• Aucun résultat trouvé

Asthme sévère chez l'enfant

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Partager "Asthme sévère chez l'enfant"

Copied!
5
0
0

Texte intégral

(1)

60

| La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016

DOSSIER

Asthme sévère

Asthme sévère chez l’enfant

Severe asthma in childhood

Lisa Giovannini-Chami*

*Service de pneumologie et d’allergo- logie, hôpitaux pédiatriques de Nice CHU-Lenval ; université Nice Sophia Antipolis, Nice.

L’

asthme sévère concerne 0,5 % de la popu- lation pédiatrique et 4,5 % des enfants asthmatiques, ce qui représente environ 80 000 enfants en France. Les coûts de santé, liés à une morbidité considérable, sont extrêmement élevés (recours aux soins de proximité, hospitali- sations, complications). L’asthme sévère entraîne toujours une mortalité non négligeable (59 décès par an chez les moins de 45 ans en France).

Définition

En 2014, l’American Thoracic Society (ATS) et l’European Respiratory Society (ERS) ont défini comme asthmatique sévère tout enfant de plus de 6 ans qui, durant l’année précédente, a bénéficié d’un traitement de palier 4 ou 5 selon les recomman- dations GINA (Global Initiative for Asthma) [forte dose de corticostéroïde inhalé (CSI) + β2-agoniste de longue durée d’action (LABA)/antileucotriènes (LTRA)/théophylline ou corticoïdes systémiques plus de 50 % du temps] afin d’empêcher le non-contrôle de son asthme, ou tout enfant dont l’asthme est resté incontrôlé malgré ce traitement (1).

L’absence de contrôle était définie par au moins 1 des critères suivants :

– pas de contrôle des symptômes (scores ACT [Asthma Control Test] < 20 ou ACQ [Asthma Control Questionnaire] > 1,5 ou “not well controlled” selon GINA/NAEPP [National Asthma Education and Pre- vention Program]) ;

– au moins 2 épisodes d’exacerbations sévères par an ;

– au moins 1 épisode d’exacerbations menaçantes par an ;

– obstruction bronchique (VEMS < 80 %).

En 2010, le GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) distinguait au sein des asthmes sévères dits “problématiques” 2 sous-groupes : les asthmatiques difficiles à traiter et les asthmes sévères réfractaires au traitement (2).

Les asthmes difficiles à traiter sont en fait acces- sibles à une optimisation du traitement par le simple contrôle de facteurs de sévérité extrinsèques modi-

fiables. Les asthmes sévères réfractaires au traite- ment sont les réels cas d’asthme sévère, et tenter de juguler leurs facteurs de sévérité intrinsèques nécessite bien souvent de traiter au-delà de ce que les recommandations préconisent.

Facteurs de sévérité

Extrinsèques modifiables

Les facteurs de sévérité doivent être recherchés chez tout patient atteint d’asthme initialement considéré comme sévère.

➤ La non-observance du traitement de fond : c’est le premier élément qui doit être recueilli lors de la consultation de suivi par une écoute attentive et bienveillante des familles. L’observance n’est en effet que de 50 % chez l’enfant et diminue chez l’ado lescent, ce qui a été illustré par l’étude de H. Milgrom et al., publiée dans le Journal of Allergy and Clinical Immunology, en 1996 (3). La mauvaise utilisation des dispositifs d’inhalation est aussi souvent en cause. La vérification de la technique d’inhalation à chaque consultation est indispensable. Vient ensuite la non-adhésion au projet thérapeutique. Le traitement doit être le plus simple possible, en 2 prises par jour maximum, et les formes combinées doivent être privilégiées. La relation médecin/ malade, le temps consacré à la consultation, sa régularité, l’intégration du patient à un projet d’éducation thérapeutique de type “école de l’asthme” et son association au choix du traite- ment sont des éléments déterminants.

