AVERMECTINES AVERMECTINES ET ET MILBEMYCINES MILBEMYCINES

AVERMECTINES AVERMECTINES

ET ET

MILBEMYCINES

MILBEMYCINES

• Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981

• Révolution thérapeutique pour les traitements des parasites

• Création du concept nouveau d'endectocide

• Endocide : actif sur les parasites internes

• Ectocide : actif sur les parasites externes

IVERMECTINE : historique

AVERMECTINES/MILBEMYCINES

• Actuellement cette classe est relativement homogène avec quelques avantages

distinctifs à caractères :

• Pharmacodynamiques : meilleure atteinte d'un parasite

• Pharmacocinétiques : différence de rémanence et de distribution tissulaire.

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

• Structures chimiques comparées

• Lactones macrocycliques

• La différence la plus importante est un substituant disaccharide sur le C₁₃ du cycle macrolide

• Les milbemycines n'ont pas ce substituant en C₁₃

• Les milbemycines sont des avermectines déglycosylés (aglycones des avermectines)

Avermectines

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

O

O HO

OCH3

OCH3 H3C O

H3C O

H 23

25 22

H

O

O O

O R₂₅ O

OH

5 H

X

H

5 H OH

O

O

O O

H 22

25 H 23

O R₂₅ 13

Milbemycines

LACTONES MACROCYCLIQUES LACTONES MACROCYCLIQUES

MILBEMYCINS ^family AVERMECTINAVERMECTIN family family

Streptomyces

Cyanogriseus Streptomyces

Hygroscopicus StreptomycesStreptomyces Avermitilis Avermitilis

NEMADECTIN

NEMADECTIN (genetic mutation) AVERMECTINAVERMECTIN

MOXIDECTIN ^MILBEMYCIN_OXIME DORAMECTIN IVERMECTIN EPRINOMECTIN

SELAMECTIN

ENDECTOCIDES

• Propriétés physico-chimiques

• Poids moléculaire élevé

• Insolubles dans l'eau

• Solubles dans les solvants organiques

AVERMECTINE / MILBEMYCINE

• IVERMECTINE (Ivomec, Mérial)

• AVERMECTINE B₁ ou ABAMECTINE (Enzec, JANSSEN)

• DORAMECTINE (Dectomax, PFIZER)

• MOXIDECTINE (Cydectine, Equest CYANAMID)

• MILBEMYCINE (Interceptor, CIBA)

• EPRINOMECTINE (Eprinex, Merial)

• SELAMECTINE (Strongold, Pfizer)

Spécialités vétérinaires

IVERMECTINE

• Spécialités génériques

De nombreuses formulations génériques

sont arrivées sur le marché français depuis 2006.

Les formulations génériques sont bioéquivalentes à la formulation de référence.

Attention à la publicité et au marketing ( pas de bio supériorité)

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

propriétés pharmacologiques propriétés pharmacologiques

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

propriétés pharmacologiques

propriétés pharmacologiques

AVERMECTINES et MILBEMYCINES Propriétés pharmacologiques

• Généralités (1)

• même structure générale : lactone macrocyclique

• même source d'actinomyces : streptomyces

• même mode d'action

• même spectre d'activité : nématodes/acariens/insectes

• même mécanisme de toxicité (GABA)

• Chaque membre de la série peut avoir un

avantage distinctif sur tel ou tel parasite (DE₅₀ de 10 à 200 g/kg)

• Dose : 200 g/kg pour avoir un large spectre sur les nématodes

• forme larvaire de dirofilaria immitis : 2 g/kg

• hypoderma bovis : 0.2 g/kg

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES Propriétés pharmacologiques

• Généralités (2)

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES ENDECTOCIDES

• SPECTRE D'ACTIVITE

• MODE D'ACTION

SPECTRE D'ACTIVITE DES ENDECTOCIDES

1 - NEMATODES 2 - INSECTES

3 - ARACHNIDES

Diapositives suivantes 15 à 22 pour information (voir cours parasitologie)

PARASITES SENSIBLES

NEMATODES (1)

• Rhabditida

• Trichostrongyloïdea :

Cooperia, Haemonchus, Hyostrongylus, nematodirus, Nematospiroïdes, Ostertagia, Trichostrongylus

• Strongyloïdea :

Ancylostoma, Bunostomum, Chabertia, Cyathostomum,

Cylicodontophorus, Cylicocyclus, Cylicostephanus, Gaigeria, Gyalocephalus, Oesophagodontus, Oesophagostomum,

Poteriostomum, Stephanurus, Strongylus, Triodontophorus, Uncinaria.

• Metastrongyloïdea :

Dictyocaulus, Metastrongylus

• Rhabditoidea : Strongyloïdes

NEMATODES (2)

• Ascaridida

• Ascaridoidea :

Ascaridia, Ascaris, Heterakis, Parascaris, Toxascaris, Toxocara

• Oxyuroidea :

Aspiculuris, Oxyuris, Syphacia

• Spirurida

• Spiruroidea :

Draschia, Habronema

• Filaroidea :

Brugia, Dipetalonema, Dirofilaria, Litomosoides, Onchocerca, Parafilaria, Setaria.

