F. Lurati Ruiz P.-A. Bart
INTRODUCTION
Un soin particulier a été apporté ces quinze dernières années à clarifier la classification des vasculites, à améliorer les cri- tères diagnostiques (sur la base de tests sérologiques notam- ment) et à déterminer le degré d’activité de la maladie.
Les vasculites systémiques qui touchent préférentiellement les vaisseaux de petit calibre comme la granulomatose de Wegener (WG) et la polyangéite microscopique (MPA), sont fortement associées à la présence d’anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) dirigés res- pectivement contre la protéinase 3 (PR3) ou la myéloperoxydase (MPO)(tableau 1).
Ces vasculites associées aux ANCA sont des pathologies potentiellement fatales, mais leur pronostic a été transformé depuis l’introduction des traitements immu- nosuppresseurs (cyclophosphamide et prednisone) : leur survie est passée de
< 20% à un an1à 60-90% à dix ans.2-4En raison de la rareté et de l’hétérogénéité de ces affections, le traitement des vasculites était basé jusqu’à récemment sur des études rétrospectives ou de petites études prospectives ; peu d’études ran- domisées contrôlées avaient été réalisées. Pour ces raisons, on observe différentes attitudes thérapeutiques, surtout quant à la voie d’administration et la durée des traitements immunosuppresseurs. Récemment, une claire volonté s’est des- sinée pour optimaliser et harmoniser la prise en charge des vasculites au travers de la réalisation de grandes études prospectives multicentriques randomisées et contrôlées.5
TRAITEMENT
«
CLASSIQUE»
Dans les années 70, Fauci et coll.2,6,7ont démontré l’efficacité d’un traitement associant une prise quotidienne de cyclophosphamide oral (oCYC), 2 mg/kg/j à poursuivre une année après l’obtention d’une rémission, associé à la prednisone (dosage initial 1 mg/kg/j, puis diminué à doses alternées).6Ce traitement a per- mis d’obtenir une rémission chez 80% des patients, et donc une augmentation de la survie. Toutefois, lors du sevrage ou à l’arrêt du traitement immunosup- presseur, les récidives sont fréquentes (environ 50% des cas pour la maladie de Wegener2et 25-35% des cas pour la polyangéite microscopique).8Quoique effi- caces pour le traitement des récidives, les cycles itératifs de cyclophosphamide sont associés à une morbidité sévère à court (infections, cystite hémorragique) New therapeutic strategies in systemic
vasculitis
High-dose corticosteroids in combination with cytotoxic drugs are universally accepted as the initial treatment in ANCA-associated vas- culitis. Cyclophosphamide is the most effec- tive cytotoxic drug and is used in more severe cases. Because of short- and long-term side- effects, novel therapies have been tested.
New prospects for the treatment of vasculitis include sequential chemotherapy (e.g. cyclo- phosphamide followed by azathioprine or cyclophosphamide followed by methotrexate) and/or novel immunosuppressive agents (e.g. mycophenolate mofetil, anti-TNF-α).
Rev Med Suisse 2005 ; 1 : 19-23
Le traitement initial universellement admis dans les vasculites associées aux ANCA est l’association de corticostéroïdes à hau- tes doses (1 mg/kg) et de médicaments cytotoxiques. Le cyclo- phosphamide est le traitement cytotoxique le plus efficace et le plus utilisé dans les cas sévères. En raison de ses effets secon- daires à court et long termes, de nouvelles stratégies thérapeu- tiques sont à l’étude. Elles comprennent notamment l’utilisation d’un schéma thérapeutique séquentiel (par exemple : cyclophos- phamide suivi par azathioprine ou cyclophosphamide suivi par méthotrexate) et/ou l’utilisation de nouveaux immunosuppres- seurs (par exemple : mycophénolate mofétil, anti-TNF-αα).
3. Nouvelles stratégies dans le traitement des vasculites associées aux ANCA
Drs Floriana Lurati Ruiz et Pierre-Alexandre Bart Service d’immunologie et allergie CHUV, Rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne floriana.lurati@chuv.hospvd.ch
pierre-alexandre.bart@chuv.hospvd.ch
de ce facteur.
