Nouvelles hormonothérapies dans le cancer de la prostate
New hormone therapies in prostate cancer
aServiced'oncologiemédicale,hôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux, 75010Paris,France
bServicederadiothérapie,hôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux, 75010Paris,France
cServiced'urologie,hôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,75010Paris, France
dUniversitéParis-DiderotParis7,siteVillemin,10,avenuedeVerdun,75010Paris, France
INTRODUCTION
Depuisplusd'undemisiècle,lasuppres- sionandrogéniqueestletraitementmédi- calderéférenceducancerdelaprostate (CP). Ce dernier peut reposer sur une castration chirurgicale (pulpectomie) ou médicale avec les agonistes de LHRH.
Aprèsunephase desensibilitéàlacas- tration d'une durée variable, une résis- tance à la castration (RAC) est inéluctablement constatée, reflétée par une ré-élévation du PSA sérique. Plu- sieurs hormonothérapies de deuxième lignesontalorsdisponibles,antiandrogè- nes(AA)stéroïdiensou nonstéroïdiens,
D.Pouessela G.Bousqueta,d L.Quérob
F.Desgrandchampsc,d C.Hennequinb,d S.Culinea,d P.Mongiat-Artusc,d Legrouped'onco- urologiedel'hôpital Saint-Louis
Motsclés
Cancerdelaprostate Nouvelles
hormonothérapies Inhibiteursdesenzymes delastéroïdogenèse
Keywords Prostatecancer Newhormonetherapies Steroidogenicpathway inhibitors
Auteurcorrespondant: DamienPouessel,
serviced'oncologiemédicale, hôpitalSaint-Louis,1,avenue Claude-Vellefaux,75010 Paris,France.
Adressee-mail:
damien.pouessel@sls.aphp.
fr
RÉSUMÉ
Aucoursdesdernièresannées,lameilleurecompréhensiondesmécanismesderésistanceàla castrationdéveloppésparlacellulecancéreuseprostatiqueapermisl'émergencedenouvelles classesd'hormonothérapie.UnpremierantagonistedeLHRH,ledégarelix,aobtenuuneAMM dans le cancer de la prostate avancé sensible à la castration. Plus récemment, l'acétate d'abiratérone,uninhibiteur ducytochromeCYP17, a montréune augmentationdela survie globaledespatientsmétastatiquesenphaseréfractaireàlacastrationaprèsdocétaxel.Avant chimiothérapie,cettemoléculeconduit,dansdesrésultatsprécoces,àuneaugmentationdela survie sans progression radiologique. Une tendance au gain de survie globale semble se dessiner.Enfin,l'enzalutamide(MDV3100),antiandrogènedenouvellegénération,aégalement conduitàunbénéficedesurviedespatientsmétastatiquesprétraitéspardocétaxel.L'évaluation decesnouveauxmédicamentssepoursuitàdesstadesplusprécoces,ainsiqueledévelop- pementd'autresmoléculesdesmêmesclassesthérapeutiques.
©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
SUMMARY
In recentyears, the best understanding of castration resistancemechanisms developed by prostatecancercellsledtotheemergenceofnewhormonetherapies.AfirstGnRHantagonist, degarelix,wasapprovedforclinicaluseinadvancedprostatecancer.Morerecently,abiraterone, an inhibitor of cytochrome CYP17, showed an increase in overall survival in patients with metastaticcastration-resistantprostatecancerprogressingafterdocétaxeluse.Inchemothe- rapy-naïvepatients,abirateroneshowedanincreaseinradiologicprogressionfreesurvivalin earlyresults.Finallyenzalutamide(MDV3100),anewnonsteroidalandrogenandrogenreceptor antagonist, hasalso ledto a survival benefit for metastaticpatients previously treated with docetaxel.These newdrugs evaluation isin progressin randomized trialsat earlierstages disease.Moreoverothermoleculesofthesamepharmacotherapeuticgroupareindevelopment.
©2012ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
D.Pouessel
©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
ou diéthylstilbestrol. En complément de la castration, ellesn'ontqu'uneefficacitémodesteavecdesréponses biologiqueschez 20 %des patientsetce,durant trois moisenviron[1].Plusrécemment,lameilleurecompré- hension des mécanismes de cette hormonodépen- dance mais surtout de la RAC a permis de développer des nouvelles approches thérapeutiques d'ores et déjà accessibles ou en voie de l'être. Ces différentes molécules vont très certainement modifier grandement la prise en charge et le pronostic des patients.
