Atteintes rénales des vasculites associées aux ANCA

D. Fumeaux S. de Seigneux C. Chizzolini P.-Y. Martin

introduction

Les vasculites associées aux ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles) (ANCA-associated vasculitis, AAV) sont des maladies hétérogènes, caractérisées par une at­

teinte inflammatoire prédominante des petits vaisseaux. Leur incidence annuelle est d’environ vingt cas par million. Elles sont fréquemment associées à une atteinte rénale sévère. Du­

rant les dernières années, de nombreux progrès ont été réali­

sés dans la compréhension des mécanismes à l’origine de ces maladies. L’utilisation de nouveaux protocoles de traitement a permis de modifier leur pronostic traditionnellement som­

bre. Cet article revient sur les principaux aspects de l’atteinte rénale en insistant sur les développements récents. Les atteintes systémiques sont résumées dans le tableau 1.

classification

La classification de Chapel Hill, actualisée en 2012, définit les AAV dans la catégorie des vasculites des petits vaisseaux, touchant avec prédominance les petites artères intraparenchymateuses, les artérioles, les capillaires ou les vei­

nules.¹ Elles sont caractérisées par une nécrose de la paroi vasculaire, l’absence de dépôts de complexes immuns et la présence fréquente d’anticorps dirigés contre deux antigènes du cytoplasme des neutrophiles (ANCA), les antiprotéi­

nases 3 (PR3­ANCA) ou les antimyéloperoxydases (MPO­ANCA). On en distingue trois sous­types : la polyangéite microscopique (MPA), dans laquelle l’atteinte rénale est très fréquente et l’inflammation granulomateuse absente ; la granulo­

matose avec polyangéite (GPA), anciennement maladie de Wegener, à laquelle s’associe une inflammation granulomateuse des voies aériennes supérieures et inférieures ; la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA), ancienne­

ment Churg­Strauss, caractérisée par une inflammation granulomateuse riche en éosinophiles, associée à un asthme et à une éosinophilie.

Renal disease in ANCA-associated vasculitis

ANCA­associated vasculitis are systemic dis­

orders characterized by inflammation predo­

minantly involving small vessels. They are the most frequent cause of rapidly progressive glo merulonephritis in the elderly. They ori­

ginate from complex interactions between genes and environment, resulting in auto­

immunity and the generation of antibodies directed against neutrophil cytoplasmic anti­

gens (ANCA), which may have pathogenic po­

tential. Immunosuppressant agents, parti cu­

larly cyclophosphamide, have considerably improved the prognosis, but infectious com­

plications and relapses remain frequent. Re­

cently, rituximab has been shown to be a good alternative to cyclophosphamide to induce re­

mission. Additional knowledge should result in better clinical outcomes, minimizing side effects.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 493-7

Les vasculites associées aux ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles) sont des maladies systémiques caractérisées par une inflammation prédominante des petits vaisseaux. Au niveau rénal, elles sont la cause la plus fréquente de glomérulonéphrites rapidement progressives du sujet âgé.

Elles résultent d’une interaction complexe entre facteurs géné- tiques et environnementaux dans laquelle les ANCA, anticorps dirigés contre des antigènes cytoplasmiques des neutrophiles, ont un rôle pathogène direct. Leur pronostic s’est considéra- blement amélioré avec les traitements immunosuppresseurs au prix de complications infectieuses et de rechutes fréquentes. Ces dernières années ont vu l’acceptation du rituximab comme agent de première ligne, en alternative au cyclophosphamide.

Les progrès futurs devront permettre une meilleure réponse clinique, en minimisant les effets secondaires.

Atteintes rénales des vasculites associées aux ANCA

le point sur…

Drs David Fumeaux et Sophie de Seigneux Pr Pierre-Yves Martin Service de néphrologie Pr Carlo Chizzolini

Service d’immunologie et allergologie Département des spécialités de médecine

HUG, 1211 Genève 14 david.fumeaux@hcuge.ch sophie.deseigneux@hcuge.ch pierre-yves.martin@hcuge.ch carlo.chizzolini@hcuge.ch

pathogenèse

Les AAV résultent d’une interaction complexe entre gènes et environnement. Une étude récente retrouve des associa­

tions avec des variantes alléliques de gènes HLA et non­

HLA.² Le terrain génétique semble plus associé au déve­

loppement d’un type d’anticorps (anti­PR3 ou anti­MPO) qu’à l’expression clinique sous forme de GPA ou de MPA.