Depuis 1995, le «European Vasculitis Study group»
(EUVAS) a proposé de regrouper les patients en différentes catégories selon la sévérité de la maladie au moment du diagnostic et d’adapter les protocoles de traitement en conséquence (tableau 2 et 3).5
Cyclophosphamide : bolus intraveineux
Les bolus de cyclophosphamide ont été proposés par plusieurs auteurs. Le cyclophosphamide est administré toutes les trois à quatre semaines à la dose de 0,5 à 0,75 g/m2. Une méta-analyse publiée en 2001 a étudié en détail qua- torze publications parues entre 1990 et 19999(trois études prospectives, ouvertes, randomisées et contrôlées10-12et onze protocoles non randomisés, le plus souvent rétrospec- tifs) qui comparaient l’efficacité et la tolérance d’un traite- ment de cyclophosphamide oral versus intraveineux, pres - crit à des patients atteints d’une vasculite systémique de type WG ou MPA. Les résultats de cette méta-analyse (ta - bleau 4)révèlent une mortalité et une survie rénale com- parables, significativement plus d’échecs d’induction d’une rémission et plus d’effets secondaires chez les pa tients traités par voie orale, mais un taux de récidive légèrement plus élevé (quoique non significatif) après traitement in tra - veineux.
A l’heure actuelle il n’y a pas de consensus «universel»
à ce sujet, d’où la nécessité d’études prospectives randomi - et long termes (stérilité, augmentation du risque de néo-
plasie des voies urinaires, syndromes lymphoprolifératifs/
myélodysplasiques), et sont malheureusement peu effica - ces pour garantir des rémissions à long terme.2
NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Les stratégies thérapeutiques les plus récentes se sont surtout focalisées sur la diminution de la dose totale cu mu - lée de cyclophosphamide, car les effets secondaires sé vè - res du traitement «classique» sont fortement dépendants
Calibre ANCA+ ANCA-
du vaisseau (PR3 ou MPO) atteint
Petit Wegener (WG) Henoch-Schönlein Polyangéite Cryoglobulinémie microscopique (MPA) Vasculite cutanée Moyen Churg-Strauss Panartérite noueuse
Kawasaki
Grand Horton
Takayasu Tableau 1.Classification des vasculites à ANCA
Sous-groupe clinique Symptômes généraux ANCA Atteinte organe vital Créatinine (µµmol/l)
Localisé Non ± Non < 120
Systémique précoce Oui ± Non < 120
Généralisé Oui + Oui < 500 ou présence
d’une hypoxémie
Sévère Oui + Sévère > 500 ou hypoxémie
Réfractaire Oui ± Oui variable
Tableau 2.Définition des différentes catégories de sévérité des vasculites associées aux ANCA5
Etude Design Sous-groupe clinique Thérapie testée Thérapie contrôle
NORAM RC Localisé CS+MTX CS+oCYC
Systémique précoce
CYCAZAREM RC Généralisé CS+oCYC 3 mois puis AZA CS+oCYC 12 mois
CYCLOPS RC Généralisé CS+pCYC CS+oCYC
MEPEX RC Sévère plasmaphérèse ivCS
SOLUTION 1 bras Réfractaire antithymocyte –
REMAIN RC Vasculite rénale CS+AZA pour 4 ans CS+AZA pour 2 ans
Rémission stable
IMPROVE RC Rémission stable CS+MMF CS+AZA
Tableau 3.Protocoles du groupe EUVAS destinés à démontrer l’efficacité de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les vasculites associées aux ANCA, selon le degré de sévérité défini dans le tableau 25
RC : randomisé contrôlé ; CS : corticostéroïdes oraux ; ivCS : corticostéroïdes intraveineux ; AZA : azathioprine ; MTX : méthotrexate ; pCYC : cyclophospha- mide en pulses ; oCYC : cyclophosphamide oral ; MMF : mycophénolate mofétil.
sées et contrôlées plus larges. Le groupe EUVAS conduit actuellement une étude randomisée, contrôlée, multicentri - que, qui compare le traitement de cyclophosphamide oral au cyclophosphamide en bolus (CYCLOPS).