DE L'HORMONORÉSISTANCE À LA RÉSISTANCE À LA CASTRATION
Leconceptd'hormonorésistanceprévalentaucoursdes dernièresdécenniesadisparuauprofitdeceluideRAC.
Phase de sensibilité à la castration
Sous la dépendance du récepteur aux androgènes (RA), la prolifération tumorale prostatique est liée à une succession de quatre étapes: la liaison de la dihydrotestostérone(DHT)surleRA,lamigrationdans lenoyaudececomplexeDHT-RAaprèsdimérisationet phosphorylation du RA, la fixation à l'ADN dans les régionspromotricesdesgènesandrogénodépendants, puis lerecrutementde lamachinerietranscriptionnelle nécessaireàl'expressiondesgènesandrogénodépen- dants[2].Lacastrationprivantlescellulestumoralesde testostérone en inhibant sa synthèse testiculaire, elle viseàéviterlaformationducomplexeDHT-RAetdonc la transcription des gènes androgénodépendants.
Cependant cette inhibition est partielle et une faible quantitéde DHTresteprésenteenintracellulaire.Mais cette dernière est de trop faible niveau pour que la cellule puisse lancer la machinerie transcriptionnelle, ce qui explique l'efficacité thérapeutique de la castration.
Phase de résistance à la castration
Cette phasede RAC vainéluctablementapparaître et s'explique par la mise en place, au sein de lacellule prostatique tumorale, de mécanismes biologiques adaptatifs en réponseàlasuppression androgénique.
L'objectifdecesdifférentsmécanismesestlaréactiva- tionde lamachinerie transcriptionnellesous ladépen- dance du RA. Trois principaux mécanismes ont été identifiésà cejour.Premièrement,ilexisteunesurex- pression du RA qui est un événement indispensable à l'apparition de la RAC [3]. Elle est en partie liée àl'amplificationdugène,d'autresmécanismespouvant égalementyconduire.Deuxièmement,ilyaacquisition de lacapacité desynthèse intracrined'androgènes,et en particulier de DHT, au sein de la cellule tumorale prostatique.Celle-cisefaitàpartirducholestéroletpar
l'activation des enzymes impliquées dans les voies classiques de la stéroïdogenèse, dont les concentra- tions intracellulaires sont augmentées [4]. De plus, la prédominance de l'isoforme 1 de la 5a-réductase conduit à une synthèse de DHT via une voie alterne [5]. Troisièmement, il y a une modification du pro- gramme transcriptionnel du RA. Lors de la RAC, les gènestranscritsparleRAsontdesgènescodantpour desprotéinesimpliquéesdanslaproliférationcellulaire [6].L'ensembledecesmécanismesdeRACpermetàla cellule tumorale prostatique de bénéficier d'une plus grande autonomie vis-à-vis des ligands du RA et d'une plus grande agressivité en termes de capacité de prolifération tumorale. Leur identification a permis l'émergence denouvelles ciblesthérapeutiques, et en corollairedenouvelleshormonothérapies.
LES NOUVELLES CLASSES THÉRAPEUTIQUES
D'HORMONOTHÉRAPIES Les antagonistes de LHRH
Contrairementaux agonistes de LHRH, ilsont l'avan- tage d'inhiber directement et de façon immédiate le récepteurdelaLHRH,évitantlephénomène deflare- up (relargage de LH et FSH), et de conduire à une suppression androgénique rapide. À ce jour, seul le dégarelixestcommercialisépourleCPavancéethor- monodépendant.Ils'agitd'unantagonistedetroisième génération, modifié chimiquement pour diminuer le risque de réactions allergiques observées avec les moléculesdepremièreetdeuxièmegénération,comme l'abarelix. Dansl'essai pivot de phaseIII, le dégarelix étaitcomparéàlaleuprorélinechezdespatientsporte- ursde CPnécessitantune suppressionandrogénique [7].Lacastrationobtenueavecledégarelixetlabaisse de PSA étaient plus rapides qu'avec l'agoniste, ces résultats étant bien expliqués par le mode d'action des deux traitements. L'évaluation de son efficacité est en cours dans d'autres indications telles que la récidive biologique après traitement local (essai CS37), en situation néoadjuvante avant radiothérapie pour des CP à risques intermédiaire ou élevé (essai CS30),etc.Parailleurs,l'évaluationd'uneformetrimes- trielleestencours(essaiCS35).Dansl'hypothèsed'une équivalence d'efficacité, sacommercialisationéviterait aupatientl'inconvénientdesinjectionsmensuellespou- vantaltérerlaqualitédevie.
