Modélisa)on Mul)-échelle: Modélisa)on des Macromolécules biologiques Séance 3 (1H30)

1

Modélisa)on Mul)-échelle:

Modélisa)on des Macromolécules biologiques Séance 3 (1H30)

Cours de Master M2 2016-2017 Isabelle Navizet

Isabelle.navizet@u-pem.fr

Laboratoire Modélisa;on et Simula;on Mul;-Echelle (MSME)

2

Résumé des cours 1 et 2

•  Modélisa;on: Mo;va;on

•  Visualisa;on des protéines (VMD TP1)

•  Champs de forces

•  Protona;on des protéines (H++ et VMD TP2)

3

La méthode de calcul

•  Minimisa;on d’énergie

•  Méthodes de simula;on :

–  Dynamique Moléculaire (DM) –  Monté Carlo (MC)

•  Méthodes de recherche conforma;onnelle Je vous invite à lire le livre de A.R. Leach:

« Molecular Modelling Principles ans applica;ons »

hXps://books.google.fr/books?id=kB7jsbV-uhkC&printsec=frontcover&dq=Leach+molecular

+modelling&hl=fr&sa=X&ved=0ahUKEwiPvNPZzrTPAhVLahoKHQciA2cQ6AEILDAA#v=onepage&q=Leach

%20molecular%20modelling&f=false Ou bien :

Computer Simula;on of Liquids de M.P. Allen et D.J. Tildesley

hXps://books.google.fr/books/about/Computer_Simula;on_of_Liquids.html?

id=O32VXB9e5P4C&redir_esc=y

4

Minimisa;on de l’énergie poten;elle

Façon dont l ’ énergie varie en fonc;on des coordonnées

= hypersurface d’énergie poten;elle (3N dimensions pour un système de N atomes)

On dis;ngue :

- les minima locaux = états stables

- le minimum global = structure na;ve ?

En modélisa;on moléculaire, on s’intéresse aux configura;ons d ’ énergie minimum

Iden;fica;on → algorithmes de minimisa;on.

5

Minimisa;on

Soit la fonc;on d’énergie poten;elle Recherche des minima =

détermina;on des valeurs des coordonnées pour lesquelles V est minimum:

La résolu;on analy;que n’est pas envisageable (trop complexe) Donc : méthodes numériques: changent graduellement les

coordonnées pour produire des conforma;ons d’énergie de plus en plus basse

et

0

0

2

∂ >

= ∂

∂

∂

i

r

V r

V ! !

r !

, !

r

,..., ! r

) ,...,

,

( r

r

r

V ! ! !

6

• Il existe deux grandes classes d’algorithmes de minimisa;on - avec dériva;on de l’énergie

- sans dériva;on de l’énergie

• Méthode idéale= la plus rapide avec u;lisa;on d’un minimum de la mémoire Il n’y a pas UNE méthode qui soit MEILLEURE

Cela dépend du système et de la descrip;on des interac;ons

• La plupart des algorithmes descendent le long de la surface d’énergie ⇒ LOCALISATION DU MINIMUM LE PLUS PROCHE

énergie

coordonnée

7

Point de départ d ’ une minimisa;on

Le jeu de coordonnées ini;ales est obtenu : - expérimentalement (rayons X, RMN)

- par modélisa;on (recherche conforma;onnelle, modélisa;on par homologie, prédic;on, ...)

- en combinant approche expérimentale et théorique exemple: protéine (structure RX) +

solvant (simula8on DM ou MC)

8

Méthodes dériva;ves

1 ^ère dérivée : gradient

La direc;on du gradient indique dans quelle direc;on se trouve le minimum

L ’ amplitude du gradient indique la raideur de la pente

2 ^ème dérivée :

Indique la courbure de la fonc;on.

Peut être u;lisée pour prédire où la fonc;on change de

direc;on

9

a. Méthodes du premier ordre

Ces méthodes changent graduellement les coordonnées des atomes en déplaçant le système de plus en plus près du minimum.