➤ La recherche d’un tabagisme passif ou actif doit être systématiquement réalisée. Le tabagisme passif augmente la fréquence des crises et des symptômes et il est associé à une dégradation de la fonction res- piratoire. Le tabagisme actif est associé à un moins bon contrôle de l’asthme chez les adolescents et induit une corticorésistance chez les adultes. Les plans de lutte anti-tabac, comme la loi anti-tabac en Écosse, en 2006, ont pu induire une diminution des hospitalisations pour crise d’asthme de 18,2 % chez les enfants (4).

(2)

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016 |

61 corticoïdes inhalés aux effets indésirables limités) et, surtout, des biothérapies ciblées, comme l’omalizumab. Biothérapies

Highlights

»Severe asthma concerns 4.5% of children with asthma and 0.5% of the pediatric population.

»The diagnostic approach must first identify a differential diagnosis and then distinguish, within severe asthma, true refractory asthma from those who are difficult to treat.

»In difficult to treat asthma, severity factors are extrinsic and can be modified. In refractory asthma, the severity factors are intrinsic and can not be modified.

»Therapeutic innovations include new molecules on con- ventional routes (new inhaled corticosteroids with limited side effects) and targeted biological therapies such as omalizumab.

Keywords

Difficult-to-treat asthma Refractory asthma Remodeling Phenotypes Biotherapies

➤ L’exposition à des polluants extérieurs ou inté- rieurs doit également être recherchée, tout comme l’exposition massive aux infections virales et bacté- riennes (il faut interroger sur le mode de garde pour les nourrissons).

➤ L’environnement psychosocial doit faire l’objet d’une évaluation.

➤ L’exposition à des concentrations élevées d’aéro-allergènes (acariens, blattes, moisissures, animaux, pollen) augmente la morbidité des enfants sensibilisés, majore l’inflammation des voies aériennes et l’hyperréactivité bronchique (HRB), et induit une corticorésistance chez les adultes. La prise en charge de l’environnement doit être globale : l’expertise des conseillers en environnement intérieur sera mise à profit et la possibilité d’un séjour clima- tique en altitude, explorée. L’étude de W.J. Morgan et al., dont les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine en 2004, a pu montrer, chez 937 enfants (âgés de 5 à 11 ans) la diminu- tion des symptômes dans le groupe intervention (3,39 jours versus 4,2 jours par période de 15 jours) durant l’année d’intervention, avec une persistance de cet effet au cours de l’année suivante. L’interven- tion portait sur le tabagisme passif et l’exposition aux allergènes (acariens, blattes, moisissures) sur une année (5).

➤ Toute une série de comorbités, enfin, peut influer sur la sévérité de l’asthme. Il s’agit de l’existence d’une rhinite allergique, d’une allergie alimentaire, d’un reflux gastro-œsophagien, d’une obésité, ou encore de facteurs psychologiques. Ces comorbidités doivent être recherchées et prises en charge.

Intrinsèques non modifiables

Ces facteurs sont associés aux asthmes réellement sévères, réfractaires au traitement et ne sont pas modifiables.

➤ Plusieurs travaux récents se sont intéressés à des facteurs génétiques associés à la sévérité de l’asthme.

Des GWAS (Genome-Wide Association Studies) ont permis de mettre en évidence des gènes candidats, tel CDHR3 (Cadherin-Related Family Member 3) faisant partie d’une famille de gènes impliqués dans la formation des jonctions serrées épithéliales (6),

ou encore GSDMB (Gasdermin B), qui s’avère être un gène de réponse à l’interféron épithélial.

➤ La corticorésistance des asthmes réfractaires est multifactorielle. Il existe tout d’abord une suscepti- bilité génétique (BMPRII [récepteur II de la protéine morphogénique osseuse], GLCCI1 [Glucocorticoid Induced 1]). L’inflammation liée aux interleukines 13 et 4 (IL-13/IL-4) induit de plus une modifica- tion de GR par phosphorylation, nitrosylation ou ubiquiti nation, le rendant inactif. L’IL-13/ IL-4 et les pathogènes induisent aussi l’expression d’un récep- teur GRβ non actif. Le stress, enfin, provoque une acétylation des histones, entraînant une diminution d’activité de HDAC2 qui induit une corticorésistance.