Classiquement, certaines infections sont associées aux AAV. Le portage nasal du staphylocoque doré est un fac­

teur de risque bien identifié pour la récidive de GPA.³ Des analogies structurelles entre certaines séquences peptidi­

ques de la bactérie et la protéine PR3 conduisent par des mécanismes complexes à la production d’anti­PR3.⁴ De même, certains médicaments peuvent favoriser la produc­

tion d’ANCA.⁵

Plusieurs modèles expérimentaux ont démontré le rôle pathogène direct des ANCA.⁶ La protéinase 3 (PR3) et la myéloperoxydase (MPO) sont des enzymes contenus dans les granules cytoplasmiques, qui peuvent être exprimés à la surface des neutrophiles lorsque ceux­ci sont activés (priming). Leur reconnaissance par les ANCA provoque une activation des neutrophiles, initiant une cascade d’événe­

ments complexes menant aux dommages tissulaires (figu­

re 1).⁷ Certains anti­MPO sont directement impliqués dans les dommages vasculaires, en se liant à une protéine de surface des cellules endothéliales.⁸ Paradoxalement, le taux d’ANCA n’est pas toujours corrélé à l’activité de la ma­

ladie et ils sont même absents dans 10% des cas de GPA et 30% des cas de MPA. Ceci démontre le caractère hétéro­

gène de ces maladies et l’existence probable d’autres anti­

corps pathogéniques ou d’épitopes cryptiques contenus dans la MPO.

atteintesrénales

L’atteinte rénale est commune aux trois sous­types de vasculite. Elle se manifeste le plus souvent par une glomé­

rulonéphrite (GN) rapidement progressive, associant une insuffisance rénale évoluant en quelques jours ou semaines, un sédiment actif (présence d’érythrocytes glomérulaires ou de cylindres érythrocytaires et/ou de leucocytes) et une protéinurie composée essentiellement d’albumine. Elle est souvent accompagnée de symptômes généraux de types fièvre et arthralgies.

La lésion histologique caractéristique est une atteinte glomérulaire sévère extra­capillaire, avec nécrose fibrinoïde des anses capillaires menant à la rupture de la membrane basale et permettant une prolifération épithéliale et une accumulation de macrophages dans la capsule de Bowman caractérisant le croissant cellulaire. On distingue les attein­

tes focales (plus de 50% de glomérules normaux) ; à crois­

sants (plus de 50% de glomérules avec croissants) ; mixtes ; scléreuses (plus de 50% de glomérules avec des lésions ci­

catricielles).⁹ Cette classification est corrélée au pronostic, avec une survie rénale à un an de 93, 84, 69 et 50% respec­

tivement.

traitementclassique

La prise en charge des AAV nécessite un traitement d’in­

duction dont le but est d’induire la rémission, suivi d’une phase d’entretien pour prévenir la récidive. Quelques essais thérapeutiques sont résumés dans le tableau 2.

Depuis les premières publications dans les années sep­

tante¹⁰ et jusqu’à nos jours, l’induction consiste en une com­

binaison de corticoïdes et cyclophosphamide en général Polyangéite microscopique Granulomatose avec Granulomatose éosinophilique

(MPA) polyangéite (GPA) avec polyangéite (EGPA)

Symptômes généraux Fièvre, asthénie, perte de poids

Atteinte ORL • 35% des cas • 90% des cas • 48% des cas

• Lésions nécrosantes rares • Destruction cartilagineuse, «saddle nose» • Lésions nécrosantes rares (nez en pied de marmite), masses • Rhinite allergique, polypose nasale

orbitaires, sténoses subglottiques

Atteinte pulmonaire Hémorragie alvéolaire • Hémorragie alvéolaire • Asthme résistant

