Phénotypes de l asthme sévère

S. Janin

T. Rochat

INTRODUCTION

La prévalence de l’asthme a augmenté au cours des quarante dernières années dans les pays industrialisés, atteignant en Suisse une prévalence de 6,9% chez les adultes (étude SAPAL- DIA en 1991 : pourcentage de réponses positives à la ques- tion : «avez-vous ou avez-vous eu dans votre vie de l’asthme et est-ce que ce diagnostic vous a été confirmé par un méde- cin ?»). Environ 5% des patients asthmatiques souffrent d’une forme sévère et persistante en dépit de l’utilisation correcte de corticostéroïdes inhalés et de β2-agonistes à longue durée d’action (LABA). Le tableau 1indique, selon l’American Thoracic Society (ATS), la définition de l’asthme sévère et ré- fractaire au traitement, basée sur une combinaison de critères cliniques majeurs et mineurs.¹Ces patients atteints d’une forme sévère d’asthme sont significati- vement plus à risque d’hospitalisation (risque x 20) et de consultation en urgence (risque x 15) comparativement aux autres asthmatiques.

Le phénotype est l’ensemble de caractères apparents d’un individu résultant de l’interaction entre les facteurs génétiques, épigénétiques et environnemen- taux. S’il existe aujourd’hui une distinction claire entre asthme atopique et asthme intrinsèque,² il existe également une importante diversité phénotypique des asthmatiques en fonction de différents facteurs comme la sévérité de la maladie, la nature de l’inflammation bronchique, la réponse au traitement…³ Plusieurs groupes phénotypiques ont ainsi été établis en fonction de critères généraux ou cliniques (tableau 2). Dans cette revue, nous décrirons dans un premier temps les différentes caractéristiques cliniques de l’asthme sévère persistant. Nous analyserons ensuite quatre phénotypes pouvant, selon les cas, être associés à l’asthme sévère persistant. La figure 1expose les recouvrements possibles de ces différents phénotypes.

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ASTHME SÉVÈRE PERSISTANT EN TANT QUE PHÉNOTYPE Dans l’étude ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms of Severe Asthma),⁴la définition de l’asthme sévère se base sur la présence d’un traitement par corticostéroïdes inhalés à haute dose et la présence d’une exa- cerbation ou plus durant l’année précédente. Le groupe asthme sévère est ensuite comparé à un groupe de patients sous faible dose de corticostéroïdes inhalés sans exacerbations durant l’année précédente. Dans cette étude, il n’y a pas de différence pour l’âge ni pour la durée de l’asthme entre chaque groupe.

Le sexe, par contre, semble jouer un rôle dans la sévérité de l’asthme avec plus Phenotypes of severe persistent asthma in

adults

The clinical features of asthma may vary very widely between individuals. Among those with severe persistent asthma, one can also dis- tinguish different phenotypes. This distinc- tion is important both for the understanding of the disease and for the treatment. The pre- sent review will briefly discuss corticoid- resistant asthma, occupational asthma, aspi- rin-induced asthma, and the association of asthma with obesity.

Rev Med Suisse 2007 ; 3 : 2663-7

L’asthme se présente de manière très diverse selon les individus.

Parmi ceux qui souffrent d’une forme sévère persistante, on retrouve également des phénotypes différents qu’il est impor- tant de reconnaître, tant pour la compréhension de la maladie que pour son traitement. Dans cette revue, nous examinons ainsi les caractéristiques de l’asthme résistant aux corticoïdes, de l’asthme professionnel, de l’asthme induit par l’aspirine et enfin de l’association asthme-obésité.

Phénotypes de l’asthme sévère persistant de l’adulte

Dr Sylvie Janin et Pr Thierry Rochat Service de pneumologie

HUG, 1211 Genève 14 sylvie.janin@hcuge.ch thierry.rochat@hcuge.ch

de 80% de femmes dans le groupe sévère (odds ratio : 2,69). Dans ce même groupe, la fonction ventilatoire est plus basse et l’atopie est moindre (IgE spécifiques et tests cu- tanés), sans différence pour le taux d’éosinophiles sanguin.