Azathioprine
Le cyclophosphamide reste toujours le «gold standard»
en ce qui concerne le traitement initial (induction d’une ré - mission) des vasculites qui appartiennent aux sous-groupes généralisé ou sévère (tableau 2). L’expérience ample acqui - se dans le domaine de la transplantation rénale a permis de confirmer la toxicité moindre de l’azathioprine compa- rée à celle du cyclophosphamide, lors d’utilisation à long terme. En juillet 2003, le groupe EUVAS a publié une étu - de randomisée contrôlée multicentrique (CYCAZAREM13) qui a tenté de savoir s’il est possible de réduire la durée (et par conséquent la dose totale cumulée) de cyclophos- phamide. Les 155 patients inclus (95 WG, 60 MPA) ont reçu initialement le même traitement de prednisone et cyclo- phosphamide oral pendant trois à six mois, jusqu’à la ré - mission, puis ont été randomisés pour poursuivre un trai- tement de cyclophosphamide (79 patients) ou azathiopri- ne (76 patients) en parallèle avec la prednisone, et ont été suivis pendant dix-huit mois. Cent quarante-quatre pa - tients (93%) sont entrés en rémission, ce qui confirme l’ef- ficacité du traitement «classique». Après dix-huit mois de traitement, le taux de récidive était comparable dans les deux groupes : onze récidives (15,5%) dans le groupe aza- thioprine et dix (13,7%, p = 0,65) dans le groupe cyclophos - phamide (figure 1). Le taux de récidive était significative- ment plus bas chez les patients avec MPA (8%) par rapport à ceux avec WG (18%). Les effets secondaires rencontrés ont été fréquents, avec en particulier une neutropénie chez 55% des patients ; leurs taux étaient semblables dans les deux groupes. Les divers scores destinés à évaluer le de - gré d’activité de la maladie ou le pronostic de l’atteinte ré - nale étaient également comparables dans les deux grou - pes. La conclusion de cet article était que, à taux de réci- di ve égal, la durée d’exposition au cyclophosphamide (et par conséquent ses risques à long terme, tels que néopla- sie et infertilité) pourrait être réduite en utilisant l’aza- thioprine durant la phase de maintien après rémission.
Toutefois, la faiblesse de cette étude était une durée de suivi trop courte, car les récidives surviennent en effet fré- quemment après l’arrêt des traitements immunosuppres-
seurs : ainsi, il est impossible de savoir si le taux de récidi- ve de 15% obser vé dans cette étude, nettement inférieur à celui dé crit ha bituellement dans la littérature, se serait confirmé si l’étu de avait été poursuivie après arrêt de tout traitement.2,8 Il est probable que l’absence d’une diffé- rence significative entre les deux groupes quant aux effets se con daires puisse également être attribuée à la courte durée de suivi dans cette étude. En effet, plusieurs effets secondaires du cy clo phosphamide ne se manifestent que plusieurs années après le début du traitement.
L’étude de Slot et coll.14parue en avril 2004 illustre la mise en pratique du protocole CYCAZAREM. Dans cette étude rétrospective non contrôlée, les auteurs ont compa- ré le devenir à long terme d’un groupe de quatre-vingt- quatre patients traités avec un traitement «classique» (cy - clophos phamide oral + prednisone) durant les années 1990 à 1996, à un groupe de quarante-quatre patients traités se - lon le protocole utilisé pour l’étude CYCAZAREM durant les an nées 1997 à 2000. Le suivi médian de ces 128 patients était de 5,3 ans (intervalle 1-11,5 ans). A deux et quatre ans, les patients qui n’avaient pas récidivé étaient respective- ment de 76% et 65% dans le groupe cyclophosphamide et
pCYC oCYC OR (CI)
Echec de rémission 7% (5/69) 23% (17/73) 0,29 (0,12-0,73)
Récidive 42% (27/64) 29% (16/56) 1,79 (0,85-3,75) NS
Infections 39% (27/69) 57% (42/73) 0,45 (0,23-0,89)
Leucopénie 17% (12/69) 38% (28/73) 0,36 (0,17-0,38)
IR terminale et mortalité Pas de différence significative Tableau 4.Résultats des trois études randomisées (143 patients inclus : 101 WG, 42 MPA)9 oCYC : cyclophosphamide oral ; pCYC : pulses cyclophosphamide ; NS : non significatif.