➤ L’asthme sévère de l’enfant est allergique, contrairement aux profils rencontrés chez les adultes. Dans l’étude TENOR, 93,5 % des enfants asthmatiques sévères avaient des prick-tests positifs (7). Les profils de sensibilisation sont, de plus, particuliers : sensibilisation fungique, aux blattes. L’allergie alimentaire est associée à l’asthme sévère. Ainsi, dans une étude cas-contrôles portant sur 19 cas d’asthme aigu grave (AAG) ayant nécessité une ventilation mécanique versus 38 contrôles avec exacerbation, l’allergie alimentaire était fortement associée au groupe AAG (odds-ratio = 5,89) [8].

➤ L’inflammation retrouvée chez les enfants atteints d’asthme sévère est de 4 types : à éosino- philes, à neutrophiles, mixte ou paucicellulaire.

Les éosinophiles induisent un épaississement de la membrane basale, des crises d’asthme suraiguës, ou encore une obstruction périphérique importante. Les neutrophiles sont associés à la corticorésistance et induisent des anomalies structurelles fixées.

➤ Le remodelage correspond à l’ensemble des modifications histologiques et remaniements struc- turels caractéristiques constatés chez les patients atteints d’asthme sévère. Ce remodelage était initialement décrit comme consécutif à l’action des cellules inflammatoires. Il a depuis été décrit chez des enfants d’âge préscolaire, voire plusieurs années avant la survenue de l’asthme. Il s’agirait alors d’un phénomène pathogénique primaire et non secondaire à l’inflammation, dans lequel le primum movens serait une sensibilité épithéliale accrue au stress accompagnée de mécanismes de réparation inadaptés et d’une réactivation de l’EMTU (unité

(3)

62

| La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016

DOSSIER

Asthme sévère

Remodelage primaire

Métaplasie

Hyperplasie cellulaire à mucus Desquamation épithéliale

Hyperplasie du muscle lisse Prolifération fibroblastique Dépôt de collagène

Épaississement de la membrane basale O3

Figure. Intérêt du modèle épithélial (d’après [9, 11, 12]).

Asthme sévère chez l’enfant

trophique épithélio- mésenchymateuse) [fi gure]

(9, 10). Plusieurs observations étayent cette hypo-

thèse : la mise en évidence de marqueurs de transi- tion épithélio- mésenchymateux ; des phénomènes de bronchoconstriction isolés responsables de mécanismes physiques de distorsion cellulaire et, donc, de stress qui contribuent au remodelage chez le sujet asthmatique en dehors de tout contexte d’infl ammation. L’épaississement du mur bronchique est associé à la sévérité de l’asthme. Le remodelage dans l’asthme sévère l’est au phénotype obstructif.

➤ Pour terminer, l’un des facteurs de sévérité de l’asthme de l’enfant est le défi cit de l’immunité anti- virale. Ce dernier a notamment été démontré dans l’asthme sévère de l’enfant atopique et il est lié à un défi cit de production des interférons épithéliaux IFNβ et λ (13) .

Démarche diagnostique et stratégies d’exploration

Diagnostic

Le premier temps de la prise en charge consiste à s’assurer qu’il s’agit réellement d’un asthme et non

pas d’un diagnostic différentiel plus fréquent dans la population pédiatrique. On doit, en effet, éliminer une obstruction des gros tronc (larynx, trachée, bronche souche) : arc vasculaire, kyste broncho- génique, malacie, dyskinésie, corps étranger ; une obstruction distale : mucoviscidose, dyskinésie ciliaire, séquelles de virose, dysplasie broncho- pulmonaire ; une pathologie d’inhalation ; un défi cit immunitaire ; une cardiopathie.

Un bilan paraclinique est donc à organiser en centre de recours tertiaire et inclut généralement une exploration fonctionnelle respiratoire (EFR) avec mesure du monoxyde d’azote (NO) expiré par le nez et mesure de la FeNO (fraction expirée du monoxyde d’azote) , un scanner thoracique avec coupes en expi- ration, une pH-métrie, un bilan immu nitaire, un test de la sueur, une consultation d’ORL et d’allergo logie, une échographie cardiaque et, pour fi nir, une endos- copie bronchique avec lavage broncho alvéolaire (LBA) et biopsies ciliaires.

