Virus et asthme chez l'enfant

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124 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 3 - mai-juin 2016

MISE AU POINT

Virus et asthme chez l’enfant

Viruses and asthma in children

J. Brouard^{1, 3}, A. Vabret^{2, 3}

1 Service de pédiatrie médicale, CHU de Caen.

2 Laboratoire de virologie, CHU de Caen.

3 EA 4655, UR “risques microbiens”

(U2RM), équipe E3 “virologie respira- toire comparée”, Institut de biologie fondamentale et appliquée, Caen.

L

es infections respiratoires virales ne donnent lieu qu’à des affections modérées et limitées dans le temps qui s’inscrivent dans l’éducation immunitaire du nourrisson. Cependant, les infections des voies respiratoires inférieures et la sensibilisation atopique ont été identifiées comme 2 facteurs de risque indépendants pour l’asthme. La plupart des études épidémiologiques soulignent l’association entre la symptomatologie sifflante consécutive à une agression virale durant la petite enfance et le risque ultérieur de développement d’un asthme. Le dévelop pement des techniques moléculaires d’identification virale a permis d’élargir considérablement celle des différents virus en cause. La réponse antivirale implique les cellules de l’immunité, amenant la synthèse et la libération de médiateurs immuno- inflammatoires ; la cellule épithéliale bronchique y participe également. Mais l’initiateur primitif de l’asthme est-il le virus ? Les sifflements viro-induits n’identifient-ils que les enfants déjà prédisposés à un asthme ultérieur ? Le phénotype siffleur épisodique viro-induit durant la prime enfance est-il fixé ou n’est-il qu’une étape évolutive vers un asthme tardif déclenché par des facteurs multiples ? Enfin, la genèse du remodelage bronchique implique-t-elle les virus ?

Sifflements de l’enfance et virus

Les infections virales, en particulier le virus respiratoire syncytial (RSV) et les rhinovirus (HRV), sont les causes les plus fréquentes des sifflements chez le jeune enfant

En Normandie, chez l’enfant hospitalisé pour une bronchio lite aiguë, le RSV est trouvé dans 64,1 % des cas, les HRV dans 26,8 %, le métapneumovirus humain dans 7,6 % et les virus para-influenza dans 3,4 % (1).

Le lien entre les viroses respiratoires et l’asthme est attesté par les études épidémiologiques. Aux États- Unis, un quart des enfants nés dans le Tennessee entre 1995 et 2000 (total de 95 310) ont été inclus dans la cohorte TABS (Tennessee Asthma Bronchiolitis Study) et évalués à l’âge de 5 ans et demi (2). Dans cette étude,

une naissance 4 mois avant le pic épidémique hivernal est associée à une augmentation du risque de 29 % de développer un asthme ultérieurement. Ces résultats sont confirmés sur les 5 années du recueil alors que les épisodes épidémiques ont connu un glissement tem- porel allant jusqu’à 6 semaines d’une année à l’autre.

Enfin, sur ces 5 saisons, il a été constaté, d’une part, une progression de l’incidence annuelle des bronchiolites, et d’autre part, une augmentation strictement parallèle du risque cumulé d’asthme à l’âge de 5 ans.

L’âge du nourrisson lors du pic épi démique hivernal est donc un facteur de risque d’asthme au moins com- parable, sinon supérieur, aux autres facteurs connus.

En Finlande, une cohorte prospective néo natale (ESPOO Cohort Study) a permis d’évaluer l’impact de l’exposition environnementale durant l’enfance sur le développement d’un asthme à l’âge de 27 ans (3).

Les informations ont été recueillies à l'aide de ques- tionnaires sur les 12 derniers mois (n = 2 228) et des registres des hospitalisations dues aux atteintes respiratoires basses (n = 568). Ces dernières, durant l’enfance, sont prédictives d’un risque 2 fois plus élevé de développer un asthme à l’âge adulte (HR = 2,11 ; IC₉₅ : 1,48-3,00).