Figure 1.Résultats de l’étude CYCAZAREM : proportion de patients sans récidive
(Adapté d’après Jayne et coll.).13 Mois
cyclophosphamide
azathioprine
Proportion de patients sans récidive
de 76% et 51% dans le groupe azathioprine (différence non significative) (figure 2). L’analyse des sous-groupes selon la spécificité des ANCA est particulièrement intéressante.
Le taux de récidive était significativement plus important chez les 93 patients PR3+ par rapport aux 35 patients MPO+
au mo ment du diagnostic (risque relatif : 3,2, p = 0,002). Il n’y avait par contre pas de différence significative du taux de récidive dans le groupe PR3+ ou le groupe MPO+ en fonction du type de traitement reçu. Notons toutefois une tendance vers une évolution défavorable pour le groupe PR3+ traité par azathioprine (figure 2). Un taux d’ANCA type anti-PR3 positif au moment du passage au traitement d’azathioprine était par contre as so cié à un taux de récidi- ve significativement plus élevé (ris que relatif 2,6, p = 0,04), tandis que, lorsque les PR3 étaient négatifs, le taux de ré - cidive était semblable au groupe traité par cyclophospha- mide (figure 3). L’intérêt prin cipal de cette étude est la lon - gue durée du suivi : elle permet en effet de montrer une augmentation du taux de récidive dans le groupe traité selon le protocole CYCAZAREM, qui devient évidente seu- lement après deux ans de suivi (aucune différence n’est par contre identifiable à dix-huit mois : figures 2 et 3). La plupart des récidives sont survenues du rant ou peu après le sevrage de l’azathioprine, ce qui pour rait suggérer qu’une prolongation de ce traitement au-delà de deux ans est une option à considérer. En ce sens, une étude vient de débu- ter comparant un traitement de maintien d’azathioprine de deux ans versus quatre ans (REMAIN).
Méthotrexate
Dans des cas de vasculite moins sévère (localisée ou systémique précoce) et sans atteinte rénale sévère, le méthotrexate a été utilisé, en association avec les cortico- stéroïdes, comme traitement d’induction, avec des taux de succès de 50% à 70%.15-17Le groupe EUVAS a comparé, dans une étude en cours de publication (NORAM), le mé -
thotrexate au cyclophosphamide oral pour le traitement de patients sans atteinte progressive d’organe vital ; on y observe un taux de rémission d’environ 90% dans les deux groupes. Ainsi, le méthotrexate, dans des cas choisis de vasculite peu sévère, peut constituer une bonne alternative au cyclophosphamide.
Mycophénolate mofétil
De par l’expérience acquise dans le domaine de la transplantation rénale, on sait actuellement que le myco- phénolate mofétil est plus efficace que l’azathioprine dans la prévention du rejet, et a un profil similaire en ce qui concerne les effets secondaires. Ce traitement a donc été utilisé dans de petites études pilotes, à la place de l’aza- thioprine, pour le maintien en rémission des vasculites à ANCA, après un traitement initial d’induction classique (cyclophosphamide oral et prednisone).18,19 Dans l’étude de Langford et coll., sur les quatorze patients traités pour une maladie de Wegener active, six (43%) ont récidivé après une durée médiane de dix mois après la rémission. L’inter - prétation de ces études est toutefois limitée en raison du petit nombre de patients traités. Un protocole à plus large échelle (protocole IMPROVE) comparant le mycophénola- te mofétil à l’azathioprine pour la prévention des rechutes dans les vasculites à ANCA est actuellement en cours.