Ces examens vont permettre à la fois d’exclure un diagnostic différentiel et de phénotyper l’asthme sévère auquel on est confronté.

Le deuxième temps de la démarche diagnostique consiste à s’assurer que l’asthme sévère que l’on doit prendre en charge ne correspond pas simplement à

(4)

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016 |

63

sèques modifiables précédemment listés doivent

donc être évalués et pris en compte.

À l’issue de ces 2 temps, seront donc considérés uniquement les asthmes réfractaires.

Stratégies d’exploration des asthmes réfractaires

Plusieurs phénotypes d’asthme réfractaire existent dans la population pédiatrique, et les explorations doivent permettre à la fois d’aboutir à un phénotype précis mais aussi, peut-être, de prédire la morbidité et la réponse au traitement.

Les phénotypes à différencier sont tout d’abord cliniques et fonctionnels, et nécessitent de faire la part des exacerbations, de la symptomato logie intercritique, et de l’obstruction, souvent fixée, les 3 pouvant s’associer de manière variable chez un sujet.

Le caractère réellement fixé d’une obstruction non réversible à l’EFR après test aux β2-mimétiques peut être confirmé par un test aux corticoïdes.

Sur le plan biologique, les profils inflammatoires diffèrent et ne sont pas tous accessibles aux mêmes biothérapies. Plusieurs biomarqueurs de cette inflammation, invasifs ou non, et dont peu s’avèrent réellement utiles en clinique, ont été décrits :

➤ biomarqueurs invasifs : le LBA et les biopsies endobronchiques ont leur place dans l’exploration initiale chez l’enfant et permettent de connaître son profil inflammatoire ainsi que l’intensité du remo- delage lorsqu’ils sont effectués dans les centres les plus spécialisés. Pour autant, ces examens ne peuvent être envisagés dans le cadre du suivi d’une réponse au traitement ;

➤ biomarqueurs non invasifs : les expectorations induites ne se font pas en routine chez l’enfant, non plus que l’étude des condensats exhalés. La mesure de la FeNO, facile de réalisation, est possible dans la plupart des centres tertiaires. Selon les recom- mandations de 2011 de l’ATS, elle peut être utilisée à la fois pour diagnostiquer l’inflammation des voies aériennes à éosinophiles, prédire la réponse au traite- ment par corticoïdes inhalés et monitorer l’évolution de l’inflammation éosinophilique. Ce biomarqueur présente néanmoins des limites : il est modifié par les infections virales des voies respiratoires indé- pendamment du déséquilibre causé par l’asthme, et les études chez l’enfant ayant tenté d’adapter le traitement de fond en intégrant la mesure répétée de la FeNO ont généralement abouti à une majora-

aux méthodes couramment employées, et ce sans bénéfice ajouté (14).

Traitement

L’asthme réfractaire s’avère être un défi en termes de traitement au quotidien, mais il est également un moteur pour la recherche scientifique.

Traitements usuels, quoi de neuf ?

Les corticoïdes inhalés utilisés au long cours à fortes doses dans les cas d’asthme réfractaire peuvent avoir, à terme, des effets indésirables (effets sur la croissance, la minéralisation osseuse, l’axe cortico- surrénalien ou encore sur la vue) qui doivent être très régulièrement surveillés. De nouveaux corticoïdes inhalés ont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant : le furoate de mométasone et le ciclésonide. La pharmaco cinétique de ces molécules autorise une prise unique en cas d’asthme léger à modéré, mais 2 prises sont nécessaires dans l’asthme sévère. Ces molécules ont un profil intéressant en termes d’effets indésirables : ceux-ci sont nettement inférieurs à ceux des corticoïdes inhalés classiques du fait, pour le furoate de mométasone, d’une affinité plus forte aux récepteurs des glucocorticoïdes et, pour le ciclésonide, de sa formule prodrogue, son méta- bolisme enzymatique ne se réalisant qu’au niveau pulmonaire.