A l’anamnèse, les femmes du groupe sévère rapportent une plus grande sensibilité à l’aspirine et aux AINS (odds ratio : 5,12), la présence d’épisode antérieur de sinusite (odds ratio : 3,92) et la présence de symptômes en relation avec les menstruations (odds ratio : 3,3). Leur IMC était signifi- cativement plus élevé que celui des femmes du groupe asthme contrôlé (pl0,05). En conclusion, l’étude ENFU- MOSA suggère un rôle moindre de l’atopie dans l’asthme sévère, une prédominance féminine, ainsi qu’une associa- tion avec l’hypersensibilité à l’aspirine et avec la surcharge pondérale. Cette étude met donc en évidence différentes caractéristiques de l’asthme sévère persistant, mais aussi

l’hétérogénéité de ce groupe de patients. Nous allons maintenant analyser quatre phénotypes mieux circonscrits et qui peuvent selon les cas être associés à l’asthme sévère persistant.

Asthme et résistance aux corticostéroïdes

Définition

Les glucocorticoïdes (GC), inhibiteurs puissants de la réaction inflammatoire, sont les médicaments de référence dans le traitement de l’asthme. Cependant, il existe une importante variabilité interindividuelle concernant le de- gré de réponse aux GC, s’exprimant sous la forme d’un continuum allant de la sensibilité aux GC jusqu’à la résis- tance complète, cette dernière étant très rare.⁵On admet toutefois que près de 5% des asthmatiques répondent peu ou mal aux GC et on parle à ce moment, selon le cas, d’asthme cortico-résistant ou d’asthme cortico-dépendant.

Une définition arbitraire a été proposée qui pose que l’asthme cortico-résistant est un asthme chronique sévère avec un volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) l75% du prédit qui ne s’améliore pas (améliora- tionl15%) après traitement par prednisone M40 mg/j pendant deux semaines.⁵Il est par ailleurs essentiel de s’assurer de l’absence de facteurs confondants (tableau 3).

Cette définition est avant tout utile pour l’inclusion de pa- tients dans des protocoles de recherche. L’étude OPTIMA⁶ ne reprend pas strictement cette définition, mais permet Tableau 1.Définition de l’asthme sévère et

réfractaire au traitement selon l’ATS¹ Critères majeurs

• Utilisation continue ou M6 mois/an de corticostéroïdes p.o.

• Utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose Critères mineurs

• Prise régulière d’un traitement complémentaire de contrôle de l’asthme (LABA, théophylline, antileucotriènes)

• Symptômes d’asthme nécessitant une prise quotidienne ou quasi quotidienne de β2 agonistes de courte durée d’action

• Obstruction persistante des voies aériennes (VEMSl80% du prédit, variabilité PEFL20%)

• 1 visite/an dans un centre d’urgence en raison de l’asthme

• 3 cures/an de corticostéroïdes p.o.

• Aggravation des symptômes d’asthme après diminution de moins de 25% de la dose de corticostéroïdes p.o. ou i.v.

• Antécédents de crise d’asthme menaçant la vie

La définition nécessite au minimum un critère majeur et deux critères mineurs, après exclusion d’autres pathologies et traitement des facteurs d’exacerbation chez un patient compliant.

Phénotypes cliniques ou physiologiques, définis en fonction

• De la sévérité

• Du nombre d’exacerbations

• De l’atteinte fonctionnelle

• De la résistance au traitement

• De l’âge de début

Phénotypes liés à des facteurs déclenchants

• Aspirine, AINS

• Allergènes environnementaux

• Allergènes ou irritants professionnels

• Menstruations

• Effort

Phénotypes inflammatoires

• Inflammation à éosinophiles

• Inflammation à neutrophiles

• Inflammation peu granulocytaire

Figure 1.Diagramme de Venn présentant un scéna- rio d’interaction possible des différents phénotypes de l’asthme de l’adulte

(D’après S.Wenzel³).