Les inhibiteurs des enzymes de la stéroïdogenèse
L'acétated'abiratérone(AcAb)estlechefdefildecette nouvelleclassethérapeutiquequiinhibede façonirré- versiblelecytochromeP450c17(CYP17),etsesacti- vités17a-hydroxylaseetC17-20lyase.Cesinhibitions
empêchent la synthèse de 17OH-prégnénolone et de déhydroépiandrostérone(DHEA)àpartir delaprégné- nolone.L'actiondel'AcAbsefaitdanslestissusporteurs deCYP17:testicules,surrénalesetcellulestumorales prostatiquesenphasede RAC.S'agissantd'uninhibi- teursélectifde CYP17,lessynthèsesd'aldostérone et de corticostérone ne sont pas diminuées, et aucune insuffisance surrénalienne n'est constatée. Il existe, en revanche,un hyperaldostéronismeinduit parl'aug- mentationd'ACTHenrapportavecl'inhibitiondesvoies de synthèse des androgènes, et entraînantHTA, sur- charge hydrique et hypokaliémie. Une corticothérapie parprednisonedurantletraitementparAcAbpermetde réduirecettetoxicitéen freinantlerétrocontrôle.
ChezdespatientsenphasemétastatiquedeRACpré- traitéspardocétaxel,l'essaidephaseIIIadémontréune améliorationdelasurvieglobale,samédianepassant de10,9moisdanslegroupeplaceboassociéàlapre- dnisoneà14,8moisdanslegroupeAcAb.Laréduction du risque de décès était de 35 % [8]. Les durées de traitementétaientrespectivementdequatreethuitmois.
Enfin, la tolérance était bonne avec des toxicités de grade 3–4restant rares, chez moins de 5 % des patients.
Plus récemment, les résultats d'une phase III menée chez des patients présentant un CP métastatique en RAC naïfs de docétaxel ontété rapportés.Lorsd'une analyse intermédiaire, les survies sans progression radiologique et globales, les deux co-objectifs princi- paux,étaientaugmentéesdanslebrasAcAbmaispour l'instant de façon non significative pour lasurvie glo- bale; le comité indépendant a cependant préconisé d'interromprel'étudedefaçonanticipée[9].Lesmédia- nesdesurviessansprogressionradiologiqueetglobale n'étaient pasatteintesdanslebrasAcAb,etcelles du brasplaceboétaientrespectivementde8,3mois[HR: 0,43(0,35–0,52)] et 27,2mois. De même, les temps
jusqu'à la progression biologique, l'initiation de lachi- miothérapie et laprescription de morphiniquesétaient prolongésparl'AcAb.Latoléranceétaitlàencoresatis- faisante. Descross-over ontcertainementétéréalisés danslebrasplaceboetilseraindispensabledeconfir- mer si la tendance au bénéfice en survie globale se maintient avecplusde recul.
Surleplanpratique,l'AcAbestadministréenuneprise quotidienne à distance des repas, à la posologie de 1000mg (quatre gélules à 250mg) en association à5mgdeprednisoneoudeprednisolonematinetsoir.
Une surveillance tensionnelle et des rétentions hydri- ques (œdèmes,épanchements) estnécessaire. Para- llèlementdescontrôlesbiologiquesdelakaliémieetdes transaminases sont également indispensables. Enfin certaines coprescriptions sont à faire avec prudence, en particulier des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (tramadol, metoprolol...) qui est inhibé par l'AcAb,ou parleCYP3A4quimétabolisel'AcAb.
D'autresmoléculesde cetteclassethérapeutiquesont actuellementendéveloppementcommeleTAK-700ou leTOK-001,etviendrontpeut-êtreétofferdansl'avenir l'arsenalthérapeutique.Àcejour,aucunfacteurprédictif d'efficacitédel'AcAb,qu'ilsoitcliniqueoubiologique,n'a étéidentifié.Nuldoutequ'unetelledémarcheestcepen- dantnécessairepourmieuxciblerlespatientspouvant préférentiellement bénéficierde cettemolécule.
Les inhibiteurs du récepteur des androgènes
ComptetenudelafaibleefficacitédesAAdepremière génération, tel que lebicalutamide, dans la phasede RAC,denouvellesmoléculesplusaffinespourleRAont étédéveloppées.Ainsil'enzalutamide(MDV3100)aune affinitécinqfoissupérieurepourleRAquelebicaluta- mide, et seulement deux fois inférieure à laDHT, son
TableauI.Impactsurlasurviedesnouvellesthérapeutiquesdanslecancerdelaprostatemétastatique résistantà lacastration:résultats desétudesde phaseIII.