Plasmaphérèse
Jusqu’à récemment, la majorité des études cliniques concernant l’efficacité des plasmaphérèses était non con - trôlée, rétrospective et basée sur des petits collectifs. Une méta-analyse publiée en 199720a montré un bénéfice des plasmaphérèses dans le traitement des glomérulonéphrites rapidement progressives dialyse-dépendantes : 58% des patients traités par traitement conventionnel contre 76%
des patients traités par plasmaphérèse (en plus d’un trai- tement conventionnel) ont retrouvé une fonction rénale suffisante pour permettre un arrêt de la dialyse. Une étu - Figure 2.Pourcentage des 128 patients sans récidive,
en fonction du traitement reçu et la spécificité des ANCA
(Adapté d’après Slot et coll.).14
*non significatif ; ** significatif ; AZA : azathioprine ; CYC : cyclophosphamide ; MPO : anticorps antimyéloperoxidase ; PR3 : anticorps antiprotéinase 3.
Pourcentage de patients sans récidive
Suivi après diagnostic (années)
Figure 3.Pourcentage des 93 patients sans récidive, PR3+ au moment du diagnostic, en fonction du trai- tement reçu et du taux des PR3 au moment de l’in- troduction du traitement d’azathioprine
(Adapté d’après Slot et coll.).14
* non significatif ; ** significatif ; AZA : azathioprine ; CYC : cyclophosphamide ; PR3 : anticorps antiprotéinase 3.
Pourcentage de patients sans récidive
Suivi après diagnostic (années)
de comprenant une septantaine de patients avec vasculi- te à ANCA et insuffisance rénale sévère a montré que 75%
des patients dialyse-dépendants retrouvaient une fonction rénale grâce à un traitement associant des corticostéroï des oraux, du cyclophosphamide oral et au moins cinq séan ces de plasmaphérèse.21Les résultats préliminaires de l’étu de MEPEX (étude qui compare les plasmaphérèses à la mé - thylprednisolone, en plus d’un traitement standard de pred - nisone et cyclophosphamide oral chez 150 patients avec une glomérulonéphrite sévère (créatinine initiale > 500 µol/l) dans le cadre d’une vasculite à ANCA) ont montré un bé né - fice significatif des plasmaphérèses (dialyse in dé pen dant : 81% dans le groupe plasmaphérèse versus 61% dans le groupe méthylprednisolone). En résumé, plusieurs étu des suggèrent un bénéfice de la plasmaphérèse comme trai- tement adjuvant pour l’induction d’une rémission, dans les cas d’insuffisance rénale sévère.
Autres immunosuppresseurs
Plusieurs études in vitro évoquent le rôle important du TNF-αdans la formation de granulomes, et le développe- ment d’une vasculite dans la maladie de Wegener. Des données récentes suggèrent que l’infliximab (anticorps mo noclonal anti-TNF-α) pourrait être une alternative thé- rapeutique efficace dans le traitement des WG réfractaires au traitement standard.22-24
Dans une petite étude prospective ouverte multicentri - que publiée en 2004 (SOLUTION), un traitement d’ATG a
permis d’induire une rémission chez treize des quinze pa - tients atteints d’une maladie de Wegener réfractaire au traitement standard. Toutefois sept patients ont récidivé après une durée moyenne de 8,4 mois, et six patients ont présenté des infections sévères, chez l’un d’entre eux avec issue fatale.25
Implications pratiques
Les études les plus intéressantes de ces dernières années confirment que le traitement classique, associant les cortico- stéroïdes oraux au cyclophosphamide oral, reste le premier choix pour l’induction d’une rémission, dans le cas de vasculites à ANCA généralisées et sévères. Toutefois, la toxicité de ce traitement est significative, d’où la tendance dans les études récentes à remplacer le cyclophosphamide par des immuno- suppresseurs moins toxiques (AZA, MTX, MMF) pour le maintien en rémission
Afin de prévenir les récidives, une prise en charge à long terme est nécessaire ; toutefois peu d’études jusqu’ici ont analysé la dose et la durée optimales du traitement. Ces dernières pourraient être influencées, pendant la phase de rémission, par le dosage des ANCA (taux de récidive plus élevé en cas de vasculites PR3+ et d’élévation nouvelle ou persistante des ANCA), mais cette attitude reste controversée
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1 Walton EW. Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegener's granulomatosis). BMJ 1958 ; 34 : 265-70.