Asthme allergique

Asthme et obésité

Asthme cortico- résistant

Asthme sévère

Asthme professionnel

Asthme induit par l’aspirine Asthme

Pré- menstruel

• Dyskinésie laryngée épisodique

• Syndrome d’hyperventilation avec attaques de panique

• Mauvaise adhésion au traitement

• BPCO

• Reflux gastro-œsophagien

• Asthme professionnel avec exposition allergénique persistante

• Hypersensibilité à l’aspirine ou aux AINS

• Aspergillose broncho-pulmonaire allergique

• Vascularite systémique

• Obstacle mécanique endotrachéal ou endobronchique

• Trachéo-bronchomalacie Tableau 2.Phénotypes de l’asthme classés selon

différentes catégories phénotypiques (D’après S. Wenzel³).

Tableau 3.Liste des pathologies à exclure avant de retenir le diagnostic d’asthme cortico-résistant

de se faire une bonne idée de l’importance du problème.

Dans cette étude ont été enrôlés plus de 3000 patients avec un asthme persistant, suivis pendant un an, avec pour objectif d’arriver à un contrôle total des symptômes par des doses inhalées de 2 x 500 µg de fluticasone et si néces- saire un supplément de prednisone 0,5 mg/kg/j pendant dix jours.⁶A l’issue de ce protocole serré de 52 semaines, un contrôle complet des symptômes a été obtenu chez 87% des participants. Il restait donc 13% d’asthme partiel- lement ou complètement résistant.

Mécanisme d’action des glucocorticoïdes au niveau moléculaire

Le GC, après passage de la membrane cytoplasmique, se fixe sur son récepteur cytoplasmique. Le complexe glu- cocorticoïde-récepteur (CGR) migre ensuite dans le noyau où il peut inhiber l’action de facteurs de transcription tels que AP-1 et NF-kB. Cette inhibition est importante car AP-1 et NF-kB stimulent la synthèse de la très grande majorité des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF…), mais aussi des molécules d’adhé- sion à la surface des cellules. Le CGR peut également se fixer sur l’ADN en ayant selon le cas une action directe négative sur la transcription des gènes pro-inflammatoires ou une action positive sur la transcription de gènes anti- inflammatoires.⁵

Mécanismes de corticorésistance

La physiopathologie de la corticorésistance est complexe.

Les anomalies biologiques possibles sont nombreuses : di- minution du nombre des récepteurs aux GC, diminution de l’affinité des récepteurs pour leurs ligands, diminution de la capacité du CGR à se fixer sur l’ADN, augmentation des facteurs de transcription pro-inflammatoires tels l’AP-1 qui sont en compétition avec le CGR pour la fixation sur l’ADN.⁵ Une étude publiée dans Thoraxen 1998 a démontré que la corticorésistance est variable dans le temps.⁷Un patient résistant à un moment donné peut donc devenir sensible six mois plus tard. Cette même étude a montré l’impor- tance de maintenir le traitement sur une période de qua- torze jours, certains patients résistants après la première semaine de traitement (prednisone 40 mg/j) deviennent sensibles à deux semaines.

Traitement

Le traitement de l’asthme corticorésistant ou corticodé- pendant est particulièrement difficile en raison du manque d’alternative thérapeutique. Les molécules disponibles (par exemple méthotrexate, ciclosporine) manquent sou- vent d’efficacité et sont généralement grevées d’importants effets secondaires. Lorsqu’il s’agit d’un asthme allergique avec des IgE sériques modérément élevées, il y a lieu d’envisager un traitement par omalizumab (anticorps anti- IgE).⁸Dans tous les cas, la prise en charge devrait avoir lieu en collaboration avec un spécialiste.

Asthmes professionnels

Définition et épidémiologie

L’asthme professionnel (AP) se définit comme une obs- truction des voies aériennes variable au cours du temps

et/ou une hyperréactivité bronchique (HRB) non spécifique, causée par un agent propre à l’environnement profession- nel et ce en dehors des facteurs non liés au travail. L’AP est l’affection respiratoire professionnelle la plus fréquente.

