Année 2017 Thèse Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’État
par
Claire CARSUZAA
Née le 7 septembre 1989 à Romorantin-Lanthenay, 41200
FORMES FAMILIALES DE CANCER DU SEIN : SCORE D'EISINGER ET CONSULTATION D'ONCOGENETIQUE. INTERET ET
CONNAISSANCE CHEZ LES MEDECINS GENERALISTES DE REGION CENTRE.
Présentée et soutenue publiquement le vendredi 20 OCTOBRE 2017 devant un jury composé de :
Président du Jury : Professeur Patrick VOURC’H, Biochimie et biologie moléculaire, Faculté de Médecine – Tours
Membres du Jury :
Professeur Henri MARRET, Gynécologie-obstétrique, ice-doyen, Faculté de Médecine – Tours
Professeur Claude LINASSIER, Cancérologie, radiothérapie, Faculté de Médecine – Tours Docteur Isabelle MORTEMOUSQUE, Oncogénétique, CHRU de Bretonneau – Tours
Docteur Marie-Hélène DORMEVAL, Gynécologie-obstétrique, CH de Romorantin- Lanthenay
FORMES FAMILIALES DE CANCER DU SEIN : SCORE D'EISINGER ET CONSULTATION D'ONCOGENETIQUE. INTERET ET
CONNAISSANCE CHEZ LES MEDECINS GENERALISTES DE REGION CENTRE.
Résumé
: En France, les formes familiales de cancer (syndrome Seins- Ovaires et syndrome de Lynch essentiellement) touchent environ 20 000 personnes par an. Souvent jeunes, elles échappent de ce fait aux dépistages organisés. Pour le syndrome Seins-Ovaires, on estime à environ 35 000 le nombre de femmes de 30 à 69 ans porteuses de mutations constitutionnelles délétères.
Il s'agit donc d'un enjeu de santé publique car ces sujets à risque très augmenté peuvent alors bénéficier d'un suivi rapproché mais aussi parfois d'une prévention ciblée (par exemple, ovariectomie ou mastectomie).
Les plans cancers successifs depuis 2003 ont permis l'instauration large de consultation d'oncogénétique . Le recrutement de ces consultations se fait principalement par les spécialistes (radiologue, cancérologue, radiothérapeute, gynécologue...) mais l’intérêt du dépistage des mutations constitutionnelles délétères chez des sujets sains implique le rôle du médecin généraliste. En effet, il connait l'histoire familiale et a un rôle majeur de conseil.
Le score d'Eisinger a été largement diffusé depuis 2004. C'est un score purement indicatif et rapide à mettre en œuvre, à partir des antécédents familiaux de cancer. Il permet d'envisager chez une patiente un risque de mutation constitutionnelle délétère et de l'orienter sur la consultation dédiée.
A partir de 80 dossiers de patientes atteintes d'un cancer du sein et vues en consultation d'oncogénétique, nous avons demandé à des médecins généralistes (Centre) s'ils connaissaient les consultations d'oncogénétique et le score d'Eisinger. Presque tous connaissaient cette consultation mais très peu y adressaient des patientes. Nombreux sont prêts à utiliser le score d'Eisinger dans leur pratique.
Mots-clés : consultation d'oncogénétique, score d'Eisinger, mutation
constitutionnelle délétère, syndrome Seins-Ovaires.
FAMILY FORM OF BREAST CANCER : EISINGER'S SCORE AND ONCOGENETIC CONSULTATION. INTEREST AND KNOWLEDGE AMONG GENERAL PRACTITIONERS IN THE CENTER REGION.
Abstract : In France, family forms of cancer (mainly the breast-ovarian syndrome and Lynch syndrome) affect about 20,000 people per year. Often young, they escape from the organized screenings. For the Breast-Ovarian Syndrome, an estimated 35,000 women aged 30-69 are said to be carriers of deleterious constitutional mutations.
It is therefore a public health issue because these highly at-risk subjects can benefit from close monitoring but sometimes also from targeted prevention (eg, ovariectomy or mastectomy).
Successive cancer plans since 2003 have allowed for a broad oncogenetic consultation. The recruitment of these consultations is mainly done by specialists (radiologist, oncologist, radiotherapist, gynecologist, etc.), but the interest of screening for deleterious constitutional mutations in healthy subjects implies the role of the general practitioner. Indeed, he knows family history and has a major advisory role.
The Eisinger score has been widely disseminated since 2004. It is a purely indicative and rapid score to implement, based on a family history of cancer.
It makes it possible to envisage in a patient a risk of deleterious constitutional mutation and to direct it on the dedicated consultation.
From 80 records of patients with breast cancer and seen in oncogenetic consultation, we asked general practitioners (Center) if they knew the oncogenetic consultations and the Eisinger score. Almost all of them were aware of this consultation, but very few referred to patients. Many are willing to use the Eisinger score in their practice.
Keywords : Oncogenetic consultation, Eisinger's score, deleterious
constitutional mutation, Breast-Ovarian syndrome.
01/09/2017
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CHARGES D’ENSEIGNEMENT
Pour l’Ecole d’Orthophonie
DELORE Claire ...Orthophoniste GOUIN Jean-Marie...Praticien Hospitalier PERRIER Danièle...Orthophoniste Pour l’Ecole d’Orthoptie
LALA Emmanuelle...Praticien Hospitalier MAJZOUB Samuel...Praticien Hospitalier Pour l’Ethique Médicale
BIRMELE Béatrice...Praticien Hospitalier
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
REMERCIEMENTS
A NOTRE PRESIDENT DE THESE Monsieur le Professeur VOURC'H
Professeur des Universités-Praticien Hospitalier de biochimie et biologie moléculaire au Centre hospitalier régional universitaire de Tours, Hôpital Bretonneau
Nous vous remercions d'avoir accepté la présidence de notre thèse. Nous avons apprécié tout au long de notre travail, votre esprit vif et bienveillant.
Merci pour votre clémence et votre disponibilité.
Merci enfin pour toutes ses explications éclairées sur le domaine de la biologie moléculaire. C'est avec une grande bienveillance que vous nous avez accepté lors de la visite de votre laboratoire.
Qu'il nous soit permis aujourd’hui 'hui de vous témoigner notre reconnaissance et notre profond respect.
A NOTRE JURY DE THESE
Monsieur le Professeur MARRET
Vice-doyen de la faculté de médecine de Tours
Professeur des Universités-Praticien Hospitalier de gynécologie et d'obstétrique au Centre hospitalier régional universitaire de Tours ; Hôpital Bretonneau
Nous vous remercions de l'honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail.