Les sifflements viro-induits nécessitant un recours médical n’ont pas la même conséquence selon le virus en cause

Une étude épidémiologique, réalisée en 2009 au CHU de Caen pendant la saison automno- hivernale chez les nourrissons présentant des symptômes respi ratoires, avait mis en évidence, par rapport à l’ensemble des virus recherchés, une association significative entre l’infection par le RSV ou le métapneumovirus et le risque d’hospita lisation (4).

Une méta-analyse, reprenant 15 études épidémio- logiques validées de suivi de nourrissons hospi- talisés pour bronchiolite RSV positif versus ceux RSV négatif (total de 82 008 enfants), retrouve une élévation significative de l’incidence d’asthme ultérieur (OR =3,84 ; IC₉₅ : 3,23-4,58) [5], et 21,9 % des enfants qui ont été hospitalisés au cours de leur première année de vie ont développé un asthme dans

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Points forts

» Les liens de causalité entre infection virale et asthme sont complexes.

» Les infections virales augmentent le risque d’asthme, mais le statut asthmatique augmente aussi le risque de réponses sévères à une infection virale.

» Les infections virales respiratoires ont un rôle clé dans l’ontogénie des exacerbations asthmatiques.

Malgré cela, il n’existe actuellement aucun traitement spécifique modifiant cette évolution clinique en dehors d’un contrôle rigoureux de l’inflammation bronchique chez l’asthmatique.

Mots-clés

Virus Bronchiolite Asthme Atopie

Immunité innée

Highlights

»Causal links between viral infection and asthma are complex.

»A viral infection increases the risk of asthma exacerbation but also asthma increases the risk of severe responses to viral infection.

»Respiratory viral infections have a key role in the ontogeny of asthma exacerbations.

Despite this there is currently no specific treatment modifying clinical outcome, only a strict control of airway inflammation in asthmatic patients is essential.

Keywords

Viruses Bronchiolitis Asthma Atopy

Innate immunity leurs 5 premières années. À l’âge de 1 an, 82 % des

nourrissons de la cohorte TABS (2) n’ont pas eu de consultation médicale pour bronchiolite, 14 % ont eu une bronchiolite à la période épidémique à RSV et 4 % ont présenté une bronchiolite à la période où prédominent les HRV. Le diagnostic de bronchio lite est associé au doublement du risque d’avoir un asthme infantile ; ce risque diffère avec la saison d’apparition de la bronchiolite. Comparée à la période du RSV, une bronchiolite s’exprimant durant les mois où prédominent les HRV est associée à une augmentation de 25 % du risque estimé d’asthme infantile (6). Le RSV reste bien l’agent majeur des bronchiolites nécessitant une hospitalisation, mais la même gravité dans la sémiologie d’atteinte par les HRV est prédictive d’un asthme. L’analyse de données de patients hospi talisés pour atteintes respiratoires sifflantes, stratifiées selon l’âge et le mois de survenue, le statut atopique, permet d’identifier 2 populations (7). Les enfants de moins de 3 ans sont principalement hospitalisés entre décembre et mars, avec un taux d’identification virale supérieur à 80 %, où le RSV domine, sans que ces patients soient plus atopiques que les témoins. Ceux âgés de 3 à 18 ans sont hospitalisés, parti culièrement de septembre à novembre, l’identi fication virale est plus faible (à 60 %), composée quasiment exclusivement de HRV et, par rapport aux témoins, le terrain atopique prédomine (taux d’immunoglobuline E [IgE]

et sensibilisation).

La relation entre les sifflements viro-induits de la petite enfance et le développement ultérieur

d’un asthme dépend du virus en cause au sein d’une population d’enfants à risque atopique

Ainsi, dans la cohorte américaine COAST, l’odds ratio (OR) d’asthme ultérieur est de 3,0 si l’infection est à RSV et de 6,6 lors de HRV. De plus, 63 % des nourrissons de moins de 1 an ayant sifflé lors de la saison hivernale continueront à le faire à 3 ans, alors que 20 % de ceux qui n’ont pas sifflé durant leur première année le feront à l’âge de 3 ans. Ces données ont été confirmées par le suivi à 6 ans,

les infections respiratoires par HRV, responsables d’une respiration sifflante au cours de la petite enfance, constituent le facteur prédictif le plus significatif de développement d’un asthme (8).