Le point de départ de chaque nouvelle itéra;on k est la configura;on obtenue au pas précédent k-1.

i) Méthode « steepest descent »

Déplacement dans une direc;on // à la force neXe agissant sur la molécule - LIGNE DE PLUS GRANDE PENTE

vecteur déplacement

Où s’arrêter ? 2 méthodes: - « line search » à 1D

- « arbitrary step approach »

g V

F ! ! !

−

=

∇

−

=

k k

k

g

s g !

! !

−

=

10

* « line search » à une dimension

On cherche à localiser le minimum le long d’une direc;on spécifique ( minium sur 1D)

La première étape consiste à encadrer le minimum dans la direc;on selon laquelle on se déplace.

Pour cela, on trouve 3 points (1, 2 et 3) tels que E₂ < E₁ et E₂ < E₃ alors le minium est entre les points 1 et 3.

La deuxième étape consiste à affiner la posi;on du minimum.

Deux possibilités:

-  Procédure itéra;ve permeXant de diminuer la distance entre les points extrèmes (1 et 3) et restreint la possibilité de trouver le minimum à une région de + en + pe;te. C’est très coûteux.

-  Déterminer une fonc;on passant par ces trois points pour laquelle on peut déterminer analy;quement le minimum.

-> Ce point peut être u;lisé pour un autre fit afin d’obtenir une meilleure approxima;on du minimum.

Exemple d’applica8on de la méthode line search D’après ‘Molecular Modelling’. A. Leach

11

* « arbitrary step approach »

• On démarre avec un pas de taille arbitraire le long du vecteur déplacement.

-> nouveau jeu de coordonnées

où λ_k est la taille du pas (valeur par défaut)

• Si la 1ère itéra;on conduit à une diminu;on de l’énergie λ_k est augmenté d’un facteur mul;plica;f

Procédé répété tant que l’énergie diminue (ex: 1.2)

• Quand un pas supplémentaire entraîne une augmenta;on de l’énergie λ_k est réduit par un facteur mul;plica;f (ex: 0,5)

Etc … obten;on du minimum sur la direc;on suivie

Quelle que soit la méthode u;lisée, le nouveau gradient calculé au point minimum 1D obtenu (k’) sera perpendiculaire au précédent.

g ! _{k '} . !

g _{k ' − 1} = 0

k k k

k

r s

r ! ! !

λ

+

+1

=

12

- méthode robuste même lorsque l’on est loin du minimum - implique un angle de 90° entre deux évalua;ons du gradient

=> probléma;que dans de longues vallées étroites

Applica8on de la méthode steepest descent à la fonc8on x²+2y² D’après ‘Molecular Modeling’. A. Leach

Caractéris;ques de la méthode steepest descent:

13

ii) Méthode du gradient conjugué

Dans la méthode « steepest descent », les gradients et direc;ons, entre deux évalua;ons, sont orthogonaux.

Dans la méthode du gradient conjugué, les gradients sont orthogonaux mais les direc;ons conjuguées (dépendantes du pas précédent)

vecteur déplacement

!

v

= − !

g

+ γ

^{v !}

où

γ

=

g !

. ! g

g !

. !

g

Plus le gradient précédent est fort, plus l’influence de la direc;on précédente est faible.

Selon la direc;on donnée par le vecteur déplacement,

le minimum1D est déterminé par l’une ou l’autre des méthodes vues précédemment:

« line search » ou « arbitrary step approach »

14

- CeXe méthode n’est applicable qu’à par;r de la deuxième es;ma;on du gradient.

Avant: steepest descent.