Permettez-nous de vous témoigner notre reconnaissance
Monsieur le Professeur LINASSIER .
Professeur des Universités-Praticien Hospitalier de cancérologie
Service de Cancérologie - Oncologie Médicale au Centre hospitalier régional universitaire de Tours ; Hôpital Bretonneau
Nous vous remercions d'avoir bien voulu accepter de juger notre thèse.
Veuillez trouver ici l'expression de notre gratitude.
Madame le Docteur MORTEMOUSQUE, Praticien Hospitalier - Généticienne clinique
Service de génétique - Consultation d'oncogénétique
Pôle Gynécologie obstétrique du Centre hospitalier régional universitaire de Tours ; Hôpital Bretonneau
Vous nous faites l'honneur de juger cette thèse dont le sujet doit tant à l'oncogénétique.
Vous avez toujours considéré ce travail avec beaucoup de sympathie. Nous avons été séduit par l'ouverture de votre esprit et la vivacité de votre
réflexion. Merci pour votre gentillesse et votre accueil exceptionnel.
Veuillez trouver ici notre profonde reconnaissance.
A NOTRE DIRECTRICE DE THESE Madame le Docteur DORMEVAL,
Praticien Hospitalier de gynécologie et d'obstétrique au centre hospitalier de Romorantin-Lanthenay
Nous vous remercions infiniment d'avoir accepté de diriger cette thèse. Merci pour votre soutien indéfectible et votre aide précieuse tout au long de cette étude.
Que ce travail que vous avez inspiré soit l'occasion de vous témoigner notre attachement et notre sincère admiration.
A MES PARENTS
A MES SOEURS
A MON FRERE
A MA FAMILLE
A MES AMIS
A TRISTAN
Avec tout mon amour
TABLES DES MATIERES
ABREVIATIONS...3
INTRODUCTION : PREDISPOSITION GENETIQUE AU CANCER...4
I - LES CANCERS D’ORIGINE GENETIQUE...6
1 - Syndrome SEINS-OVAIRES...6
2 - Syndrome de LYNCH...6
3 - Autres mutations et syndromes...7
II - LES CONSULTATIONS D’ONCOGENETIQUE...9
1 - Déroulement et modalités techniques...10
2 - Prise en charge des patientes à risque très élevé...13
A - Les risques...13
B - Surveillance spécifique des patientes mutées...14
C - Stratégie de réduction du risque...15
D - Organisation pratique au CHU de Tours...17
E - Aux niveaux régional, national, européen...17
III - ANALYSES ET LABORATOIRE...18
1 - Les gènes BRCA 1 et 2...18
2 - Le gène PALB2...22
3 - Analyse génétique et séquençage de l’ADN...23
IV - SCORE D’EISINGER...25
MATERIEL ET METHODE...28
1 - Type d’étude...29
2 - Les patientes étudiées...29
3 - Les médecins étudiés...29
4 - Le questionnaire...30
5 - Outils statistiques...30
RESULTATS ET ANALYSE...31
I - ETUDE DES 8O DOSSIERS...32
II - ETUDE DES REPONSES AU QUESTIONNAIRE...36
1 - Médecins des 8O patientes...36
2 - Tous les médecins...38
A - Connaissance des prédispositions génétiques au cancer du sein et des consultations d’oncogénétique...38
B - Pratique clinique personnelle du dépistage du cancer du sein...41
C - Score d’Eisinger : intérêt en consultation de médecine générale.43 III - PROFIL DES GENERALISTES INTERROGES...46
DISCUSSION...47
1 - Résultats de l’enquête...48
2 - Autres études sur le rôle des Généralistes dans le dépistage des prédispositions génétiques au cancer...50
3 - Dimensions psychologiques et éthiques des consultations d'oncogénétique...51
4 - Les perspectives en Santé Publique...54
5 - Rôle du médecin généraliste...56
CONCLUSION...57
BIBLIOGRAPHIE...59
ANNEXES...62
Liste des abréviations utilisées
ADN: Acide désoxyribonucléique ATM : Ataxia Telangiectasia Mutated
BOADICEA : Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm
BRCA : acronyme de Breast Cancer CDH 1 : Cadherin Human 1
CHU : Centre Hospitalier Universitaire CHR : Centre Hospitalier Régional DO : Dépistage Organisé
GENEPSO : Gène Etude Prospective Seins-Ovaires HAS : Haute autorité de santé
HER2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 HNPCC : Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer.
INCa : Institut National du Cancer
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique IST : Infection Sexuellment Transmissible LKB1 : Liver kinase B1
MBP : Mastectomie Bilatérale Prophylactique MCD : Mutation Constitutionnelle délétère MLH : MicroSatellite Instability Low
MMR : Mismatch Repair
MSH : MicroSatellite Instability High
NGS : Next Generation Sequencing, Séquençage à haut débit ou de nouvelle génération PALB2 : acronyme de Partner and Localizer of BRCA2
PHC : Prédispositions Héréditaires aux Cancers
PMS2 : acronyme anglais de « Postmeotic Segregation Increased 2 » PTEN : Phosphatase and Tensin homolog
THM : Traitement Hormonal de la Ménopause TP 53 : Tumor Protein 53
SBR : grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson SERM : Selective Estrogen Receptor Modulators
STK11 : Serine/threonine kinase 11 (= LKB1)
INTRODUCTION
:
PREDISPOSITION GENETIQUE AUX
CANCERS
Le cancer du sein touche plus d'une femme sur dix.
Son dépistage repose d'abord sur la palpation systématique des seins par le médecin et par les patientes elles-mêmes.
Depuis 2004, à la suite d'autres pays (Europe du nord), un dépistage de masse est organisé en France, basé sur le pic de fréquence de sa survenue, entre 54 et 74 ans.
Mais pour un petit nombre de patientes (moins de 5 à 10 % des femmes atteintes), des antécédents familiaux notables peuvent amener à un dépistage individuel beaucoup plus précoce et parfois même à des mesures prophylactiques.
En effet : depuis les années 1990 [1], on a étudié de près des familles frappées par une incidence inhabituellement élevée de cancers du sein (souvent chez des patientes jeunes) et de cancers de l'ovaire.
On a envisagé qu'il pouvait exister dans ces familles une prédisposition génétique à développer ces cancers.