• Nodules parenchymateux • Infiltrats parenchymateux

• Masses pleurales

• Hémorragies alvéolaires

Atteinte cutanée • Purpura sur vasculite • Purpura sur vasculite leucocytoclastique • Polymorphe

leucocytoclastique • Livedo, urticaire • Nodules sous-cutanés douloureux,

• Livedo, urticaire en particulier sur les coudes,

mains et jambes

Atteinte neurologique Mononévrite multiple • Mononévrite multiple Mononévrite multiple

• Inflammation granulomateuse

du système nerveux central

Atteinte oculaire Sclérite/épisclérite Sclérite/épisclérite

Atteinte rhumatologique Arthrites/arthralgies fréquentes Arthrites/arthralgies fréquentes

Autres • Eosinophilie sanguine

• Atteinte gastro-intestinale avec

infiltration éosinophilique

• Atteinte cardiaque (péricardite,

insuffisance cardiaque, troubles du rythme)

Tableau 1. Manifestations systémiques principales des trois types de vasculites pauci-immunes associées aux ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles)

administrés per os. Afin de diminuer les effets secondaires liés au cyclophosphamide, plusieurs groupes ont étudié son administration intraveineuse au lieu de per os. L’étude CYCLOPS a confirmé que cette approche réduisait de moitié la dose cumulée de cyclophosphamide, avec moins de leu­

copénies et des taux de rémission similaires à neuf mois.¹¹ Le suivi à quatre ans montre un taux de rechutes un peu plus élevé dans le groupe IV, sans différence sur la fonction rénale et la survie.¹² Ces approches ont considérablement modifié le pronostic de la maladie. Une revue systématique retrouvait des taux de rémission très variables en fonction des définitions, de 30 à 93% pour la GPA, de 75 à 89% pour la MPA et de 81 à 91% pour la EGPA.¹³ La survie à cinq ans était de l’ordre 74­91%, 45­76% et 60­97% respectivement. Ce traitement reste d’actualité dans les six premiers mois sui­

vant la poussée de la maladie.

L’évolution naturelle, caractérisée par des rechutes fré­

quentes, nécessite un traitement de maintenance. Dans cette indication, l’azathioprine a démontré son équivalence par rapport au cyclophosphamide, avec des effets secondaires moins fréquents.¹⁴ Elle s’est révélée supérieure au myco­

phénolate mofétil pour la prévention des récidives, et reste l’agent thérapeutique de choix.¹⁵ Elle est prescrite à une dose de 2 à 2,5 mg/kg après la rémission et maintenue pour une durée de 24 mois au minimum.

Cette prise en charge classique est grevée d’effets se­

condaires non négligeables. Le cyclophosphamide est asso­

cié à des complications infectieuses, hématologiques, des risques d’infertilité et une augmentation des cancers, notam­

ment de la vessie. La difficulté est donc de traiter suffisam­

ment sans induire trop d’effets secondaires. Le protocole CORTAGE, en attente de publication, a utilisé des doses

plus modérées de cyclophosphamide et corticoïdes chez des patients de plus de 65 ans.

rôledurituximab

Le rituximab est un anticorps chimérique dirigé contre l’antigène CD20 des lymphocytes B, dont il induit la lyse et une déplétion prolongée, avec baisse de la production d’anticorps, en l’occurrence des ANCA. Depuis quelques années, ce traitement était déjà utilisé avec succès dans les cas d’AAV résistantes.¹⁶ En 2010, deux études ont confirmé qu’il est un agent sûr et efficace, et une bonne alternative au traitement d’induction par cyclophosphamide en pre­

mière intention.

L’étude RITUXVAS a comparé, chez 44 patients avec un premier épisode de GN sévère, une induction classique par cyclophosphamide IV sur six mois à quatre doses hebdo­

madaires de rituximab 375 mg/m², associées à deux doses uniques de cyclophosphamide.¹⁷ Les deux groupes rece­

vaient un schéma dégressif de corticoïdes. L’étude a montré l’équivalence du rituximab, avec des taux de rémission à douze mois de 76% contre 82% dans le groupe cyclophospha­

mide. Les effets secondaires, notamment les infections, ont été nombreux et similaires dans les deux bras de l’étude.