- Permet une convergence plus rapide dans le cas de longues vallées étroites (pas de mouvement oscillant)

Caractéris;ques de la méthode du gradient conjugué:

Applica8on de la méthode du gradient conjugué à la fonc8on x²+2y² D ’après ‘Molecular Modeling’. A. Leach

Steepest descent Gradient conjugué

15

b. Méthodes du second ordre: méthode de Newton-Raphson Méthode u;lisant les dérivées premières et secondes

Au voisinage d’un point x_k, on peut développer la fonc;on d’énergie poten;elle en série de Taylor:

V(x) = V(x_k)+ (x − x_k)V '(x_k)+ 1

2 (x − x_k)²V ''(x_k)

En dérivant, on ob;ent:

V '( x ) = V '( x

) + ( x − x

) V ''( x

)

En supposant la fonc;on d’énergie poten;elle quadra;que

au voisinage du minimum, alors (~ a+ bx+cx²) V ''(x) =V ''(x_k) = cste ∀x_k

On cherche alors tel que x* V'(x*) = 0

V '( x*) = 0 = V '( x

) + ( x * − x

) V ''( x

) x* = x

V ''( x

) − V '( x

)

V ''( x

) x* = x

− V '( x

)

V ''( x

)

Pour une fonc;on mul;dimensionnelle, !

r* = !

r_k − !

V '(x_k) !!

V ''⁻¹(x_k)

Au minimum, x = x * et V'(x*) = 0

17

- En pra;que, la surface n’est quadra;que qu’en première approxima;on => nombreux pas nécessaires pour obtenir le minimum

- L’approxima;on harmonique n’est valable qu’au voisinage du minimum => loin du mini, la méthode devient instable

- A chaque pas, calcul et inversion de la matrice des dérivées secondes de l’énergie => méthode coûteuse en calcul et en mémoire

- Il existe de nombreuses variantes de ceXe méthode Caractéris;ques de la méthode de Newton-Raphson:

18

Quelles méthodes de minimisa;on choisir ?

Cela dépend du système et des possibilités de calcul Steepest descent / Gradient Conjugué

- Steepest descent donne de meilleurs résultats lorsque l’on est loin du minimum (interac;ons ini;ales élevées)

Problèmes dans les longues vallées étroites

- Le gradient conjugué : Meilleur pour affiner une structure (lorsque les contraintes ini;ales sont supprimées)

Newton-Raphson:

-Bonne convergence au voisinage du minimum

- Nécessite beaucoup de mémoire pour les gros systèmes - Peut poser des problèmes si l’on est loin du minimum On u;lisera au préalable des méthodes plus robustes:

- méthodes non dériva;ves - steepest descent

19

•  Posi;on du minimum difficilement iden;fiable =>

critères pour décider que l ’ on est suffisamment proche du minimum

•  Étude de la varia;on d ’ énergie

→ Minimisa;on stoppée lorsque la différence d ’ énergie entre deux pas < seuil

• Calcul du gradient d ’ énergie

→ Minimisa;on stoppée lorsque GRMS entre deux pas < seuil ( typiquement 10

- 10

kcal/mol/Å )

GRMS = 1 3N

∂V

∂ x

⎛

⎝ ⎜ ⎞

⎠ ⎟

2

+ ∂V

∂ y

⎛

⎝ ⎜ ⎞

⎠ ⎟

2

+ ∂V

∂ z

⎛

⎝ ⎜ ⎞

⎠ ⎟

⎛

⎝

⎜ ⎜

⎞

⎠

⎟ ⎟

i=1 N

∑

Critères de convergence

20

•  Point de départ des simula;ons de DM et MC

→ supprimer de mauvais contacts

→ meXre le système dans un mini du poten;el u;lisé

•  Affinement de structures

•  Recherches conforma;onnelles - minimisa;ons sous contraintes

- complément aux algorithmes permeXant de générer différentes configura;ons ini;ales

Applica;on des méthodes de

minimisa;on

21

•  Simula;on

Généra;on de configura;ons représenta;ves (qui peuvent différer des configura;ons d‘E minimum)

→ calcul de propriétés structurales

→ calcul de grandeurs thermodynamiques (moyennes temporelles (DM) ou moyennes d’ensemble (MC))

→ l’étude du comportement en fonc;on du temps (DM) (fluctua;ons, changements conforma;onnels).

•  Minimisa;on

Obten;on d’une configura;on d’E minimum la plus proche de la configura;on ini;ale.