• Enoplida

• Trichuroidea :

Capillaria, Trichinella, Trichuris

PARASITES SENSIBLES

INSECTES

• Diptera

• Cyclorrapha :

Chrysomyia, Cuterebra, Dermatobia, Gastrophilus, Hypoderma, Lucilia, Oestrus, Glossina.

• Phthiraptera

• Anoplura :

Haematopinus, Linognathus, Solenoptes

• Mallophaga :

Bovicola (Damalinia)

• Siphonaptera

• Pulicidae : Xenopsylla

PARASITES SENSIBLES

Arachnida

• Acarina

• Mesostigmata :

Ornithonyssus

• Trombidiformes :

Psorergates

• Sarcoptiformes :

Chorioptes, Octodectes, Psoroptes, Sarcoptes.

• Ixodoidea :

Amblyomma, Boophilus, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ornithodorus, Rhipicephalus

PARASITES SENSIBLES

SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LES BOVINS

Nématodes gastro- intestinaux

Haemonchus placei Ostertagia ostertagi Trichostrongylus axei Cooperia spp

Nematodirus helvetianus Toxocara vitulorum

Bunostomum phlebotomum Oesophagostomum radiatum

98

>99

>99 97 84 100

>99 98

% réduction

Ectoparasites

• Psoroptes ovis

• Sarcoptes bovis

délai d'action de plusieurs jours

SPECTRE D'ACTIVITE

SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL

• Grands strongles

• Strongylus vulgaris (adulte, larve artérielle)

• Strongylus edentatus (adulte, stade tissulaire)

• Strongylus equinus (adulte)

• triodontophorus spp (adulte)

• Petits strongles

SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL

• Autres nématodes

• Parascaris equorum (adulte, L3, L4)

• Oxyuris equi (adulte, L4)

• Trichostrongylus axei (adulte)

• Habronema muscae (adulte, L3 cutanée)

• Gastrophiles

• gastrophilus spp (oral, stade gastrique)

SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES

• Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate

• Ces canaux sont différents de ceux contrôlés par le GABA

• Un flux entrant de chlore dans le neurone paralyse le nématode par hyperpolarisation des membranes.

MODE D'ACTION

SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES L'action de l'Ivermectine est lente :

• 9 jours sur les galles psoroptiques

• 3 semaines pour tuer 100% des microfilaires

• 6 semaines pour éliminer les larves de strongylus vulgaris des artères du cheval

MODE D'ACTION

MODE D'ACTION

• Paralysie des parasites en interférant au niveau de la transmission des signaux nerveux

Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate (effets

pharmacologiques).

Augmentation de la perméabilité membranaire aux ions Cl par action sur le système GABA (effets toxiques)

NB : chez les mammifères le système GABA est

normalement protégé par la barrière hémato-encéphalique.

INDICATIONS THERAPEUTIQUES DES AVERMECTINES

ET

DES MILBEMYCINES

INDICATIONS DES ENDECTOCIDES

• Spécialités :

• solution injectable (bovin, ovin, porc)

• formulation orale (ovin), premix (porcin)

• TOPIQUE (pour-on)

• Dose :

• solution injectable : 200 g/kg (bovin, ovin) 300 g/kg (porc)

• pour-on : 500 g/kg

• mauvaise activité sur les psoroptes

INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES NEMATODES (veau)

• Ascaridose du veau (due aux adultes de toxocara vitulorum)

• Strongylose gastro-intestinale, due aux stades adultes et larvaires des strongles (y compris d‘Ostertagia en hypobiose)

• Dictyocaulose, due aux adultes et aux larves de dictyocaulus viviparus (y compris les larves

inhibées)

INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES GALLES

• Parasites

• Psoroptes ovis

• Sarcoptes scabei var. bovis

• Action en 4-9 jours : les parasites sont devenus non-infestants

• Protection contre une réinfestation pendant 3 semaines

• Mauvaise action de la voie orale (biodisponibilité plus faible)

INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES TIQUES

• Ne tue pas les tiques

• Interfère avec le processus de reproduction

• suppression de la ponte chez les adultes

• suppression de la métamorphose chez les nymphes

• Phtiriase (poux suceurs)

• Mauvaise action sur les poux broyeurs sauf en pour-on

INDICATION DE L'IVERMECTINE

SUR LES POUX

INDICATION DE L'IVERMECTINE DANS LE TRAITEMENT DE L'HYPODERMOSE

UTILISATION DE LA MICRODOSE

• Mise en évidence de l'action de l'Ivermectine à la dose de 2 g/kg (efficacité 100%)

• Enjeux économiques

• prix de la microdose

• Enjeux épidémiologiques

• les plans de prophylaxie

• réservoir représenté par la vache laitière

• Enjeux hygiéniques

• résidus (microdose, minidose...)