Molécule[référence] Phasedela maladie
Médianesdesurvieglobale Réductiondurisque dedécèsparrapport auplacebo
Nouvelle molécule
Placebo
Acétated'abiratérone[9] Avantdocétaxel NA 27,2mois ND Sipuleucel-T[12] Avantou après
docétaxel
25,8mois 21,7mois 25%
Acétated'abiratérone[8] Aprèsdocétaxel 15,8mois 11,2mois 35%
MDV3100[11] Aprèsdocétaxel 18,4mois 13,6mois 35%
Cabazitaxel[14] Aprèsdocétaxel 15,1mois 12,7mois (mitoxantrone)
30%(/mitoxantrone)
Radium-223[15] Aprèsdocétaxel 14mois 11,2mois 30%
NA:nonatteint;ND:nondisponible.
ligandnaturel [10]. Par ailleurs, ila une spécificité de liaisonvis-à-visdeceRAcomparativementauxautres récepteursauxstéroïdes,etne présentepasd'activité agoniste en phase de RAC. Enfin, à la différence du bicalutamide, il limite la translocation nucléaire du complexe ligand-RA, et empêche sa fixation sur l'ADNetlerecrutementdesco-activateursdelamachi- nerietranscriptionnelle[10].Satolérance,àlaposologie habituellede160mg,estenpratiquequotidienneexcel- lente; les principales toxicités (asthénie, troubles du transit,crisesconvulsives)ontétéobservéesdansles essaisde phaseIpourdesdosesélevées(240mg/j).
UnephaseIIIaévaluésonefficacitéchezdespatients présentant un CP métastatique en RAC progressant aprèsdocétaxel[11].Uneréductiondurisquededécès de35%aétérapportéeavecl'enzalutamidecompara- tivement au placebo. Les médianes de survie étaient respectivementde18,4moiset13,6mois,etlesdurées de traitement de huit et trois mois. La tolérance était excellente sans effet indésirable supplémentaire avec l'enzalutamide.UneAMMestàcejourenattentepour cette nouvelle hormonothérapie dont les résultats ont
étécommuniquésplusrécemment.Lesrésultats d'une phaseIIIcontreplacebochezdespatientsnaïfsdechi- miothérapiesontégalementattendus.D'autresmolécu- lesdelamêmeclassesontencoursdedéveloppement, enparticulierl'ODM-201actuellementenphaseII.
CONCLUSION
Aucoursdeladernièredécennie,lameilleurecompré- hension des mécanismes de RAC du CP a permis l'émergence de nouvelles hormonothérapies, antago- nistes de LHRH, inhibiteurs du RA, et inhibiteurs des enzymes de la stéroïdogenèse. L'AcAb et l'enzaluta- mideontmontréunbénéficeensurviechezlespatients progressantaprèsdocétaxel,maisaussiavantchimio- thérapie pour l'AcAb. L'ensemble des molécules est actuellementen cours d'évaluation, ou surlepoint de l'être,dansdesphasesplusprécocesduCP:maladie localisée,localementavancée,ousensibleàlacastra- tion. Par ailleurs, de nombreuses questions voient le jour,enparticuliercellesdelameilleureséquencethé- rapeutiquepourl'utilisationdecesnouvelleshormono- thérapies, ou de leur association. À ce jour, aucune donnée nepermet d'yrépondre.Enfin l'arrivéede ces nouveaux médicaments doit être intégrée avec celle d'autres molécules démontrant un bénéfice pour les patients: sipuleucel-T, dénosumab, cabazitaxel ou radium-223 [12–15](Tableau I). La recherche de fac- teurs prédictifs cliniques ou surtout biologiques indivi- duels d'efficacité de ces différentes thérapeutiques sembleindispensableafindeproposeràchaquepatient lameilleurestratégie.
Déclarationd'intérêts
D.P.: orateur pour un laboratoire pharmaceutique: Jansen. G.B., C.H.: aucun conflit d'intérêt; L.Q.: invitations àdes congrès en qualitéd'auditeur:AstellasF.D.:consultant:Astellas.S.C.:orateur pour un laboratoire pharmaceutique: Astellas, Ferring, Janssen; consultant: Ferring, Janssen. P.M-A.: invitations à des congrès enqualité d'orateurpourun laboratoirepharmaceutique:Astellas, Ferring,Janssen;consultant:Ferring,Janssen.