•  Analyse conforma;onnelle

Recherche d’un maximum de structures d’E minimum.

(Si toutes les configura;ons d’énergie minimum sont déterminées, on en déduit des propriétés structurales et surtout thermodynamiques. )

Techniques de simula;on (DM et MC)

1. Dynamique Moléculaire newtonienne

Les configura;ons successives d’un système sont générées en résolvant l’équa;on de Newton, soit, pour chaque par;cule i du système,

i i

i

i ma

dt r m d

F" ! !

=

= ₂

2

Condi;ons ini;ales:

Premier pas:

Puis algorithme de résolu;on de l’équa;on de Newton (développement de Taylor)

) 0 ( )

0

( _i

i v

r! et !

( ) ^{t r v t}

r ^!

δ = ^!

^{( 0 )} + ^!

^{( 0 ).} δ

23

Algorithme d’Euler:

si δt est suffisamment pe;t, Développement de Taylor à l’ordre 1

r!_i(t +δ^t)= !

r_i(t)+ d! r_i(t)

dt .δ^t +O(δ^t)2 r!_i(t +δ^t)= !

r_i(t)+ !

v_i(t).δ^t+O(δ^t)2 v!_i(t +δ^t)= !

v_i(t)+ !

a_i(t).δ^t +O(δ^t)2

avec

i i i

i

i r

V m m

a F !

! !

∂

− ∂

=

= 1

Evalua;on de la force F(x(t)) à la posi;on x(t) et la vitesse v(t) permet de prévoir (approxima;vement) les valeurs au moment t + δt.

Le problème: un système conserva;f est réversible Or la méthode d’Euler est irréversible dans le temps:

démonstra;on

r!_i(t)= !

r_i(t +δt −δt)= !

r_i(t +δt)− !

v_i(t +δt).δt r!_i(t+δt)= !

r_i(t)+ !

v_i(t).δt v!_i(t +δ^t)− !

v_i(t)= !

a_i(t).δ^t = 0!!!

or

Algorithme de Verlet aux posi;ons

Si δt est suffisamment pe;t, on peut faire le développement de Taylor à l’ordre 2.

r!_i(t +δ^t)= !

r_i(t)+ d! r_i(t)

dt .δ^t + 1 2

d²! r_i(t)

dt² .δ^t2 +O(δ^t)3 r!_i(t +δ^t)= !

r_i(t)+ !

v_i(t).δ^t + 1 2

a!_i(t).δ^t2 +O(δ^t)3 r!_i(t −δ^t)= !

r_i(t)− !

v_i(t).δ^t + 1 2

a!_i(t).δ^t2 +O(δ^t)3 r!_i(t +δ^t)= 2!

r_i(t)− !

r_i(t −δ^t)+ !

a_i(t).δ^t2 +O(δ^t)4

v!_i(t)=

r!_i(t +δ^t)− !

r_i(t −δ^t)

2δ^{t +O(}δ^t)3 avec

i i i

i

i r

V m

m

a F !

! !

∂

− ∂

=

= 1

Somme

et différence

Seules les posi;ons r sont calculées explicitement,

les vitesses sont accessibles seulement par différen;a;on Numérique.

-  La précision de r et de v n’est pas égale.

-  L’algorithme ne démarre pas seul, il faut des informa;ons sur plus qu’un seul moment t.

Démarrer avec l’algorithme de Euler ou avec r(δt) = r(0) + v(0)δt + F (0)(δt)²/2m - L’algorithme est symétrique par rapport à la subs;tu;on t → −t.