Selon la littérature, elle touche 9 à 15% de tous les cas d’asthme de l’adulte.⁹

Asthme professionnel d’origine immune

Le premier type, qui est le plus fréquent, est l’AP d’ori- gine immunologique.⁹Il se caractérise par une période de latence pendant laquelle se développe une sensibilisation à un agent présent dans le milieu de travail. Cet asthme peut être causé par des agents professionnels dits de haut poids moléculaire comme les protéines et de bas poids moléculaire comme les produits chimiques. Le mécanisme de ce type d’asthme est le plus souvent de nature aller- gique, c’est-à-dire que sa pathogenèse implique des anti- corps de type IgE. C’est le cas pour les agents protéini- ques. Pour ce qui est des agents chimiques, à bas poids moléculaire, ils peuvent agir comme haptènes et se com- biner avec des protéines de l’hôte pour entraîner une sen- sibilisation par IgE. C’est le cas pour les sels de platine ou l’anhydride trimellitique. Pour d’autres agents chimiques, en particulier les diisocyanates, lesquels ont toutes les ca- ractéristiques d’un asthme d’origine immune, la formation d’IgE spécifiques n’est pas constante, et même lorsque cel- les-ci sont présentes, leur rôle pathogénique n’est pas clair.⁹

Syndrome d’irritation bronchique

Le second type d’asthme professionnel, appelé syn- drome d’irritation bronchique ne comporte pas de pério- de de latence et est déclenché par l’exposition à de fortes concentrations de substances irritantes.⁹L’atteinte bronchi- que aiguë est semblable à celle d’une brûlure chimique et cause principalement des changements au niveau de l’épithélium et de la structure des bronches. Les manifes- tations asthmatiques qui s’ensuivent peuvent durer pen- dant plusieurs années.

Diagnostic

L’anamnèse doit faire préciser la nature et la sévérité des symptômes respiratoires, les symptômes de rhino- conjonctivite ou d’urticaire associés, les substances aux- quelles le travailleur est exposé de manière directe et indirecte et le lien chronologique entre les symptômes et l’exposition professionnelle. Le tableau 4résume les cau- ses les plus fréquentes d’AP et les professions associées.

La surveillance des peak flow plusieurs fois par jour, en période de travail et pendant les congés, permet d’objec- tiver des variations des débits expiratoires rythmées par le travail. Cette méthode a cependant ses limites dont la mauvaise observance, le risque de falsification des valeurs (intérêt financier) et l’impossibilité d’identifier l’agent en cause. Les tests immunologiques (tests cutanés ou dosage des IgE spécifiques) permettent de mettre en évidence une sensibilisation à l’égard de certaines substances. Les tests cutanés sont employés pour détecter la sensibilité aux agents de haut poids moléculaire les plus fréquem- ment incriminés tels que les céréales, le latex naturel, les enzymes et les allergènes d’animaux de laboratoire. Les

techniques de dosage d’IgE spécifiques ne sont disponi- bles que pour une minorité de substances de bas poids moléculaire (isocyanates, anhydrides acides, formaldéhy- de). Dans le cas des isocyanates, par exemple, ils sont peu sensibles, mais très spécifiques. Ils permettent donc d’as- surer le diagnostic, mais pas de l’exclure.¹⁰Finalement, les tests de provocation spécifiques permettent d’objectiver la relation de causalité entre l’exposition à un agent profes- sionnel et l’apparition d’une réaction asthmatique. Visant à mettre en évidence une diminution significative des débits expiratoires après inhalation de l’agent présumé respon- sable, ces tests sont potentiellement dangereux et néces- sitent d’être réalisés en milieu hospitalier spécialisé. Ils ne sont pas pratiqués en Suisse.

Evolution et pronostic

En cas de poursuite de l’exposition, on assiste le plus souvent à une aggravation progressive de la maladie. L’amé- lioration des conditions de travail avec abaissement des niveaux d’exposition est le plus souvent insuffisante, sur- tout pour les molécules de bas poids moléculaire. L’arrêt total et précoce de l’exposition permet parfois une guéri- son complète. Cependant, plus de 50% des patients sous- traits à leur environnement professionnel conservent des symptômes respiratoires sur des périodes prolongées. Un long intervalle entre le début des symptômes et l’éviction du risque, l’existence d’un syndrome obstructif sévère sont

les facteurs déterminants d’une évolution péjorative de la maladie.