L'étude clinique de ses familles nucléaires a amené à évoquer une transmission Autosomique Dominante d'un gène muté à forte pénétrance et dont les mutations dans la population générale seraient rares.
L'identification (en 1990 et 1994), dans de telles familles, de mutations sur les gènes BRCA 1 et BRCA 2 a permis de confirmer cette hypothèse.
Il s'avère que ces mutations augmentent énormément (entre 10 et 20) le risque relatif de présenter un cancer du sein [2].
I - LES CANCERS D'ORIGINE GENETIQUE
Environ 5 à 10 % des cancers sont liés à une prédisposition familiale.
Une mutation survient au sein d'un gène. La cellule est normalement capable de corriger ces anomalies mais son système de réparation est parfois dépassé. L'anomalie induite par la mutation peut être si grave qu’elle entraîne parfois la mort de la cellule. Parfois aussi, les mutations peuvent induire l'immortalité de la cellule et donc l'apparition du cancer.
Les gènes impliqués dans le développement des tumeurs sont des oncogènes. On distingue parmi eux les proto-oncogènes, dont l'activation favorise le développement tumoral. Les anti-oncogènes quant à eux empêchent un tel développement et c'est leur inactivation qui favorise l'apparition de tumeurs.
Les prédispositions génétiques les plus fréquentes sont le syndrome seins-ovaires et le syndrome de Lynch.
1 - Syndrome Seins-Ovaires
Le syndrome Seins-Ovaires est une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante principalement liée à une altération génétique constitutionnelle de deux gènes intervenant dans certains mécanismes de réparation de l’ADN : le gène BRCA1 et le gène BRCA2. Nous y reviendrons.
2 - Syndrome de Lynch
Le syndrome de Lynch est une affection génétique, appelée aussi syndrome HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer ou Cancer colorectal héréditaire sans polypose). L’anomalie touche les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 qui contrôlent la réparation des erreurs survenant lors de la duplication de l’ADN, au moment de la division cellulaire. Il est responsable d’environ 2 à 3 % des cancers colorectaux [6].
Le syndrome de Lynch engendre la formation de polypes dans la paroi du côlon mais pas en aussi grand nombre que dans le cas de la polypose adénomateuse familiale.
Il est possible qu'une personne atteinte d'un syndrome de Lynch développe aussi d'autres cancers à l'extérieur du côlon (endomètre, ovaire, intestin grêle, estomac, voies biliaires, voies urinaires).
On soupçonne un syndrome de Lynch lorsqu'on diagnostique un cancer colorectal chez une personne plus jeune que l’âge habituel (avant 50 ans) et lorsque certains de ses proches ont été atteints d'un cancer colorectal ou d’une autre tumeur du même spectre à un jeune âge, soit entre 40 et 50 ans. Le cancer de l'endomètre est aussi fréquent.
Pour les personnes atteintes du syndrome de Lynch, le risque de développer un cancer colorectal au cours de sa vie est de l’ordre de 10% à 50 ans et 40% à 70 ans (Source ERISCAM).
3 - Autres mutations et syndromes
• Le gène PTEN et la maladie de Cowden
La maladie de Cowden est une maladie génétique rare, caractérisée par une macrocéphalie, une ataxie cérébelleuse progressive, des tumeurs bénignes et une augmentation du risque de cancer du sein, de la thyroïde et de l’endomètre. Le gène responsable de la maladie a été identifié en 1996 grâce à une analyse de liaison génétique mais il n’explique que 80% des cas [3].
L’estimation du risque de cancer du sein dans ce syndrome indiquait jusqu’à présent un risque cumulé sur la vie de 50% mais deux études récentes menées à partir de séries importantes de patients montrent que ce risque pourrait atteindre 85%, c’est-à-dire du même ordre que celui associé à une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 [4].
• Les formes familiales de cancers gastriques liées aux mutations du gène CDH1
Certaines formes familiales de cancers gastriques de type diffus sont dues à des
mutations constitutionnelles du gène CDH1 codant la E-Cadherine, les mutations de ce gène donnant des risques absolus de cancer de l’estomac de l’ordre de 80%.
Dans ce contexte génétique, il a également été identifié un sur-risque de cancer du sein et particulièrement de carcinome lobulaire infiltrant. Le risque cumulé de cancer du sein est de l’ordre de 60 % [5].
• Le syndrome de Peutz-Jeghers
Le syndrome de Peutz-Jeghers est une polypose hamartomateuse digestive rare à transmission autosomique dominante, liée à une mutation constitutionnelle du gène STK11/LKB1. Elle est caractérisée par une localisation grêle préférentielle qui rend compte des circonstances du diagnostic qui est généralement porté au cours de la
deuxième décennie. L’affection est associée à une augmentation importante du risque de cancers, cancer du sein en particulier [6]. Le risque cumulé de cancer du sein sur la vie est compris entre 32 et 54% [7].
• Le gène TP53 et le syndrome de Li-Fraumeni
Le syndrome de Li et Fraumeni a été décrit pour la première fois en 1969 par deux
épidémiologistes : Frédérick Li et Joseph Fraumeni [8]. Il s’agit d’une forme héréditaire de cancers de tissus mous (muscle surtout). Les tumeurs les plus caractéristiques sont les ostéo-sarcomes, les sarcomes des tissus mous, les cancers de sein du sujet jeune, les leucémies/lymphomes, les tumeurs cérébrales et corticosurrénalomes. Une mutation germinale du gène TP53 est retrouvée dans environ 70% des familles ainsi que dans certaines familles ou cas, évocateurs du syndrome, sans en remplir strictement les
critères. Le risque de développer un cancer pour un sujet porteur d'une mutation délétère du gène TP53 est de 15% à 15 ans, de 80% pour les femmes à 50 ans et de 40% pour les hommes au même âge; la différence significative entre les sexes étant presque totalement expliquée par le cancer du sein [9].
Ces différentes pathologies sont du ressort de la consultation d'oncogénétique ; nous nous intéressons surtout au dépistage du risque augmenté de cancers du sein.
II - CONSULTATIONS D'ONCOGENETIQUE
On sait qu'au moins 5 % des cancers surviennent chez des personnes ayant une prédisposition héréditaire. Ces tumeurs se développent souvent à des âges plus précoces ( < 50 ans) et concernent plusieurs membres de la famille.
Le but de la consultation d'oncogénétique est d'évaluer s'il existe dans une famille un risque particulier de tumeurs et si ce risque peut être expliqué par une prédisposition héréditaire.