Algorithme de Verlet aux vitesses

Si δt est suffisamment pe;t, on peut faire le développement de Taylor à l’ordre 2.

r!_i(t +δt)= !

r_i(t)+ !

v_i(t).δt + 1 2

a!_i(t).δt² +O(δt)³ v!_i(t +δt) = !

v_i(t)+ d! v_i(t)

dt .δt + 1 2

d²! v_i(t)

dt² .δt² +O(δt)³ v!_i(t +δ^t) = !

v_i(t)+ !

a_i(t).δ^t + 1 2

d! a_i(t)

dt .δ^t2 +O(δ^t)3 v!_i(t +δ^t) = !

v_i(t)+ !

a_i(t).δ^t + 1 2

a!_i(t+δ^t)− ! a_i(t)

δ^{t .}δ^t2 +O(δ^t)3 v!_i(t +δt) = !

v_i(t)+ 1 2(!

a_i(t+δt)+ !

a_i(t)).δt+O(δt)³ _avec

i i i

i

i r

V m m

a F !

! !

∂

− ∂

=

= 1

Les vitesses sont mises à jour à l’aide des forces moyennes pendant le pas δt en exploitant les nouvelles posi;ons x(t + δt).

Il faut intercaler le calcul des nouvelles forces F (t+δt) entre la mise à jour de x et le calcul de v(t+δt)

-  L’algorithme conserve la symétrie t → −t

-  L’algorithme permet des interven;ons directes sur les vitesses.

-  Toutes les coordonnées r et v sont disponibles sur la même grille de t.

-  L’algorithme démarre tout seul avec les condi;ons ini;ales x(0) et v(0).

26

Algorithme de leap-frog

4

13

L’algorithme "leap-frog" (1)

• Calcul des positions atomiques à tous les temps t et toutes les vitesses atomiques aux temps intermédiaires t+δδδδ^t/2 :

) ( )

( )

(t t v t ta t

v +δ = +δ

) 2 (

1 2

1 t v t t ta t

t

v( + δ )= ( − δ )+δ

t t t

v t r t t

r δ δ )δ

2 ( 1 ) ( )

( + = + +

rri

vri On a

donc

(termes d’ordres supérieurs négligés)

t t r t t t r

t

v δ

δ ) ⁽ δ ^{) ( )} 2

( 1 + −

= +

On a

donc

PF 02/2010

14

L’algorithme "leap-frog" (2)

t+∆∆∆∆t t t+∆∆∆∆t/2

t-∆∆∆∆t/2

Les positions et vitesses sont calculées alternativement comme si on sautait de l’une à l’autre (comme une grenouille !)

PF 02/2010

15

Choix du pas d’intégration

• Qu’est-ce qu’un pas d’intégration approprié ?

Trop petit

Rien ne se passe Trop grand

instabilités Approprié

Système Types de mouvement Pas d’intégration suggéré Molécules rigides translation, rotation 5 fs Molécules flexibles,

Liaisons rigides

translation, rotation,

torsions 2 fs

Molécules flexibles, Liaisons flexibles

Translation, rotation,

torsions, vibrations 1 or 0.5 fs

PF 02/2010

16

Choix du pas d’intégration (2)

• Le pas d’intégration doit être plus petit que les mouvements de plus haute fréquence du système : δt << ν_max

• En “gelant” les mouvements de haute fréquence, des pas

d’intégration plus important peuvent être utilisés (gain en temps de calcul)

• Conditions:

– Fréquences des mouvements gelés >> fréquences des autres mouvements

– Mouvements gelés faiblement couplés aux autres mouvements

• E.g. : longueurs de liaison

– Pour les atomes d’Hydrogène: δt augmenté d’un facteur 2 (1 fs time step)

– Toutes les liaisons : δtaugmenté d’un facteur 3 (2 fs time step)

• Divers algorithmes proposés : SHAKE, LINCS, RATTLE, SETTLE…

PF 02/2010

4

13

L’algorithme "leap-frog" (1)

• Calcul des positions atomiques à tous les temps t et toutes les vitesses atomiques aux temps intermédiaires t+δδδδ^{t/2 :}

) ( )

( )

(t t v t ta t

v +δ = +δ

) 2 (

1 2

1 t v t t ta t

t

v( + δ )= ( − δ )+δ

t t t

v t

r t t

r δ δ )δ

2 ( 1 )

( )

( + = + +

r r

v r

donc

(termes d’ordres supérieurs négligés)

t

t r t t t r

t

v δ

δ ) ⁽ δ ^{) ( )} 2

( 1 + −

= +

On a

donc

PF 02/2010

14

L’algorithme "leap-frog" (2)

t+∆∆∆∆t t t+∆∆∆∆t/2

t-∆∆∆∆t/2

Les positions et vitesses sont calculées alternativement comme si on sautait de l’une à l’autre (comme une grenouille !)