Asthme induit par l’aspirine, triade de Fernand Widal

L’asthme induit par l’aspirine est généralement associé à une triade de symptômes connue dans la littérature fran- cophone sous le nom de triade de Widal :

• Un asthme d’apparition tardive (après 30 ans), généra- lement sévère.

• Une intolérance à l’aspirine, aux AINS et à certains com- posants alimentaires (colorants, conservateurs), se mani- festant par une rhinorrhée profuse, une conjonctivite, un flush et une crise d’asthme dans l’heure suivant l’ingestion.

• Une polypose naso-sinusienne responsable d’une rhino- sinusite chronique avec hyposmie, voire anosmie.

D’une façon générale, les femmes sont plus souvent atteintes et chez elles, les symptômes sont plus précoces et plus sévères que chez les hommes.

Pathogénie

La pathogénie de cette maladie est liée à une anomalie dans le métabolisme de l’acide arachidonique avec forte accentuation de la voie de la 5 lipo-oxygénase au détriment de la voie des cyclo-oxygénases COX-1 et COX-2 (figure 2).¹¹ Il y a alors production en excès des leucotriènes dont les cys-leucotriènes C4, D4 et E4 qui sont responsables de l’inflammation des muqueuses respiratoires et de la bron- choconstriction.

Tableau 4.Causes fréquentes d’asthme professionnel et professions associées

Agent Profession

Agents de haut poids moléculaire (protéines) Céréales Boulanger, pâtissier

Antigènes d’animaux Techniciens, animaliers, etc.

Enzymes Industries des détergents, pharmaciens, boulangers Gommes Industries des tapis, industries pharmaceutiques Latex Professionnels de la santé

Fruits de mer Industries des conserveries, industries alimen- taires

Agents de faible poids moléculaire (produits chimiques) Isocyanates Peintres, industrie de l’isolation, industries de

produits plastiques

Bois variés Menuisiers, ébénistes, industries primaires Anhydrides Industries plastiques

Amines Laques, vernis

Flux, fondants Industries électroniques Chloramine T Nettoyage

Colorants Textiles

Persulfate Coiffeurs

Formaldéhyde, Personnel hospitalier glutaraldéhyde

Acrylates Adhésifs

Médicaments Industries pharmaceutiques, personnel hospitalier

Métaux Soudeurs

Figure 2.Asthme induit par l’aspirine

La prostaglandine E2 (PGE2), produit du métabolisme de l’acide arachi- donique par la cyclo-oxygénase, freine l’activité de la 5 lipo-oxygénase. En inhibant la cyclo-oxygénase, l’aspirine diminue la production de PGE2, ce qui résulte en une augmentation des médiateurs pro-inflammatoires : his- tamine, tryptase, ECP et cys-leucotriènes.

(Modifié d’après A. Szczeklik, Eur J Pharmacol 2006; 533:145-55).

-

- - - Acide

arachidonique Aspirine

Cyclo-oxygénase 5 lipo-oxygénase

Leucotriène A4

Leucotriène C4

Cys-leucotriènes

Inflammation

Eosinophiles

ECP Prostaglandine E2

Mastocytes

Histamine Tryptase

Recrutement d’éosinophiles

Glandes muqueuses

Endothélium vasculaire

Arbre bronchique

Traitements

L’éviction de l’aspirine et des AINS auxquels le patient réagit est indispensable. Les corticoïdes, par voie locale (nasale et inhalés), voire systémique, sont souvent incon- tournables. Les antileucotriènes ont bien montré leur effi- cacité dans cette indication,¹²mais aucune étude n’a mon- tré que les asthmes induits par l’aspirine répondent mieux aux antileucotriènes que les autres formes d’asthme. Fina- lement, la désensibilisation à l’aspirine est indiquée dans certains cas, lorsque son administration est indispensable comme dans les cardiopathies.¹³Elle est efficace mais né- cessite ensuite une prise quotidienne de hautes doses d’aspirine (2 x 600 mg/j), exposant le patient à un risque élevé d’hémorragies gastro-intestinales.

