Modélisa)on Mul)-échelle:
Dynamique Moléculaire et
Modélisa)on des Macromolécules biologiques
Séance 1 (1H30)
Cours de Master M2 Isabelle Navizet
Isabelle.navizet@u-pem.fr
Laboratoire Modélisa)on et Simula)on Mul)-Echelle (MSME)
Découpage du cours
• Isabelle Navizet : dynamique moléculaire et modélisa)on des macromolécules
• Mme Léonard, calculs électroniques
• M. Hochlaf, états électroniques excités
Dynamique moléculaire et Macromolécules biologiques
• 10 séances: cours/TP et TP notés
• 1 ère séance:
– Introduc)on à la modélisa)on
– Introduc)on aux cas des protéines
modélisa)on mul)-échelle
• Modélisa)on : créa)on d’un modèle comme approxima)on d’un système réel suivi par sa
formula)on par des équa)ons mathéma)ques et l’applica)on d’algorithmes adaptés à la solu)on de ces équa)ons.
• Mul)-échelle : Existence de plusieurs échelles dans un problème. Il peut s’agir d’échelles
spa)ales et/ou temporelles :
Exemple :
Vitesse d’un écoulement liquide de l’ordre de ~ m s
−1, vitesse typique des molécules dans le liquide ~ 10
2m s
−1. Densité moyenne d’un liquide: ~10
22molécules par cm
3Donc distance moyenne entre molécules:
~10
-22/3cm ~ 10
-9,33m ~ 0.5.10
-9m ~ 5 Å.
Donc temps moyen de parcours entre 2 collisions: ~ 5 ps.
Donc les échanges des grandeurs microscopiques sont suffisamment rapides par rapport à la dynamique macroscopique.
•
Une descrip)on par un pe)t jeu de variables macroscopiques (T, P, ρ(x), v(x)) est
probablement adaptée. On prend une perspec)ve de con)nuum de ma)ère et u)lise des équa)ons phénoménologiques (eq. de diffusion, Navier-Stokes etc.)
•
Les variables T, P, ρ etc. sont des moyennes sur la dynamique microscopique.
• Mul) Echelle : Passage de l’échelle moléculaire (microscopique) à l’échelle
« humaine » (macroscopique).
• Grandeurs macroscopiques et microscopiques :
– Grandeur macroscopique : une grandeur physique qui est définie à une
échelle qui dépasse largement l’échelle des édifices atomiques et moléculaires qui cons)tuent la ma)ère.
Exemples : température T, énergie interne U, masse M, entropie S, pression P, capacité calorifique C
vou C
p, masse volumique ρ, vitesse du son, conduc)vité de chaleur etc.
– Grandeur microscopique : une grandeur physique qui est bien définie pour un seul édifice atomique ou moléculaire iden)fié par un indice i.
Exemples : énergie E
ide la par)cule i, masse m
i, posi)on (x
i, y
i, z
i), quan)té de mouvement (p
ix, p
iy, p
iz). Ce sont des grandeurs mécaniques (classiques ou quan)ques).
– Passage microscopique → macroscopique :
– Rela)ons triviales pour certaines propriétés : M =Σ
im
i; U =Σ
iE
i.
– Certaines grandeurs macroscopiques n’ont pas d’ équivalent microscopique : température T, entropie S, pression P.
• Mécanique sta)s)que : Une approche pour prévoir les propriétés
macroscopiques sans connaitre explicitement toutes les valeurs des
variables microscopiques. On se contente d’u)liser des distribu)ons de
ces variables.
Cadre de ce cours
Validité des simula)ons moléculaires
Le comportement de par)cules de faible masse est soumise aux lois de la mécanique quan)que :
–Résolu)on de l’équa)on de Schrödinger dépendante du temps, équa)on différen)elle
par)elle.
On ob)ent une probabilité de présence des par)cules.
–
Par exemple, on u)lise la mécanique quan)que pour le traitement des électrons
Une simula)on de dynamique moléculaire consiste à simuler par le calcul informa)que
l'évolu)on d'un système de par)cules au cours du temps. Cela se fait avec une descrip)on de
mécanique classique.–
Les probabilités de présence des par)cules sont remplacées par des posi)ons précises qui évoluent suivant les lois de la mécanique classique : descrip)on locale.