PF 02/2010

15

Choix du pas d’intégration

• Qu’est-ce qu’un pas d’intégration approprié ?

Trop petit Rien ne se passe

Trop grand

instabilités Approprié

Système Types de mouvement Pas d’intégration suggéré Molécules rigides translation, rotation 5 fs Molécules flexibles,

Liaisons rigides

translation, rotation,

torsions 2 fs

Molécules flexibles, Liaisons flexibles

Translation, rotation,

torsions, vibrations 1 or 0.5 fs

PF 02/2010

16

Choix du pas d’intégration (2)

• Le pas d’intégration doit être plus petit que les mouvements de plus haute fréquence du système : δt << ν_max

• En “gelant” les mouvements de haute fréquence, des pas

d’intégration plus important peuvent être utilisés (gain en temps de calcul)

• Conditions:

– Fréquences des mouvements gelés >> fréquences des autres mouvements

– Mouvements gelés faiblement couplés aux autres mouvements

• E.g. : longueurs de liaison

– Pour les atomes d’Hydrogène: δt augmenté d’un facteur 2 (1 fs time step)

– Toutes les liaisons : δt augmenté d’un facteur 3 (2 fs time step)

• Divers algorithmes proposés : SHAKE, LINCS, RATTLE, SETTLE…

PF 02/2010 i

i i

i

i r

V m m

a F !

! !

∂

− ∂

=

= 1

Le traitement de r et v est symétrique.

L’algorithme est symétrique t → −t.

Représenta;on schéma;que de différentes étapes des algorithmes Les boites bleues correspondent au stockage des coordonnées.

r!_i(t +δt)= 2 !

r_i(t)− !

r_i(t −δt)+ !

a_i(t).δt²

v!_i(t+ 1

2δ^t)= !

v_i(t − 1

2δ^t)+ !

a_i(t)).δ^{t r!}_i^(t +δ^t)= !

r_i(t)+ !

v_i(t + 1

2δ^t).δ^t r!_i(t+δ^t)= !

r_i(t)+ !

v_i(t).δ^t + 1 2

a!_i(t).δ^{t2 v!}_i^(t+δ^t)= !

v_i(t)+ 1 2(!

a_i(t +δ^t)+ !

a_i(t)).δ^t

t-dt t t+dt t-dt t t+dt t-dt t t+dt t-dt t t+dt

r

Leap-frog v

a

t-dt t t+dt t-dt t t+dt t-dt t t+dt t-dt t t+dt

r

Verlet v

a

t-dt t t+dt t-dt t t+dt t-dt t t+dt t-dt t t+dt

r

Verlet aux vitesses v

a

28

2. Choix du pas d ’ intégra3on δ

δ t trop pe;t → espace de phase exploré trop lentement δ t trop grand → instabilités

• Typiquement, δ t = 1 ordre de grandeur plus pe;t que les mouvements les plus rapides échan;llonné

Système Mouvements présents Pas de temps

suggéré (s)

Atomes

Molécules rigides Molécules flexibles liaisons rigides Molécules flexibles liaisons rigides

Translation

Translation et rotation

Translation, rotation et torsion

Translation, rotation, torsion et vibration

10^-14 5.10^-15 2.10^-15

10^-15 ou 5.10^-16

• Dynamique à pas de temps mul;ples

Illustra;on de l’infuence de différents pas de temps.

D’après ‘Molecular Modeling’, Andrew Leach.

→ explora;on reste peu rapide, pas de l’ordre de fs=10^-15s

Interac;ons divisées en 2 par;es - interac;ons à courte portée: δt₁

- interac;ons à longue portée: δt₂ > δt₁

•  Divers algorithmes proposés pour geler des mouvements (dynamique sous contrainte):

SHAKE, LINCS, RATTLE, SETTLE...