Asthme et obésité

L’asthme et l’obésité sont deux affections multifactoriel- les dont la prévalence augmente parallèlement depuis vingt ans. Dès les années 90, plusieurs études transver- sales se sont intéressées à la relation existant entre ces deux pathologies.¹⁴Elles ont démontré une augmentation de la prévalence de l’asthme chez le patient obèse ou en surcharge pondérale. Les études prospectives ont suggéré un lien causal entre ces deux pathologies, l’obésité deve- nant donc responsable de l’apparition ou de l’aggravation de l’asthme. L’étude ENFUMOSA⁴a également montré que l’obésité peut être liée à des formes d’asthme plus sévère.

Les mécanismes biologiques et pathologiques impliqués sont encore en investigation.

A noter tout d’abord le rôle des comorbidités liées à l’obésité, dont le reflux gastro-œsophagien et le syndrome des apnées du sommeil, tous deux connus pour aggraver l’asthme. Les facteurs mécaniques jouent également un rôle important. Chez le patient obèse, la compliance de la cage thoracique est diminuée. Il existe donc une diminu- tion homogène de tous les volumes pulmonaires et la res- piration se fait à une capacité résiduelle fonctionnelle plus

basse. Au niveau moléculaire, le tissu adipeux sécrète un grand nombre de facteurs ou adipokines (TNF-α, IL-1, IL- 6…) responsables de l’inflammation au niveau des voies aériennes. La leptine est une adipokine qui, par action sur l’hypothalamus, induit la satiété et augmente le métabo- lisme de base. Chez l’obèse, son taux est fortement aug- menté, ce qui suggère une résistance par analogie à la résistance à l’insuline chez le diabétique. Plusieurs études expérimentales ont démontré une association entre les taux de leptine élevés et l’hyperréactivité bronchique. Une autre adipokine appelée adiponectine, connue pour ses propriétés anti-inflammatoires se trouve en quantité rédui- te chez l’obèse. Pour finir, il faut noter l’importance de plu- sieurs gènes candidats impliqués à la fois dans le déve- loppement de l’asthme et de l’obésité.

CONCLUSION

Dans cet article, nous avons présenté un échantillon des divers phénotypes pouvant être associés à l’asthme sévère. Une meilleure connaissance de ces phénotypes et de leurs mécanismes physiopathologiques devrait permet- tre une amélioration des stratégies de diagnostic, de pré- vention et de traitement de cette pathologie dont le poids en termes de santé publique est important.

1 Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341-51.

2 Rochat T. L’asthme intrinsèque ou non-atopique est- il une entité à part ? Rev Med Suisse 2005;1:2640-3.

3 ** Wenzel SE. Asthma : Defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006;368:804-13.

4 *The ENFUMOSA study group :The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the cli- nical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470-7.

5 *Adcock IM, Lane SJ. Mechanisms of steroid action and resistance in inflammation. Corticosteroid-insensi- tive asthma : Molecular mechanisms. J Endocrinology 2003;178:347-55.

6 Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achived ? The gai-

ning optimal asthma control study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-44.

7 Demoly P, Jaffuel D, Mathieu M, et al. Glucocor- ticoid insensitive asthma : A one year clinical follow up pilot study.Thorax 1998;53:1063-5.

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11 *Stevenson DD, Szczeklik A. Clinical and pathologic perspectives on aspirin sensitivity and asthma. J Allergy

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12Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, et al.

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13Stevenson DD, Simon RA. Selection of patients for aspirin desensitization treatment. J Allergy Clin Im- munol 2006;118:801-4.

14 *Shore SA, Johnston RA. Obesity and asthma. Phar- macol Ther 2006;110:83-102.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

5 à 10% de la population asthmatique adulte présentent un asthme sévère persistant, responsable de la moitié des coûts directs et indirects de l’asthme

L’asthme sévère persistant est une entité hétérogène asso- ciée à plusieurs phénotypes

Une identification précise de ces phénotypes est nécessaire pour permettre une prise en charge ciblée et efficace

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