Il s'agit alors d'identifier les altérations génétiques constitutionnelles pouvant induire un risque plus élevé de développer un cancer.
Le syndrome Seins-Ovaires, avec une altération des gènes BRCA1 et BRCA2, ainsi que le syndrome de Lynch pour les cancers colorectaux sont les deux prédispositions génétiques les plus fréquentes.
L'Oncogénétique est une discipline récente datant du début des années 1990. Elle est apparue avec la mise en évidence de formes héréditaires de cancers et la découverte des mutations de BRCA pour les cancers du sein et de l'ovaire et des gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 inscrits dans la prédisposition aux cancers colorectaux et de l'endomètre.
En France, quelques laboratoires d’oncogénétique moléculaire (3 en 1995 et 6 en 1998) ont procédé à l'analyse de ces gènes dans le but de l'intégrer à la prise en charge médicale des patients concernés.
En 2002, grâce a l'aide financière du ministère de la santé relayé par l'INCa, cette activité a connu un véritable essor avec l'élaboration de recommandations nationales d'identification et de prise en charge de la prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire et du syndrome de Lynch.
Le diagnostic des prédispositions génétiques aux cancers, dont le développement est inscrit depuis 2003 au sein de trois Plans Cancer successifs, est mis en œuvre dans le cadre d'un dispositif national. Il s’organise actuellement autour de 130 sites de consultations se répartissant dans 90 villes sur l'ensemble du territoire et un total de 25 laboratoires.
1 - Déroulement et modalités techniques
• Recrutement
Le recrutement des consultations d'oncogénétique se fait d'abord auprès des patients malades (ce sont les cas index chez qui on recherche une mutation délétère), selon certains critères.
Pour BRCA 1 et 2
– cancer du sein de type médullaire ;
– triple négativité (des récepteurs hormonaux et HER2) associée à un grade SBR 3 chez des femmes avant 51 ans.
– cancer bilatéral
– cancer du sein chez un homme – cancer du sein avant 36 ans
– atteinte multiple par différents type de cancers
– adénocarcinome de l'ovaire ou carcinose péritonéale d'allure primitive
(à noter que ne sont pas évocateurs d'une MCD : le cancer lobulaire in situ du sein et les tumeurs ovariennes de type sarcome, tumeur embryonnaire, métastases, et probablement les tumeurs borderline).
Pour MMR (syndrome de Lynch)
– si phénotype tumoral compatible (instabilité des microsatellites) : cancer de l'ovaire avant 61 ans ; cancer de l'ovaire quelque soit l'âge si antécédent personnel ou familial d'une tumeur du spectre de Lynch ( côlon, rectum, endomètre, estomac, voies excrétrices urinaires, voies biliaires, intestin grêle)
– si l'étude somatique de la tumeur est impossible : si agrégation familiale du spectre de Lynch à deux générations successives et avec un cas avant 50 ans [10].
D'autre part, on recrute aussi des patients indemnes (soit des apparentés de patients mutés, soit des sujets) adressés en raison d'antécédents familiaux notables : on s'efforcera alors de rechercher une mutation chez un parent atteint.
A Tours, on reçoit aussi des patients venus consulter de leur propre chef.
• Préparation de la consultation
La patiente reçoit un dossier complet pour « débrouiller » sa situation personnelle et familiale : histoire personnelle complète et autorisation d’accès à son dossier médical ; histoire familiale avec nature des cancers, lien de parenté, lieu de la prise en charge.
L'oncogénéticien étudie et évalue ce dossier ; pour chaque apparenté atteint, il envoie un formulaire d'autorisation d’accès au dossier (à remplir par l'apparenté) afin de préciser son diagnostic.
Lorsque le dossier est aussi complet que possible, la consultation peut avoir lieu.
• Le temps de la consultation
Dans un premier temps, on recherche le motif de la démarche et les attentes du patient.
Tous les spécialistes d'oncogénétique insistent sur l'importance d’apprécier la réalité de la demande. Pour les personnes appartenant à une famille à haut risque et qui sont réticentes, la consultation doit être différée, peut être indéfiniment. Le respect de cette position est un impératif, une fois les informations sur les enjeux délivrées par le médecin : notion de « refus éclairé » [11].
On expose au consultant les spécificités des prédispositions familiales et des cancers héréditaires : le risque personnel plus élevé de développer des cancers que dans la population générale, l'apparition d'un cancer à un âge plus jeune et la survenue possible d'un deuxième cancer.
Connaître son statut génétique permet si il y a lieu d'instaurer une surveillance précoce, précise et répétée pour dépister l'apparition d'une tumeur le plus tôt possible. Il est aussi possible dans certains cas de proposer une prévention primaire par une chirurgie prophylactique.
Une information médicale adaptée est délivrée au sujet des gènes de prédisposition aux cancers et des caractéristiques des cancers héréditaires. Les objectifs et les limites de l'analyse moléculaire sont explicités.
On effectue une reconstitution de l'histoire familiale à l'aide d'un arbre généalogique des trois dernières générations. Puis on pose l'indication éventuelle d'un test génétique.
L’indication doit être validée par les comptes rendus médicaux des apparentés d'où le recueil parfois fastidieux des éléments.
On précise bien qu'une prédisposition génétique n'implique pas obligatoirement la survenue d'un cancer mais seulement une augmentation de risque : cela doit inciter le patient à se faire surveiller de manière adaptée.
En ce qui concerne le cancer du sein, on précise l'importance de connaître le statut génétique des hommes car s'ils sont porteurs de la prédisposition, ils peuvent la transmettre à leurs descendants.
Il convient de s'assurer de la bonne compréhension des enjeux du test et d'anticiper
l'information des apparentés en cas de résultat positif. En effet les lois de bioéthique de 2004 et de 2011, complétées par un décret d'application en 2013, ont introduit l'engagement de la responsabilité civile d'une personne se sachant porteuse d'une anomalie génétique associée à une maladie grave pour laquelle sont possibles des mesures de soins ou de prévention, si elle n'informe pas ses apparentés [12].
Le consultant peut parfois exprimer sa volonté d'être tenu dans l'ignorance du diagnostic tout en permettant l'analyse biologique moléculaire. Il peut alors autoriser le médecin prescripteur à procéder à l'information des apparentés concernés et intéressés par le diagnostic génétique. Cela s'applique surtout pour les enfants du consultant et suppose que les enfants gardent secret leurs résultats aux tests moléculaires afin que leur parent n'en déduise pas son propre statut génétique à partir de celui de son enfant (secret intrafamilial).