29

3. dynamique stochas3que ou de Langevin

Pour chaque par;cule i du système,

i i i i i i i

i R

dt r m d F

a dt m

r

m d ! ! ! ! !

+

−

=

= γ

2 2

Incorpora;on des effets de solvant (sans molécule explicite)

Force sur la par;cule i liée aux interac;ons par;cule-par;cule

i

i r

F! V!

∂

− ∂

=

Force de fric;on exercée par le solvant sur la par;cule i se déplaçant dans le solvant

γ_i = fréquence de collision ξ =γ_im_i = coefficient de friction

Force sur la par;cule i liée aux fluctua;ons thermiques

du solvant (collisions)

30

4. Autres types de dynamiques:

- dynamique à température constante - dynamique à pression constante - dynamique sous contraintes

Dynamique moléculaire standard : nombre de par;cules N, volume V et énergie totale E du système sont conservés

E_tot = E_poten8al + E_kine8c

• Les approxima;ons (cut-offs, intégra;on) peuvent mener à des instabilités et donc à des varia;ons d’énergie et/ou de température

• Etudes de systèmes qui ne sont pas à l’équilibre (gradient P ou T)

=> thermostat, barostat, …

31

5

17

DM à température et pression constantes

Température et pression doivent être contrôlées

• Dynamique moléculaire standard : nombre de particules N, volume V et énergie totale E

du système sont conservés

E

= E

+ E

• Les approximations (cut-offs, intégration)

peuvent mener à des instabilités et donc à des variations d’énergie et/ou de température

• Etudes de systèmes qui ne sont pas à l’équilibre (gradient P ou T)

PF 02/2010

18

Notion de Mécanique Statistique

• Mécanique Statistique :

– étude des systèmes macroscopiques d’un point de vue moléculaire

– permet de faire le lien entre les simulations microscopiques (DM) avec des propriétés macroscopiques

• Quelques définitions:

– état thermodynamique : état macroscopique dépendant de

paramètres thermodynamiques (température, pression, nombre de particules…)

– état microscopique : jeu de coordonnées et de vitesses pour un système donné (= un point dans l’espace de phase)

– espace de phase : espace multidimensionnel (6N dimensions:

3N coordonnées, 3N vitesses) caractérisant l’ensemble des états microscopiques possibles d’un système

– ensemble thermodynamique : ensemble des points dans

l’espace de phase satisfaisant un certain état thermodynamique

PF 02/2010

19

Ensembles Thermodynamiques

• Les différents ensembles thermodynamiques

– micro-canonique : ensemble NVE (N=nombre de particules, V=volume, E=énergie totale du système) – canonique : ensemble NVT (T = température)

– isotherme-isobare : ensemble NPT (P = pression) – grand-canonique : ensemble µ µ µVT µ (µ = potentiel

chimique)

• L’ensemble NPT

– devient le plus commun pour les dynamiques moléculaires de systèmes protéiques

– nécessaire pour les simulations de lipides et de protéines membranaires

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DM à température constante

) 3

2 ( 2

1

1

2

c b

Natoms

i

i i

kin k T N N

v m

E =

∑

=

Nc=3 si on contraint le moment linéaire total

(3N-N_c) = nb de degrés de liberté

• La temperature T est reliée à l’énergie cinétique E_kin du système et donc aux vitesses. D’après le théorème d’équipartition de l’énergie:

• La température peut être controlée en modifiant les vitesses v_i des atomes et molécules du système, e.g.:

– Ajustement des vitesses : les vitesses sont ajustées de manière à avoir T=T_ref à chaque pas

• Pas de fluctuations de température !