Les bronchodilatateurs d’ultralongue durée d’action, comme le tiotropium (anticholinergique en 1 prise par jour), ayant récemment reçu une AMM dans l’asthme sévère de l’adulte, n’ont pas d’AMM pédiatrique.

Biothérapies

➤ L’omalizumab (anti-IgE) s’est imposé depuis plusieurs années dans la population pédiatrique comme le traitement spécifique de l’asthme atopique sévère de l’enfant. L’AMM initialement obtenue pour les adolescents a été étendue aux enfants de plus de 6 ans. Les résultats de la cohorte française en vie réelle s’avèrent très encourageants. L’omalizumab permet une majoration importante du contrôle : à l’issue de 1 an de traitement, le groupe asthme contrôlé passe de 0 à 67 % et le groupe asthme non contrôlé de 82 à 8 %. La diminution du taux d’exacerbations et d’hos- pitalisations est respectivement de 72 et 88,5 %, la

(5)

64

| La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016

DOSSIER

Asthme sévère

Asthme sévère chez l’enfant

diminution de la dose de CSI est de 30 % et le VEMS a été majoré de 4,9 % (15). Ces résultats sont encore améliorés à 2 ans en termes de décroissance de CSI et de nombres d’exacerbations.

➤ La voie des anti-IL-5, initialement décrite comme décevante car utilisée chez des patients non phé- notypés, semble prometteuse, mais elle n’a pas encore reçu d’AMM. Le mépolizumab fait l’objet de nombreuses études de phase III, avec des résultats, chez l’ado lescent présentant un asthme sévère éosi- nophilique, très encourageants en ce qui concerne la réduction des exacerbations et des hospitalisa- tions, le gain en VEMS et l’épargne cortisonique (études MENSA [16] et SIRIUS [17]).

➤ D’autres voies cytokiniques font l’objet d’études : anti-IL-13 (lébrikizumab) [18] et anti-IL-4, notam- ment.

➤ La voie de l’interféron β inhalé a des résultats positifs chez l’adulte présentant un asthme sévère.

C’est sans doute une voie prometteuse chez l’enfant, mais les études sont encore à réaliser.

➤ Les macrolides semblent également pouvoir exercer une action intéressante du fait de leurs propriétés anti- inflammatoires (anti-IL-8) et antivirales. Dans l’étude AZISTAT, une analyse du sous-groupe des asthmes sévères non éosinophiliques montre leur effet bénéfique sur la fréquence annuelle des exacerbations sévères ou des infections des voies aériennes inférieures (19).

Conclusion

L’asthme sévère de l’enfant est une entité peu fréquente qui demeure un réel défi en termes de diagnostic et de prise en charge. L’introduction des biothérapies comme l’omalizumab a permis une véri- table avancée, notamment en pédiatrie, où l’asthme sévère est quasiment toujours atopique. Les espoirs résident désormais dans les nouvelles molécules bénéficiant actuellement de l’AMM chez les adultes (comme le tiotropium) ou dans les autres biothérapies en cours d’évaluation dans les études cliniques. ■

1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL et al. International ERS/ ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43(2):343-73.

2. Hedlin G, Bush A, Lødrup Carlsen K et al. Problematic severe asthma in children, not one problem but many:

a GA2LEN initiative. Eur Respir J 2010;36(1):196-201.

3. Milgrom H, Bender B, Ackerson L, Bowry P, Smith B, Rand C. Noncompliance and treatment failure in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98(6 Pt 1):1051-7.

4. Mackay D, Haw S, Ayres JG, Fischbacher C, Pell JP. Smoke- free legislation and hospitalizations for childhood asthma.

N Engl J Med 2010;363(12):1139-45.

5. Morgan WJ, Crain EF, Gruchalla RS et al.; Inner-City Asthma Study Group. Results of a home-based environ- mental intervention among urban children with asthma.

N Engl J Med 2004;351(11):1068-80.

6. Bønnelykke K, Sleiman P, Nielsen K et al. A genome- wide association study identifies CDHR3 as a susceptibility locus for early childhood asthma with severe exacerbations.

Nat Genet 2014;46(1):51-5.