On explique que les tests génétiques ne sont réalisés que chez les personnes majeures pour lesquelles l'information du statut muté peut avoir un bénéfice direct. (Par exemple, on expliquera à une très jeune fille venue consulter dès 18 ans que le test n'a pas d’intérêt à son âge et pourra être envisagé vers 25 ans).
Un support écrit est remis au consultant, résumant les informations données à l'oral(*).
Une période de réflexion est laissée au consultant et un accompagnement psychologique est proposé. Dans un deuxième temps, l'information est redonnée et un consentement écrit est demandé.
• Réalisation du test génétique
Cet examen est généralement pratiqué à partir d’un prélèvement sanguin pour l’étude de l’ADN génomique lymphocytaire. Deux prélèvements indépendants sont nécessaires pour s’assurer du résultat en cas de mutation découverte.
Le délai des résultats varie de 6 à 12 mois pour la recherche de mutation d'un cas index (séquençage à haut débit) à environ 1 mois pour les tests ciblés (méthode de Sanger, cf partie laboratoire), notamment chez les apparentés.
• Annonce des résultats et organisation de la prise en charge
L'annonce des résultats obéit à de stricts principes d'éthique. L'analyse génétique moléculaire d'une personne consultant en oncogénétique ne peut se faire qu'après la signature d'un formulaire de consentement éclairé. A tout moment de la procédure le consultant peut revenir sur sa décision.
– En cas de positivité, le patient sera orienté après réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) vers un suivi spécialisé ( voir ci-après).
Dans ce temps de consultation un accompagnement psychologique est proposé au patient ainsi que des explications détaillées.
On organise aussi l'information des membres de sa famille pour les amener à consulter à leur tour.
– En cas de négativité, l'oncogénéticien apprécie le degré de risque clinique du patient. Ce risque peut éventuellement rester « très élevé » (<30 %) ou « élevé » et la surveillance doit être assurée en conséquence. Le calcul de ce risque se fait à l'aide de tables basées sur l'analyse de ségrégation effectuées sur différentes études de population du cancer du sein. ( par exemple : BOADICEA)
– Par contre, dans une famille où une mutation délétère est reconnue, les sujets qui n'en sont pas porteurs peuvent être rassurés ainsi que leur descendance. Ils rejoignent sensiblement la population générale en ce qui concerne le dépistage de pathologies malignes.
2 - Prise en charge des patientes à risque très élevé
A - Les risques (cf annexe)
•
Pour le sein
On sait que les patientes mutées BRCA ont un risque plus élevé et aussi plus précoce que la population générale, encore plus si la mutation est BRCA 1 : âge médian de survenue à 40 ans et risque cumulé à 80 ans de 72 % pour BRCA 1, versus 43 ans pour un risque cumulé à 80 ans estimé à 69 % pour BRCA 2 [36].
Après un premier cancer du sein, ces mutations aggravent le risque de cancer controlatéral (4 fois plus que pour les cancers sporadiques c'est à dire 20 à 40 %). Ce sur- risque, encore accru pour BRCA 1, est plus précoce et plus important si le premier cancer est survenu avant 40 ans (ou avant 50 ans si 2 apparentés du premier degré ont également eu un cancer du sein).
Après traitement conservateur, le risque de récidive ou de cancer homolatéral augmentera après 5 ans chez les femmes mutées.
Pour les deux mutations, on note une incidence accrue de cancer in situ à un âge plus jeune que dans la population générale. Pour les cancers invasifs, les patientes BRCA 1 ont plus souvent une tumeur de stade 1 mais de haut grade, avec une activité mitotique élevée et un phénotype « triple négatif »
• Pour les ovaires
Là encore le risque est augmenté, plus élevé et plus précoce pour BRCA 1 : le risque cumulé à 80 ans atteint 44 % (âge médian 52 ans + /- 10 ans) ; pour BRCA 2, le risque cumulé à 80 ans est de 17 % (âge médian 60 ans +/- 11 ans).
Les types histologiques des cancers des annexes sont similaires pour les deux mutations, mais on trouve plus de tumeurs séreuses et de grade 3 que dans les cancers sporadiques.
B - Surveillance spécifique des patientes mutées
• Apres cancer du sein
La surveillance mammaire est basée sur des examens d'imagerie, associant l'IRM et la mammographie (une incidence par sein) et échographie si nécessaire, qui doivent être réalisées de façon concomitante chaque année. Cette surveillance par imagerie est couplée à un examen clinique ; un autre examen clinique doit être effectué six mois après chaque année.
A partir de 65 ans, l' IRM n'est plus réalisée en routine et la surveillance se poursuit par mammographie (deux incidences par sein) avec une échographie éventuelle et un examen clinique chaque année, sans limite d'âge.
• Chez les patientes mutées et indemnes de cancer.
– DEPISTAGE DE CANCER DU SEIN
A partir de 20 ans, un examen clinique mammaire tous les 6 mois est recommandé. Pas d'imagerie avant 30 ans sauf si antécédent familial précoce (on sait que les seins des femmes jeunes sont beaucoup plus radio sensibles, encore plus chez les patientes mutées semble t-il). Si le dépistage IRM est indiqué avant l'âge de 30 ans, il n'est pas recommandé de pratiquer une mammographie si l'IRM est normale.
A partir de 30 ans et jusqu'à 65 ans, une IRM mammaire puis une mammographie (une seule incidence oblique externe) sont réalisées de façon concomitante chaque année, avec un examen clinique ; échographie si nécessaire (si IRM et mammographie sont faites avec trop d'intervalle on augmente le risque d'images). Un examen clinique seul est indiqué à six mois. Les radiologues doivent avoir un accès aux biopsies si IRM inquiétante d'où multiplications des examens [35].
A partir de 65 ans, une mammographie annuelle (deux incidences par sein) avec échographie éventuelle est réalisée sans limite d'âge. On ne pratique plus d'IRM à titre systématique (examen clinique bi-annuel).
En cas de mastectomie bilatérale, la surveillance se fait par un examen clinique annuel.
L'imagerie est à discuter au cas par cas.