L’étude RAVE a enrôlé 197 patients avec un premier épi­

sode ou une récidive de AAV avec ou sans GN.¹⁸ Un bras recevait du cyclophosphamide per os jusqu’à la rémission, relayé par de l’azathioprine. Le deuxième bras recevait qua­

tre doses hebdomadaires uniques de rituximab 375 mg/m². Les deux groupes recevaient des corticoïdes avec un schéma rapidement dégressif. La force de cette étude est un cri­

tère de jugement primaire ambitieux, qui définit la rémission Figure 1. L’activation des neutrophiles (priming) par des stimuli, dont les infections, conduit à l’expression membranaire des protéines PR3 et MPO

La liaison des ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles) circulants à ces protéines mène à l’activation des neutrophiles avec aug- mentation de l’adhésion à l’endothélium vasculaire, production de radicaux libres de l’oxygène et libération d’enzymes à l’origine des dommages tissulaires.

Modifiée à partir de http://cochin.inserm.fr/Departements/ih/equipe-witko-sarsat et publiée avec l’autorisation de Véronique Witko-Sarsat (réf.⁷).

Neutrophiles exprimant PR3 et MPO au niveau de leur cytoplasme

Priming des neutrophiles, avec expression membranaire de PR3 et MPO

Liaison des ANCA circulants aux antigènes de surface menant à l’activation des neutrophiles

Dommages tissulaires médiés par les neutrophiles (radicaux d’oxygène, enzymes) Infections

Neutrophil priming

PR3 MPO

complète comme l’absence totale de signes d’activités de la maladie, la normalisation du sédiment urinaire et de la protéinurie, et l’arrêt complet des corticoïdes. A six mois, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes. Le suivi à dix­huit mois vient d’être publié et confirme des taux de rémission similaires de 39% dans le groupe rituximab et de 33% dans le groupe cyclophospha­

mide.¹⁹ Par ailleurs, 83% des patients sous rituximab et 86%

sous cyclophosphamide ont présenté à un moment une ré­

mission complète sous faible dose de corticoïdes. Les ef­

fets secondaires étaient comparables, avec cependant plus de pneumonies dans le groupe cyclophosphamide.

priseen charge desatteintessévères L’étude MEPEX, publiée en 2007, avait randomisé les patients avec créatininémie supérieure à 500 mmol/l au diag­

nostic, en deux groupes, l’un recevant trois pulses de solu­

médrol et l’autre des plasmaphérèses, en plus d’une in­

duction classique par cyclophosphamide et corticoïdes.²⁰ A un an, la survenue d’une insuffisance rénale terminale était diminuée de manière significative, passant de 43% dans le groupe solumédrol à 19% dans le groupe plasmaphérèses, ce qui a motivé leur large acceptation dans les atteintes ré­

nales graves liées aux ANCA.

Le suivi de l’étude montre que la différence n’est plus significative à quatre ans et met en lumière le pronostic par­

ticulièrement sombre de ces patients, puisque plus de 50%

d’entre eux sont décédés, le plus souvent de causes infec­

tieuses, et qu’un tiers des survivants sont en insuffisance rénale terminale.²¹ Cette étude confirme l’importance d’un diagnostic précoce et démontre que, chez ces patients avec atteinte rénale avancée, le risque de surtraitement et de

complications infectieuses est majeur. D’autres études se­

ront nécessaires pour améliorer ce pronostic catastrophi que.

préventionettraitementdesrécidives Les AAV sont caractérisées par des rechutes fréquentes.

Dans l’étude RAVE, 30% des patients en rémission complète récidivaient dans les dix­huit premiers mois. Les facteurs de risque les plus importants étaient la présence d’ANCA de type PR3 plutôt que MPO, un diagnostic de GPA plutôt que de MPA, et une récidive antérieure. Pour ce dernier groupe de patients, le traitement de rituximab était clairement supérieur au traitement de cyclophosphamide/azathioprine dans la prévention de la récidive.