7. Haselkorn T, Borish L, Miller DP, Weiss ST, Wong DA. High prevalence of skin test positivity in severe or difficult-to-treat asthma. J Asthma 2006;43(10):745-52.

8. Roberts G, Patel N, Levi-Schaffer F, Habibi P, Lack G.

Food allergy as a risk factor for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study. J Allergy Clin Immunol 2003;112(1):168-74.

9. Barbato A, Turato G, Baraldo S et al. Epithelial damage and angio genesis in the airways of children with asthma.

Am J Respir Crit Care Med 2006;174(9):975-81.

10. Lezmi G, Gosset P, Deschildre A et al. Airway Remodeling in Preschool Children with Severe Recurrent Wheeze. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(2):164-71.

11. Pohunek P, Warner JO, Turzíková J, Kudrmann J, Roche WR.

Markers of eosinophilic inflammation and tissue re-model- ling in children before clinically diagnosed bronchial asthma.

Pediatr Allergy Immunol 2005;16(1):43-51.

12. Saglani S, Payne DN, Zhu J et al. Early detection of airway wall remodeling and eosinophilic inflammation in preschool wheezers. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(9):858-64.

13. Edwards MR, Regamey N, Vareille M et al. Impaired innate interferon induction in severe therapy resistant

atopic asthmatic children. Mucosal Immunol 2013;6(4):

797-806.

14. Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ et al. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosino- phils). Thorax 2012;67(3): 199-208.

15. Deschildre A, Marguet C, Salleron J et al. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey. Eur Respir J 2013;42(5):1224-33.

16. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID et al.; MENSA Inves- tigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371(13):1198-207.

17. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ et al.; SIRIUS Investiga- tors. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371(13):1189-97.

18. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011;

365(12):1088-98.

19. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P et al. Azithro- mycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo- controlled trial. Thorax 2013;68(4):322-9.

Références bibliographiques

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Astra Zeneca, Stallergenes (bourses de recherche) et Novartis (oratrice rémunérée lors de formations type FMC).

AVIS AUX LECTEURS

Les revues Edimark sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef.

Le comité de rédaction est composé d’une dizaine de praticiens (chercheurs, hospitaliers, universitaires et libéraux), installés partout en France, qui représentent, dans leur diversité (lieu et mode d’exercice, domaine de prédilection, âge, etc.), la pluralité de la discipline.

L’équipe se réunit 2 ou 3 fois par an pour débattre des sujets et des auteurs à publier.

La qualité des textes est garantie par la sollicitation systématique d’une relecture scientifique en double aveugle, l’implication d’un service de rédaction/révision in situ et la validation des épreuves par les auteurs et les rédacteurs en chef.

Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse :

· accréditation par la CPPAP (Commission paritaire des publications et agences de presse) réservée aux revues sur abonnements,

· adhésion au SPEPS (Syndicat de la presse et de l’édition des professions de santé),

· indexation dans la base de données internationale ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors),

· déclaration publique de liens d’intérêts demandée à nos auteurs,

· identification claire et transparente des espaces publicitaires et des publirédactionnels en marge des articles scientifiques.

Références

Documents relatifs

L’utilisation fréquente des produits de nettoyage pour le ménage à domicile, notamment sous forme de sprays ; - pratique très répandue dans la population - est un

We have derived optimal sampling strategies in the case of (i) subsampling one-dimensional Fourier-Haar transform via isolated measurements combined with the sparsity in

La prise en charge médicamenteuse dépend de la sévérité initiale : lorsque les corticostéroïdes inhalés sont indiqués, ils doivent être poursuivis au moins

La plupart des études épidémiologiques soulignent l’association entre la symptomatologie sifflante consécutive à une agression virale durant la petite enfance et le

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des

In the present study, we explored the morphological and structural changes of CaO x crystals induced by additives including chiral aspartic acid, sodium citrate, Mg 2+ , casein and

La prévalence du déficit en vitamine D chez les enfants asthmatiques et non asthmatiques été déterminée dans plusieurs études cas témoin, elle variait

The classroom teacher functions directly and actively as a guidance worker in identifying students in need of counseling, in student appraisal procedures, in increasing student