– DEPISTAGE DU CANCER DES ANNEXES
Le dépistage du cancer des annexes se fait par un examen clinique pelvien annuel dès 20 ans (pas d'examen complémentaire recommandé selon l'HAS ; beaucoup recommandent une échographie endovaginale annuelle à partir de 35 ans [10]. Mais encore plus nombreux sont les praticiens estimant que l'échographie n'apporte qu'une fausse sécurité et qu'il est beaucoup plus indiqué de pratiquer l'annexectomie.
En cas d'annexectomie bilatérale, aucune surveillance spécifique n'est recommandée.
•
Pour les patientes non mutées et estimées « à risque élevé »
– Début de la surveillance 5 ans avant l'âge du diagnostic de cancer du sein chez l'apparenté la plus jeune
– A partir de l'âge de 20 ans, examen clinique annuel
– Avant l'âge de 50 ans ( et au plus tôt à partir de 40 ans), mammographie annuelle + /- échographie mammaire (suivi radiologique plus précoce avec éventuellement IRM à discuter au cas par cas)
– A partir de 50 ans, participation au DO.
C - STRATEGIE DE REDUCTION DU RISQUE
• Annexectomie prophylactique
On sait que les patientes BRCA 1, l'ovariectomie réduit de 50 % le risque de cancer du sein (jusqu'à 5 ans de suivi) voire 70 % ( après 5 ans de suivi). L'effet est plus incertain pour BRCA 2.
La réduction du risque de cancer de l'ovaire est majeure avec un risque résiduel de carcinose péritonéale primitive de 2 à 4 % [14].
L'annexectomie bilatérale est recommandée à partir de 40 ans (voire 45 ans pour BRCA 2) ; non justifiée avant 35 ans ; modulable selon les antécédents familiaux. Elle suppose que l'espérance de vie soit au moins d'une quinzaine années.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, si le pronostic est assez favorable, l'annexectomie est recommandée.
Elle est pratiquée par voie coelioscopie avec extraction de la pièce sous protection d'un sac. L’exploration complète du péritoine est systématique. En cas d'épanchement, un prélèvement par cytologie est pratiqué avant tout autre geste.
Les études anatomopathologiques rapportent un taux élevé de lésions pré invasives sur le pavillon. On estime que ces lésions sont à l'origine de nombre de tumeurs séreuses pelviennes [15].
L'acceptabilité de l'ovariectomie est bonne dans l'ensemble chez des patientes bien informées.
En cas de signes fonctionnels de ménopause trop pénibles, un THM peut être envisagé jusqu'à 50 ans, en l'absence de tumeur mammaire hormono-sensible.
Aucune surveillance pelvienne n'est indiquée après annexectomie bilatérale prophylactique. Il n'y a pas d'argument pour doser le CA-125.
• Mastectomie prophylactique
Au delà de 30 ans on peut envisager une mastectomie bilatérale prophylactique (MBP).
Très mutilante, elle reste la mesure de prévention la plus efficace du risque de cancer du sein chez les patientes mutées.
On estime que le risque passe de 40-80% à moins de 5 %. on estime à 2 % la réduction de mortalité à 10 ans.
Elle fait partie des options de prise en charge, à coté de la surveillance mammaire, de l'ovariectomie, et de traitements médicaux dans le cadre d'essais.
En France, assez peu de patientes éligibles y ont eu jusqu'ici recours. Outre la prudence des professionnels et des patientes, on relève aussi des difficultés de prise en charge par l'assurance maladie.
Techniquement, l'amputation est plus ou moins totale avec ou sans conservation de l'étui cutané ; dans ce cas avec ou sans résection de la plaque aérolo-mamelonnaire, avec ou non extension de la chirurgie dans le creux axillaire. Une reconstruction immédiate est toujours proposée avec prothèse surtout ou par des techniques de lambeaux.
Cette reconstruction peut-être complexe, avec plusieurs temps opératoires et avec un risque de complications. Les séquelles sont loin d'être exceptionnelles [16]. Il souligne le paradoxe d'une chirurgie préventive plus lourde qu'une chirurgie carcinologique !
Une MBP sera envisagée uniquement sur demande de la patiente dûment informée.
L'indication sera discutée en RCP spécifique comme dit plus haut.
Les premières appréciations tirées de la cohorte GENEPSO évaluent à 70 % le taux de femmes satisfaites et à 19 % celle qui ne le sont pas du tout : elles se plaignent d'une atteinte à leur féminité et d'une mauvaise qualité de leur vie sexuelle [15].
La surveillance ultérieure est liée au type de chirurgie et n'est pas clairement codifiée ; elle est au moins clinique et annuelle. L'imagerie est utilisée en fonction des signes fonctionnels cliniques.
• Hormonothérapie préventive
SERM et Anti-aromatases (hors traitement en situation adjuvante) ne s'envisagent que dans des protocoles d'essais cliniques. Le tamoxifène est utilisé en prophylaxie aux Etats- Unis.
D - Organisation pratique au CHU de Tours
Une fois par mois se tient une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire dédiée aux patientes à risque élevé de cancer du seins-ovaires, RCP réunissant : oncogénéticien, gynécologue, oncologue, radiologue, anatomopathologiste et psychologue.
On y valide la prise en charge de la patiente et sa surveillance :
• indication d'une chirurgie préventive (mastectomie, annexectomie),
• nature et rythme de la surveillance (clinique et imagerie)
A l'issue de cette réunion un courrier détaillé est adressé à la patiente, au gynécologue traitant, et au généraliste.
E - Aux niveaux régional, national, européen
D'autre part, l'ensemble des patientes à risque familial est incluse dans le protocole inter- régional : PHARE ( Prédisposition Héréditaire cAncer REgion grand - ouest) coordonné au CHU de Rennes. Ce réseau envoie aux patientes les rappels avant les examens et en récupère les résultats.
Enfin, GENEPSO (Gène Etude Prospective Sein Ovaire) est une cohorte nationale prospective de sujets mutés BRCA, initiée en 1999. En 2009, elle incluait 1335 femmes et 228 hommes (cf discussion).
III - ANALYSES ET LABORATOIRE
Actuellement, dans les syndromes familiaux Seins-Ovaires, on recherche des mutations sur les gènes BRCA 1 et 2, et PALB2. D'autres mutations peuvent être ciblées dans le cadre de protocoles de recherche.
1 - Les gènes BRCA 1 et 2
BRCA 1 et BRCA 2 pour « BReast CAncer ». Ce sont des gènes suppresseurs de tumeur, c'est-à-dire qu'ils empêchent normalement le cancer d’apparaître et maintiennent l'intégrité génomique afin de prévenir la prolifération incontrôlée de cellules.