• Strongyloses

• Grands strongles

• Petits strongles

• Autres nématodes

• Gastrophiles

INDICATION DE L'IVERMECTINE

• Spécialité : EQVALAN pâte

INDICATION DE L'IVERMECTINE

• Traitement de l'onchocercose

• Les larves de Onchocerca volvulus provoquent des lésions cutanées et oculaires avec cécité

• L'Ivermectine prévient cette infestation

• 1 à 2 administrations annuelles systématiques

• Plusieurs millions d'hommes traités avec succès

INDICATION DE LA DORAMECTINE

• Similaire à celle de l'Ivermectine

• Action plus rémanente

INDICATION DE L’EPRINOMECTINE

• Similaire à celle de l'Ivermectine

• Autorisée chez les animaux en

lactation

• Milbemycine produit par fermentation de Streptomyces cyaneogriseus

• Ses propriétés anthelmintiques sont supérieures à ses propriétés insecticides (ex.: à 200 g/kg, la

moxidectine n'est pas active contre Dermatobia ruminis et Damalinia bovis (poux piqueurs))

• Les nematodes limitants sont Cooperia oncophora et Nematodirus helvetianus

LA MOXIDECTINE

MOXIDECTINE / IVERMECTINE

La Moxidectine est-elle un composé avec une

activité intrinsèque supérieure aux Ivermectines ?

• Dépend du spectre considéré

• Endectocide : NON

• Anthelmintique : OUI, car la Moxidectine est plus anthelmintique qu'insecticide

INDICATION DE LA MOXIDECTINE

• Strongyloses

• Grands strongles

• Petits strongles

• Autres nématodes

• Gastrophiles

• Spécialité : EQUEST gel

• Produit issu de Streptomyces hygroscopicus

• Structure très peu modifiée par rapport à la

moxidectine : augmentation des DE₅₀ et diminution considérable de la toxicité.

MILBEMYCINE OXIME

• Indication

• Prévention de la dirofilariose par Dirofilaria immitis

• Traitement curatif des helminthoses provoquées par Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ankylostoma caninum et Trichuris vulpis

• Contre-indications

• Chiens porteurs de microfilaires circulantes

MILBEMYCINE OXIME

DETERMINATION DE LA DOSE

• La dose de 100 g/kg produit 100% d'efficacité pour la prévention de la dirofilariose en administration

mensuelle

• La dose de 500 g/kg a été sélectionnée pour étendre le spectre aux nematodes intestinaux

(Ancylostum caninum, Toxocara canis et Trichuris vulpis)

MILBEMYCINE OXIME

AVERMECTINES ET MILBECMYCINES AVERMECTINES ET MILBECMYCINES

Toxicologie et Ecotoxiclogie Toxicologie et Ecotoxiclogie

AVERMECTINES ET MILBECMYCINES AVERMECTINES ET MILBECMYCINES

Toxicologie et Ecotoxiclogie

Toxicologie et Ecotoxiclogie

TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• Toxicité aiguë par voie orale

50 (mg/kg) souris

rat

raton chien rhésus

25 50 2-3 80

> 24 Dose thérapeutique

0.2 mg/kg

• Action sur le SNC en relation avec les effets sur le système GABA

• Symptomes : ataxie, tremblements, coma, mortalité

• Large marge de sécurité pour les animaux domestiques

• Intégrité de la barrière hémato-encéphalique : chiens (bovins)

• Signes d'intoxication liés à la mort des parasites

• hypodermose chez les bovins

TOXICITE DE L'IVERMECTINE

 Barrière intestinale, sécrétions intestinale, biliaire et urinaire

 Protection du SNC

 La P-glycoprotéine : une pompe à efflux ATP-dépendante

TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• Chiens : concerne une sous-

population (~35%) de la race Colley



• Bovins : décrite dans des élevages de la race

Murray Grey

•

TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• FACTEURS INFLUENCANT :

Type de formulation, dose, voie d’administration Type de formulation, dose, voie d’administration

Bolus (pour-on) Bolus (pour-on)

• ORIGINE DU PROBLEME

Excrétion importante du principe parental actif Excrétion importante du principe parental actif

Détruit une faune sensible (insectes bousiers) non Détruit une faune sensible (insectes bousiers) non

ciblée ciblée

IVERMECTINE

ET ENVIRONNEMENT

LES INSECTES BOUSIERS (RECYCLEURS)

• Existence d'une faune adaptée aux bouses (scarabées)

• Utilité des scarabées dans la dégradation des

excréments, aération des sols, augmentation de la percolation de l'eau...

LES INSECTES BOUSIERS (exemple de leur importance)

•En Australie les scarabées indigènes sont spécialisés dans les excréments des marsupiaux

•La persistance des bouses de bovins non dégradées a entrainé la multiplication des mouches et perturbé le

cycle de croissance de la prairie par non dégradation des bouses

•L'introduction dans les années 60 de scarabées

spécialisés dans les excréments de bovidés a réglé ce problème

• Moindre toxicité de la moxidectine vis-à-vis des insectes bousiers en raison de :

* plus grande métabolisation,

* toxicité plus faible du principe parental.

ENDECTOCIDES ET ENVIRONNEMENT

• Retrait du marché du bolus intra-ruminal ( 2004)