RÉFÉRENCES
[1]ProstateCancerTrialists'CollaborationGroup.Maximumandro- genblockadeinadvancedprostatecancer:anoverviewofthe randomizedtrials.Lancet2000;355:1491–8.
[2]FeldmanBJ, FeldmanD. Thedevelopmentofandrogen-inde- pendentprostatecancer.NatRevCancer2001;1:34–45.
[3]ChenCD, WelsbieDS, TranC, etal.Moleculardeterminantsof resistancetoantiandrogentherapy.NatMed2004;10:33–9.
[4]MontgomeryRB, MostaghelEA, VessellaR,etal.Maintenance ofintratumoralandrogensinmetastaticprostatecancer:amecha- nism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447–54.
Points essentiels à retenir
Le concept d'hormonorésistance a été rem- placépar celuide résistanceàlacastration.
Trois voies de résistance à la castration prédominent:
Une surexpression du récepteur aux androgènes,
Lasynthèseintracrined'androgènes,enpar- ticulierdedihydrotestostérone,parlacellule tumoraledeprostate,
La modificationduprogrammetranscription- nel vers un programme de prolifération cellulaire.
Ledegarelix, unantagonistede LHRH,inhibe de façon immédiate le récepteur à la LHRH, sanseffetflare-up.Ilestactuellementcommer- cialisépourlecancerdelaprostateavancéen phasede sensibilitéàlacastration.
L'acétate d'abiratérone, inhibiteur de CYP17, prolonge la survie globale chez les patients métastatiquesenphaseréfractaireàlacastra- tionavantou aprèsdocetaxel.
L'enzalutamide, inhibiteur du récepteur aux androgènes de deuxième génération, aug- mentelasurvieglobaledespatientsprétraités par docetaxel pour un cancer prostatique réfractaireà lacastration.
[5]VisAN, SchröderFH. Keytargets ofhormonaltreatmentof prostatecancer.Part1:theandrogenreceptorandsteroidogenic pathways.BJUInt2009;104:438–48.
[6]WangQ, LiW, ZhangY, etal.Androgenreceptorregulatesa distincttranscriptionprograminandrogen-independantprostate cancer.Cell2009;138:245–56.
[7]KlotzL, Boccon-GibodL, ShoreND, etal. Theefficacyand safetyofdégarelix:a12-month,comparative,randomized,open- label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer.BJUInt2008;102:1531–8.
[8]deBonoJS, LogothetisCJ, MolinaA, etal.Abirateroneand increasedsurvivalinmetastaticprostatecancer.NEnglJMed 2011;364:1995–2005.
[9]RyanCJ, SmithMR, deBonoJS, etal.Interimanalysis(IA) resultsofCOU-AA-302,arandomized,phaseIIIstudyofabira- teroneacetate (AA)inchemotherapy-naïve patients(pts)with metastaticcastration-resistantprostatecancer(mCRPC).JClin Oncol2012;30.Suppl;AbstrLBA4518.
[10]TranC, OukS, CleggNJ, etal.Developmentofasecond- generationantiandrogenfortreatmentofadvancedprostatecan- cer.Science2009;324:787–90.
[11]ScherH.I, FizaziK,SaadF, etal.MDV3100improvesoverall survivalinmenwithprostatecancerpost-docetaxel:resultsfrom thephase3AFFIRMstudy.GenitourinaryCancersSymposium 2012;AbstractLBA1.
[12]KantoffPW, HiganoCS, ShoreND, etal.Sipuleucel-Timmuno- therapy forcastration-resistantprostatecancer. NEnglJMed 2010;363:411–22.
[13]Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronicacid fortreatment ofbonemetastasesin menwith castration-resistantprostatecancer:arandomized,double-blind study.Lancet2011;377:813–22.
[14]deBonoJS, OudardS, OzgurogluM, etal.Prednisoneplus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostatecancerprogressingafterdocetaxeltreatment:arando- misedopen-labeltrial.Lancet2010;376:1147–54.
[15]ParkerC,HeinrichD,O'SullivanJ.M,etal.Overallsurvivalbenefit andsafetyprofileofradium-223chloride,afirst-in-classalpha- pharmaceutical: results from a phase III randomized trial (ALSYMPCA)inpatientswithcastration-resistantprostatecancer withbonemetastases.GenitourinaryCancersSymposium2012;
Abstract8.