Actuellement, on estime qu'une femme sur 1000 est porteuse d'une prédisposition génétique due à une altération du gène BRCA1 ou BRCA2. Le risque de cancer du sein est 10 à 30 fois plus élevé que pour les femmes de la population générale [17].
Les premières estimations de risque de cancer lié à une mutation constitutionnelle délétère des gènes BRCA1 et BRCA2 qui ont pu être utilisées datent de 1995 [18] et 1998 [19]. Ces études ont été réalisées à partir des patientes sélectionnées sur leur histoire familiale (plusieurs cas de cancers du sein et de l’ovaire dans la famille), familles qui ont contribué à l’identification des gènes BRCA1 et BRCA2. Ces études familiales ont conduit à estimer des risques absolus (ou pénétrance) de cancer du sein à l’âge de 70 ans de 80% pour les deux gènes, et un risque de cancer de l’ovaire à l’âge de 70 ans de 60%
pour BRCA1 et 30% pour BRCA2. Il est aujourd’hui acquis que ces pénétrances ont été surestimées du fait d’un biais de sélection (famille hyper-sélectionnées).
A - Le gène BRCA 1 1 - Définition
Le gène BRCA1 ( Breast Cancer 1) a été découvert en 1990 par Marie-Claire King.
Le gène BRCA1 est un grand gène situé sur le chromosome 17q contenant 22 exons codant par intermédiaire d'un ARN messager pour une protéine de 1863 acides aminés.
Plus de 500 mutations ou variations de séquence ont déjà été décrites, et le plus souvent une mutation semble unique pour chaque famille.
2 - BRCA 1 et prédisposition aux cancers
L'anomalie génétique de BRCA1 est transmise de façon dominante autosomale mais avec une pénétrance incomplète. Environ 50% des enfants portent ce trait. Les femmes porteuses du trait ont un risque de développer un cancer du sein à 80 ans dans 72 % des cas et un cancer de l'ovaire dans 44 % (chiffres 2017 issus de la cohorte internationale regroupant près de 10 000 personnes mutées BRCA 1 et 2).
3 - Fonctions de la protéine du gène BRCA 1
Bien que son mode d’action soit encore imprécis, la protéine BRCA1 est reconnue comme étant impliquée dans un certain nombre de fonctions et ce notamment grâce à des interactions physiques avec d’autres protéines :
– La localisation des lésions de l’ADN et leur réparation
Le gène BRCA1 a un grand nombre de fonctions dans la réparation de l’ADN grâce à ses domaines de liaison à l’ADN, mais également grâce à de nombreuses liaisons avec d’autres protéines. En effet, la protéine BRCA1 participe à la réparation des lésions de type cassure double brin et de type liaison inter brins ou « crosslink » de l’ADN par recombinaison homologue en s’associant avec une autre protéine ou par réparation couplée à la transcription [20].
– Le controle du cycle cellulaire
Le gène BRCA1 a une fonction centrale, celle de coordination du complexe de surveillance du génome nommé BASC (pour « BRCA1-Associated genome Surveillance Complex »). Ce complexe est formé par des protéines suppresseurs de tumeur impliquées dans la réparation de l’ADN (MSH2, MSH6, MLH1, ATM et le complexe RAD50-MRE11- NBM) [21].
– L’ubiquitylation
L'ubiquitylation est un processus qui permet de cibler les protéines destinées à la dégradation par le protéasome [21].
– Le remodelage de la chromatine
Le remodelage de la chromatine intervient lorsque se produit une cassure double brin.
Plusieurs complexes multimériques sont impliqués dans ce processus, dont la protéine BRCA1 semble également faire partie. L’activation d’autres gènes impliqués dans la réponse aux dommages infligés à l’ADN dépend directement de cette interaction [21].
– Le controle de la transcription
De par son activité de remodelage de la chromatine, la protéine BRCA1 contrôle naturellement la transcription de certains gènes, en activant ou inhibant ainsi la transcription de certains facteurs de transcription (comme les récepteurs aux œstrogènes) [21].
B - Le gène BRCA 2
1 - Définition
Isolé en 1995, le gène BRCA2 ( Breast Cancer 2) est situé sur le chromosome 13q et n'a aucune homologie avec le gène BRCA1. La protéine produite par le gène BRCA2 est deux fois plus grande que la protéine BRCA1 et est composée de 3720 acides aminés.
Plus de 100 mutations différentes ont été dénombrées avec peu de mutations communes aux différentes familles.
2 - BRCA 2 et prédisposition aux cancers
Le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d'une anomalie de BRCA2 à 80 ans est d'environ 69 % et de 17 % de cancer ovarien à 80 ans.
A la différence de BRCA1, les hommes porteurs d'une anomalie de ce trait ont un risque de 6% de cancer du sein durant leur vie (soit 100 fois plus que la population masculine standard), et il semble exister un excès de cancers de la prostate et peut-être du larynx.
3 - Fonctions de la protéine du gène BRCA 2
Comme pour BRCA1, plusieurs domaines fonctionnels et d’interactions avec d’autres protéines ont été mis en évidence, mais ces fonctions sont moins connues que celles de BRCA1.
Les domaines connus aujourd’hui sont associés à des fonctions cellulaires comme celles de :
– La localisation des lésions de l’ADN et leur réparation
Comme BRCA1, la protéine BRCA2 joue un rôle dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue en s’associant à une autre protéine par l’intermédiaire de ses domaines de liaison. La protéine BRCA2 semble également jouer un rôle direct dans la
recombinaison homologue, et ce, grâce à un de ses domaines permettant d’orchestrer des interactions entre protéines nucléaires.
– La régulation de la transcription
Il semblerait que le gène BRCA2 joue également un rôle dans la régulation de la transcription, le remodelage de la chromatine, et le contrôle du cycle cellulaire, mais ces fonctions sont moins bien connues [21].
C - Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2
A ce jour, près de 1500 mutations des gènes BRCA1(1440 mutations différentes) et BRCA2 (1796 mutations différentes) ont été décrites.
Les mutations des gènes BRCA1e t BRCA2conduisent le plus souvent à la synthèse d’une protéine tronquée. On trouve de petites délétions ou insertions, des mutations faux- sens ou non-sens survenant dans des séquences codantes ou introniques, pouvant interférer avec l’épissage et rompant le cadre de lecture, mais on estime que des réarrangements de grande taille représentent 15% des mutations du gène BRCA1 et 7%
des mutations du gène BRCA2.