Dans l’étude RAVE, la majorité des rechutes, chez les pa­

tients traités par rituximab, survenait après la reconstitution lymphocytaire B. Plusieurs études rétrospectives montrent que la réadministration du rituximab permet de maintenir la rémission.²² Cette stratégie n’est cependant pas anodine puisqu’elle est associée à une fréquence augmentée d’in­

fections bactériennes, dont certaines fatales.²³

L’étude RAVE montre également qu’on ne peut pas se fier à la seule augmentation du titre des ANCA pour prédire la récidive. Par contre, indépendamment du traitement d’in­

duction, moins de 7% des rechutes sont survenues alors que les lymphocytes B et les ANCA étaient tous deux indé­

tectables.

conclusion

Si les AAV restent des maladies rares, elles constituent au niveau rénal la cause la plus fréquente de glomérulo­

néphrite rapidement progressive du sujet âgé. Leur pro­

Tableau 2. Quelques études d’induction et de maintenance pour le traitement des vasculites associées aux ANCA ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; CYC : cyclophosphamide ; pred : prednisone ; aza : azathioprine ; MMF : mycophénolate mofétil.

Etudes en induction

Nom Bras étude Bras contrôle Maintenance Résultats

CYCLOPS¹¹ CYC IV r pred CYC PO r pred Aza r pred • Pas de différence sur les taux de rémission

• Dose de cyclophosphamide 8,2 g vs 15,9 g

• Moins de leucopénie dans le groupe IV MEPEX^20,21 Plasmaphérèses Solumédrol (pulses) Aza r pred • IRC dialysée à 12 mois 19% vs 43%

CYC PO r pred CYC PO r pred • Pas de différence significative sur le critère combiné mortalité et IRC dialysée à 4 ans

• Mortalité à 4 ans élevée dans les 2 groupes (51%) RITUXVAS¹⁷ Rituximab r pred CYC IV r pred Etude : pred Pas de différence significative sur rémission (76% vs 82%)

CYC IV 2 doses Contrôle : aza r pred et sur effets secondaires (42% vs 36%)

RAVE^18,19 Rituximab r pred CYC PO r pred Etude : pred • Pas de différence significative sur :

Contrôle : aza r pred – rémission sans rechute à 18 mois (39% vs 33%) – rémission à un moment (83% vs 86%)

• Moins de leucopénies dans le groupe rituximab

• Rituximab plus efficace dans les rechutes Etudes en maintenance

Nom Induction Bras étude Bras contrôle Résultats

CYCAZAREM¹⁴ CYC PO r pred Aza r pred CYC PO r pred Pas de différence significative sur les taux de rechute (15,5% vs 13,7%) avec un relais précoce par aza, en général après 3 mois d’induction

IMPROVE¹⁵ CYC IV ou PO r pred MMF (2 g/jour) Aza (2 mg/kg) Rechutes plus fréquentes dans le groupe MMF (55% vs 37%)

nostic traditionnellement sombre a été considérablement amélioré par les traitements immunosuppresseurs qui sont cependant associés à un taux de complications non négli­

geable. Les progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques devraient permettre d’optimiser en­

core la prise en charge, particulièrement pour les atteintes sévères, tout en diminuant les conséquences de l’exposi­

tion aux agents immunosuppresseurs.

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

Les vasculites associées aux ANCA (anticorps anticytoplas me des polynucléaires neutrophiles) sont définies par une inflam- mation nécrosante des petits vaisseaux, avec peu ou pas de dépôts de complexes immuns, et la présence fréquente d’anti- corps circulants dirigés contre la PR3 ou la MPO des neutro- philes

L’atteinte rénale se manifeste comme une glomérulonéphrite rapidement progressive avec, au niveau histologique, la pré- sence de nécrose fibrinoïde des capillaires glomérulaires as- sociée à des croissants

Elles résultent d’une interaction complexe entre gènes et en- vironnement, dans laquelle les ANCA ont probablement un rôle pathogène

Dans une étude récente, quatre doses uniques de rituximab sur un mois sont aussi efficaces sur les taux de rémission qu’un traitement classique de dix-huit mois par cyclophospha- mide et azathioprine

Les rechutes fréquentes restent un défi thérapeutique

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Conflits d’intérêts >

Le Pr C. Chizzolini a reçu des honoraires de la part de Roche comme orateur et des soutiens financiers pour participer à des congrès.