–
Equa)ons différen)elles de mouvement classiques (Newton, Hamilton, Lagrange)
–
On se place en général à haute température (> 100 K), on évite les mouvements impliquant l’atome H.
–
On ne traite pas les niveaux électroniques: pas d’excita)on électroniques, pas de cassures
de liaison, pas de transfert d’électrons
•
La mécanique classique est un cas limite de la mécanique quan)que.
–
Les probabilités de présence des par)cules sont remplacées par des posi)ons précises qui évoluent suivant les lois de la mécanique classique : descrip)on locale.
–
Equa)ons différen)elles de mouvement classiques (Newton, Hamilton, Lagrange).
–
Valable pour la simula)on des molécules lourdes à température élevée car :
• Les noyaux sont au moins 2000 fois plus lourds que les électrons et les forces de liaison
chimique sont beaucoup plus faibles que l’interac)on de Coulomb directe (effet écran par les nuages électroniques). Valeur typique de quelques eV
(1 eV correspond à 8065 cm−1 et à 96,5 kJ mol−1).
• Les interac)ons entre molécules polyatomiques sont encore plus faibles. Valeur typique de quelques 1 à 10 meV.
• Les niveaux de rota)on des molécules sont suffisamment denses. < 1 meV.
• Les vibra)ons intramoléculaires : cela devient cri)que pour certaines élonga)ons de liaisons chimiques, dans ce cas on limite les mouvements.
• On se place en général à haute température (> 100 K), on évite les mouvements impliquant l’atome H.
• On ne traite pas les niveaux électroniques: pas d’excita)on électroniques, pas de cassures de liaison, pas de transfert d’électrons.
Les macromolécules du vivant:
• Les protéines
• Les acides nucléiques (ADN/ARN)
• Les glucides
• Les lipides
hup://www2.cegep-ste-foy.qc.ca/profs/gbourbonnais/pascal/fya/chimcell/notesmolecules/index.htm
Les macromolécules du vivant:
les protéines
• hups://fr.wikipedia.org/wiki/Protéine
• Une protéine est une macromolécule biologique formée d'une ou de
plusieurs chaînes polypep)diques. Chacune de ces chaînes est cons)tuée
de résidus d'acides aminés liés entre eux par des liaisons pep)diques.
Les macromolécules du vivant:
les protéines
20 acides
aminés de
propriétés
chimiques
spécifiques
Structure primaire
• Exemple: Le lysozyme est une protéine formée de l'assemblage, dans un ordre bien précis, de 130 acides aminés. Chacun des mots de trois leGres de ceGe liste représente un acide aminé.
LYS VAL PHE GLU ARG CYS GLU LEU ALA ARG THR LEU LYS ARG LEU
GLY MET ASP GLY TYR ARG GLY ILE SER LEU ALA ASN TRP MET CYS LEU
ALA LYS TRP GLU SER GLY TYR ASN THR ARG ALA THR ASN TYR ASN
ALA GLY ASP ARG SER THR ASP TYR GLY ILE PHE GLN ILE ASN SER ARG
TYR TRP CYS ASN ASP GLY LYS THR PRO GLY ALA VAL ASN ALA CYS HIS
LEU SER CYS SER ALA LEU LEU GLN ASP ASN ILE ALA ASP ALA VAL ALA
CYS ALA LYS ARG VAL VAL ARG ASP PRO GLN GLY ILE ARG ALA TRP VAL
ALA TRP ARG ASN ARG CYS GLN ASN ARG ASP VAL ARG GLN TYR VAL
GLN GLY CYS GLY VAL
Structures secondaires et ter)aires
Structure quaternaire
Exemple: Crystallines Collagène
hGp://www.rcsb.org/pdb/101/motm.do?momID=127
hup://www.rcsb.org/pdb/
101/motm.do?momID=4
Ramachandran
A Ramachandran plot generated
from human PCNA, a trimeric DNA clamp
protein that contains both β-sheet and α-helix
(PDB ID 1AXC)
Pourquoi faire de la modélisa)on des protéines ?
• Expériences avec le vivant:
– Difficiles – Couteuses
– Problème d’é)que – Macroscopique La modélisa)on:
- Moins couteux
- Pas de problème d’é)que
- Informa)ons microscopiques - Mais…aussi difficile
BESOIN DES DEUX
APPROCHES
Dans quels domaines ?