2 * Hoffman GS, et al. Wegener granulomatosis : An analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 488-98.
3 Reinhold-Keller E, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis : Long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 1021-32.
4 Westman KW, et al. Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in patients with Wegener's granulo- matosis or microscopic polyangiitis with renal involve- ment. J Am Soc Nephrol 1998 ; 9 : 842-52.
5 * European therapeutic trials in ANCA-associated systemic vasculitis : Disease scoring, consensus regimens and proposed clinical trials. European Community Study Group on Clinical Trials in Systemic Vasculitis ECSYS- VASTRIAL. Clin Exp Immunol 1995 ; 101 (Suppl. 1) : 29-34.
6 Fauci AS, et al. Wegener’s granulomatosis : Pros - pective clinical and therapeutic experience with 85 pa - tients for 21 years. Ann Intern Med 1983 ; 98 : 76-85.
7 Fauci AS, et al. Cyclophosphamide therapy of severe systemic necrotizing vasculitis. N Engl J Med 1979 ; 301 : 235-8.
8 Gordon M, et al. Relapses in patients with a systemic vasculitis. Q J Med 1993 ; 86 : 779-89.
9 ** de Groot K, Adu D, Savage CO. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis : Meta-analysis and critical review. Nephrol Dial Trans -
plant 2001 ; 16 : 2018-27.
10Adu D, et al. Controlled trial of pulse versus conti- nuous prednisolone and cyclophosphamide in the treat- ment of systemic vasculitis. Q J Med 1997 ; 90 : 401-9.
11Guillevin L, et al. A prospective, multicenter, rando- mized trial comparing steroids and pulse cyclophos- phamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener's granulomato- sis. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 2187-98.
12Haubitz M, et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in pa - tients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associa - ted vasculitis and renal involvement : A prospective, randomized study. Arthritis Rheum 1998 ; 41 : 1835-44.
13** Jayne D, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003 ; 349 : 36-44.
14** Slot MC, et al. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to aza- thioprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum 2004 ; 51 : 269-73.
15de Groot K, et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheu - matol 1998 ; 25 : 492-5.
16Sneller MC, et al. An analysis of forty-two Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995 ; 38 : 608-13.
17Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegener's granulomatosis with metho-
trexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999 ; 26 : 1134-9.
18Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Myco - phenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004 ; 51 : 278-83.
19Nowack R, et al. Mycophenolate mofetil for mainte- nance therapy of Wegener’s granulomatosis and micro - scopic polyangiitis : A pilot study in 11 patients with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1999 ; 10 : 1965-71.
20Levy JB, Pusey CD. Still a role for plasma exchange in rapidly progressive glomerulonephritis ? J Nephrol 1997 ; 10 : 7-13.
21Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal re - placement therapy in antineutrophil cytoplasmic anti- body-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 1998 ; 9 : 1258-63.
22Bartolucci P, et al. Efficacy of the anti-TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemic vasculi- tides : An open pilot study on 10 patients. Rheuma to - logy (Oxford) 2002 ; 41 : 1126-32.
23Lamprecht P, et al. Effectiveness of TNF-alpha bloc- kade with infliximab in refractory Wegener’s granulo- matosis. Rheumatology (Oxford) 2002 ; 41 : 1303-7.
24Booth AD, et al. Safety and efficacy of TNF-alpha blockade in relapsing vasculitis. Ann Rheum Dis 2002 ; 61 : 559.
25Schmitt WH, et al. Treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG) : An open study in 15 patients. Kidney Int 2004 ; 65 : 1440-8.
Bibliographie