– Algorithme de Berendsen (“Weak coupling”) : les vitesses sont ajustées à un taux proportionnel à la différence de température

• Fluctuations de température, plus réaliste

• Autre algorithme: Nose-Hoover

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Les différents ensembles thermodynamiques:

Il vont dépendre des paramètres thermodynamiques qui sont maintenus constants:

Cela peut être

N: nombre de par;cules V: volume

E: énergie totale du système T: Température

P: pression

µ: poten;el chimique

On nomme l’ensemble suivant les paramètres constants:

-  micro-canonique : ensemble NVE -  Canonique: ensemble NVT

-  Isotherme-isobare: ensemble NPT -  Grand-canonique: ensemble µVT Rm:

L’ensemble NPT (isotherme-isobare):

- est le plus commun pour les dynamiques moléculaires des systèmes protéiques -est nécessaire pour les simula;ons de lipides et de protéines membranaires

Dynamique à T constante

•   Théorème d’équipar;;on de l’énergie:

Si un système est en équilibre à la température T, alors chaque terme quadra;que indépendant dans son énergie a une valeur moyenne égale à ½ k

T.

k_B est la constante de Boltzmann: k_B= 1,4.10^-23J.K^-1

Ainsi on définie la température ciné;que à par;r de la défini;on:

Avec 3N

le nombre de degrés de liberté qui est 3N

=3N-N

avec N

le nombre de contraintes

[3N

peut être approximé par 3N (car N par;cules avec x, y et z en degrés de liberté) si N est grand]

E

= 1

i=1

2

N

∑ ^m

^v

⁼ ₂ ^{3 N}

^k

^T

5

17

DM à température et pression constantes

Température et pression doivent être contrôlées

• Dynamique moléculaire standard : nombre de particules N, volume V et énergie totale E

du système sont conservés

E_tot = E_potential + E_kinetic

• Les approximations (cut-offs, intégration)

peuvent mener à des instabilités et donc à des variations d’énergie et/ou de température

• Etudes de systèmes qui ne sont pas à l’équilibre (gradient P ou T)

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Notion de Mécanique Statistique

• Mécanique Statistique :

– étude des systèmes macroscopiques d’un point de vue moléculaire

– permet de faire le lien entre les simulations microscopiques (DM) avec des propriétés macroscopiques

• Quelques définitions:

– état thermodynamique : état macroscopique dépendant de

paramètres thermodynamiques (température, pression, nombre de particules…)

– état microscopique : jeu de coordonnées et de vitesses pour un système donné (= un point dans l’espace de phase)

– espace de phase : espace multidimensionnel (6N dimensions:

3N coordonnées, 3N vitesses) caractérisant l’ensemble des états microscopiques possibles d’un système

– ensemble thermodynamique : ensemble des points dans

l’espace de phase satisfaisant un certain état thermodynamique

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19

Ensembles Thermodynamiques

• Les différents ensembles thermodynamiques

– micro-canonique : ensemble NVE (N=nombre de particules, V=volume, E=énergie totale du système) – canonique : ensemble NVT (T = température)

– isotherme-isobare : ensemble NPT (P = pression) – grand-canonique : ensemble µµµVTµ (µ = potentiel

chimique)

• L’ensemble NPT

– devient le plus commun pour les dynamiques moléculaires de systèmes protéiques

– nécessaire pour les simulations de lipides et de protéines membranaires

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DM à température constante

) 3

2 ( 2

1

1

2

c b

Natoms

i

i i

kin k T N N

v m

E =

∑

=

Nc=3 si on contraint le moment linéaire total

(3N-N_c)= nb de degrés de liberté

• La temperature T est reliée à l’énergie cinétique E_kin du système et donc aux vitesses. D’après le théorème d’équipartition de l’énergie:

• La température peut être controlée en modifiant les vitesses v_i des atomes et molécules du système, e.g.:

– Ajustement des vitesses : les vitesses sont ajustées de manière à avoir T=T_ref à chaque pas

• Pas de fluctuations de température !

– Algorithme de Berendsen (“Weak coupling”) : les vitesses sont ajustées à un taux proportionnel à la différence de température

• Fluctuations de température, plus réaliste

• Autre algorithme: Nose-Hoover

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Dynamique à T constante

Thermostat de Berendsen