• La recherche fondamentale
• La recherche appliquée
• La recherche pharmaceu)que (drug design)
La modélisa)on pour trouver des médicaments
• Introduc)on
– Probléma)que de l’industrie pharmaceu)que – U)lisa)on de l’informa)on et de la technologie
pour trouver des nouveaux médicaments – A quel niveau intervient les programmes
informa)ques ?
• Le docking moléculaire
• Détermina)on de structures par homologie
Drug Discovery & Development
Identify disease
Isolate protein involved in
disease (2-5 years)
Find a drug effective against disease protein (2-5 years)
Preclinical testing (1-3 years)
Formulation &
Scale-up
Human clinical trials
(2-10 years) approval
(2-3 years)
Identify disease
Isolate protein
Find drug
Preclinical testing
GENOMICS, PROTEOMICS & BIOPHARM.
HIGH THROUGHPUT SCREENING
MOLECULAR MODELING
VIRTUAL SCREENING
COMBINATORIAL CHEMISTRY
IN VITRO & IN SILICO ADME MODELS
Potentially producing many more targets and “ personalized ” targets
Screening up to 100,000 compounds a day for activity against a target protein
Using a computer to predict activity
Rapidly producing vast numbers of compounds
Computer graphics & models help improve activity
Tissue and computer models begin to replace animal testing
Représenta)on schéma)que des règles de l'interac)on ligand-récepteur :
• Principe de complémentarité des formes et des fonc)ons chimiques (sur ce schéma 2D, la fonc)onnalité sera représentée par la couleur, verte ou rouge).
Candidats ligand
Site de reconnaissance Récepteur
1 2 3 4
Il faut donc modéliser le récepteur et le ligand, puis l’interac)on entre ligand et récepteur.
La structure du récepteur est-elle connue ?
oui
non
modèle du récepteur sans ligand
Détermina)on de la structure par
homologie
La structure d’un des ligands est-elle connue ? oui
non
La structure ligand-récepteur est-elle connue ?
Je vais chercher dans une banque de
données quels sont les ligands qui
peuvent se lier au récepteur : DOCKING oui
Je cherche à trouver d’autres ligands compa)bles
avec le récepteur pour proposer des médicaments
plus efficaces ou d’ac)on opposée (plus solubles,
moins toxiques,…) : DOCKING
Besoin
• Visualiser les protéines et les sites enzyma)ques
• Informa)ons dynamiques des interac)ons:
dynamique moléculaire
• Prédire des nouvelles structures: homologie et
docking.
Où trouver les structures 3D des protéines ?
• La protéine data Bank: hup://www.rcsb.org
• Il y a plus de 100000 structures disponibles dans la PDB en 2015. Les sta)s)ques peuvent se trouver sur la page :
hup://www.rcsb.org/pdb/sta)s)cs/contentGrowthChart.do?content=total&seqid=100
• Le format des fichiers .pdb peut se trouver en cliquant sur le menu Learn / Understanding pdb data ou en allant directement :
hup://www.rcsb.org/pdb/101/sta)c101.do?p=educa)on_discussion/Looking-at- Structures/intro.html
• Données expérimentales: RMN, cristallographiques : Coordonnées des atomes
• Visualisa)on des structures: logiciel VMD: hup://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/
• Tutoriel de VMD : hup://gvallver.perso.univ-pau.fr/doc/tut_vmd.pdf
Début du TP
Taken from
h,p://www.newscien5stjobs.com/biotech/ernstyoung/blues.jsp
dépenses R&D augmentent
nouveaux médicaments en baisse
L’industrie pharmaceu)que
• Très segmentée (beaucoup sur le marché : Pfizer, Roche, GlaxoSmithKline, Novar)s, Sanofi,…..)
• 10-20 ans pour développé un médicament, beaucoup d’échecs
• Industrie très règlementée (agence européenne des médicaments, EMA, agence na)onale de Sécurité des Médicaments, ANSM )
• Auente d’un grand profits sur inves)ssement car risque fort
• Le coût global es)mé est d’au moins 800 millions de dollars.
• 4 phases : la découverte, le développement, l’essai clinique, la mise
sur le marché
criblage à haut débit
High-Throughput Screening
Screening perhaps millions of compounds in a corporate collec4on to see if any show ac4vity against a certain disease protein