Alors que BRCA1 et 2 sont ubiquitaires, il est notable que les cancers observés lors de la mutation de ces gènes ne concernent pratiquement que le sein et l'ovaire. On incrimine, dans l'émergence du processus tumoral, le rôle des hormones stéroïdes sexuelles.
Il semble que les cancers en rapport avec des anomalies de BRCA1 et 2 aient des facteurs de moins bon pronostic : grade histologique élevé, augmentation de l'aneuploidie et du nombre de phase S en cytométrie de flux.
D - Autres gènes mutés
On sait actuellement que pour 1000 cancers du sein, on retrouvera environ 150 cas
« familiaux » avec un apparenté du premier degré atteint [21].
Sur ces 150 cas, environ 22 cas sont mutés sur BCRA1 ou 2 ; environ 4 cas présentent une mutation de gènes à forte pénétrance (TP 53, PTEN, LKB1, CDH1).
Environ 45 cas sont liés à des gènes à pénétrance moyenne, ou à des particularités retrouvées ou suspectées sur les SNP (Single Nucleotide Polymorphism ; polymorphisme nucléotidique permettant d'étudier le génotype).
Enfin 75 cas resteront pour l'instant sans « étiquette » génétique.
2 - Le gène PALB2
Le gène PALB2 est recherché en routine avec BRCA 1 et 2. Il est suspecté chez 1,3 % des familles ayant une recherche de BRCA négative.
1 - Définition
Découvert en 2014, à partir d'uneétude menée auprès de 154 familles, parmi lesquelles 362 personnes (311 femmes et 51 hommes) étaient porteuses de ce gène modifié.PALB2 (acronyme anglais de "Partner and localizer of BRCA2") est une protéine dont le gène est PALB2 et qui intervient dans la maladie de Fanconi et le cancer du sein [22].
2 - Fonction
PALB2 forme un oligomère qui se fixe sur l'ADN lésé, permettant à la protéine BRCA2 d'intervenir dans sa réparation. PALB2 permet également l'interaction entre le BRCA1 et le BRCA2.
3 - PALB 2 et prédisposition aux cancers
Les résultats indiquent que le risque de cancer du sein pour les femmes porteuses de mutations dans PALB2 est, en comparaison avec l’incidence dans la population générale, 8 à 9 fois plus élevé chez les femmes porteuses de moins de 40 ans, 6 à 8 fois plus élevé que les femmes porteuses âgées de 40 à 60 ans, et 5 fois plus élevé chez les femmes de plus de 60 ans.
Pour les hommes, l'étude indique que les individus porteurs de PALB2 muté auraient un risque de cancer du sein 8 fois supérieur à celui de la population générale, bien que l'échantillon soit un peu faible pour être significatif (51 hommes) [23].
Notons que la mutation PALB 2 est moins fréquente que celles de BRCA1 et BRCA2. Elle serait à l’origine d’environ 1% des cancers du sein héréditaires, contre 5 à 10 % pour les deux autres.
3 - Analyse génétique et séquençage de l'ADN
L'un des objectifs phares du plan cancer 2014-2019 est de proposer des analyses génétiques à un plus grand nombre de patients.
D'après les données de l'INCa, le nombre d'analyses génétiques par séquençage à haut débit devra monter en puissance (de 10.000 en 2015 à 60.000 en 2018), avec plus de soixante millions d'euros investis sur toute la durée du plan [24].
En France, il existe 25 laboratoires en charge de la réalisation des analyses génétiques prescrites par les consultations d'oncogénétique. Pour le syndrome Seins-Ovaires, il existe 12 centres de biologie moléculaire spécialisés. Les prélèvements du CHR d'Orléans et du CHU de Tours sont envoyés principalement au CHU de Nantes.
1 - Le séquençage de l'ADN
Le séquençage de l'ADN est sans aucun doute le domaine analytique ayant bénéficié de l'évolution la plus importante au cours des 20 dernières années.
Les premières techniques de séquençage ont été développées en parallèle au milieu des années 1970. Les méthodes de Sanger (Grande-Bretagne) et Gilbert (Etats-Unis) ont toutes deux été récompensées d'un prix Nobel de chimie en 1980.
La méthode de Sanger a été l'objet d'une automatisation conduisant à la mise au point d'appareils de plus en plus performants, et à l'origine du décryptage du génome humain, projet phare de la génétique à la fin des années 2000.
Le premier séquençage intégral du génome d’un cancer a été rapporté en 2008. Les technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS : pour « Next Generation Sequencing ») ont émergé à cette période et s’ajoutent en complément de la méthode de séquençage direct de première génération, soit la méthode de Sanger.
Dans l'analyse des mutations de BRCA, ces deux méthodes restent les techniques les plus utilisées à l'heure actuelle.
2 - Différentes techniques de séquençage
Le séquençage de l'ADN consiste à déterminer l'ordre d'enchaînement des nucléotides d’un fragment d’ADN donné.
Tout d'abord, avant de pouvoir séquencer l'ADN, il faut préparer la séquence cible à analyser et extraire l'ADN. C'est une étape commune à toutes les techniques.
Le brin d’ADN à séquencer est extrait, amplifié, puis dénaturé. Cette dernière étape sépare le double brin d’ADN en deux. On utilise la polymérase, une enzyme dont le rôle est de dupliquer un élément.
L'amplification, c'est à dire la réplication de la séquence, est réalisée à partir d'une technique appelée PCR (« Polymerase Chain Reaction ») pour la méthode de Sanger et par différentes autres méthodes pour le séquençage à haut débit ( immunofluorescence, émissions d'un photon et acidification du milieu par protons H+).
On peut réaliser les deux types de séquençage pour la recherche des mutations BRCA : – La Méthode de Sanger est surtout utilisée pour rechercher, chez les cas
apparentés, une mutation connue chez un patient de la même famille (recherche ciblée).
– La méthode de nouvelle génération, NGS, est utilisée pour séquencer l'ADN de cas index quand les mutations à rechercher ne sont pas déjà connues. Elle permet un séquençage massif de millions de fragments d’ADN en parallèle (plusieurs milliards de bases) en un temps réduit.
A l'heure actuelle, une troisième génération de séquenceur est à l'étude. Elle permettra de réaliser des séquençages d'ADN sans réaliser la préparation de l' ADN nécessaire aux autres méthodes actuelles (extraction, amplification).