Interactions entre l’infection virale, l’asthme et l’atopie

Quel est, du virus ou de la réponse génétique de l’hôte, ce qui est en cause dans cette interaction ?

Pour essayer de déterminer l’importance de la part génétique, une étude a porté sur des paires discordantes de jumeaux homozygotes (9), seule différait, pour l’un d’eux, l’hospitalisation pour bronchiolite sévère. Après un suivi, en moyenne, de 7,6 ans, il n’existe aucune différence entre eux en termes de prévalence de l’asthme (18 % de survenue dans le suivi), d’utilisation des traitements anti- asthmatiques, de survenue d’une atopie, d’évalua- tion de la fonction respiratoire. Ce résultat s’oppose donc à un effet spécifique de l’infection sévère à RSV dans le développement de l’asthme et de l’allergie. Certaines études montrent une probabilité d’hospita lisation pour bronchiolite à RSV significa- tivement plus élevée chez les jumeaux monozygotes que chez les dizygotes. Sur une étude de 8 280 paires de jumeaux, il a été démontré que le modèle statis- tique “asthme causalité de l’hospitalisation liée au RSV” est plus solide que le modèle “hospitalisation à RSV causalité de l’asthme” (10).

Infection virale et risque allergique

Il y a peu d’arguments pour penser qu’une infection virale précoce induise directement une atopie.

Une méta-analyse retenant des critères stricts de dia gnostic de la bronchiolite à RSV (excluant notamment les études portant sur les enfants âgés de plus de 1 an et celles ne disposant pas de preuve viro logique) souligne que les sifflements récurrents ne sont ni en rapport avec une élévation ultérieure du risque atopique, ni liés à une fréquence plus élevée des antécédents familiaux d’atopie (11). Cependant,

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une étude suédoise cas- témoins portant sur le suivi à 18 ans d’enfants hospita lisés pour bronchiolite à RSV avant l’âge de 6 mois, souligne une augmentation de prévalence conjointe de l’asthme (39 versus 9 %) et de l’atopie (41 versus 14 %) chez les enfants hospitalisés par rapport aux témoins (12). Il existe un effet synergique entre l’infec tion virale et l’exposition allergénique, qui conduit à une augmentation signifi cative et considérable des hospita lisations : l’OR passe de 8,4, lors d’une forte exposition aller- génique chez le sujet sensibilisé, à 32,8, si une identification virale s’y associe (13).

Chez l’asthmatique atopique, un déficit de la composante innée de la réponse immunitaire antivirale semble se confirmer

L’épithélium respiratoire, où s’effectuent la répli- cation et l’initiation de la réponse immune, est la cible principale des virus pneumotropes.

Les interférons de type I (IFN α et β), II (γ) et III (λ) y tiennent une place essentielle dans l’immu nité innée. L’orientation de la réponse immunitaire T vers le phénotype Th2 ferait intervenir les lésions épithéliales permettant une exposition accrue aux aéro-allergènes. L’augmentation des lymphocytes T produisant l’interleukine (IL) 4 après stimulation par certains aéro-allergènes serait un phénomène acquis en raison du système immunitaire encore modulable.

L’analyse du profil de cytokines et de chimiokines dans les sécrétions nasopharyngées, selon le statut virologique et l’âge du nourrisson, montre qu’il existe une fenêtre de vulnérabilité. Un nourrisson infecté par le RSV durant ses 3 premiers mois a des concen- trations locales d’IL-4 plus importantes que des enfants plus âgés. Ce profil Th2 est retrouvé chez les nourrissons de moins de 3 mois infectés par le virus influenza et les virus para- influenza. Cela suggère que les virus orientent les réponses immunitaires locales vers des réponses de type Th2 chez le nourrisson.

Par conséquent, la réponse immunitaire adaptative est dépendante de l’âge, le RSV n’étant pas l’unique responsable d’une orientation vers une réponse

de type Th2 post- virale (14). M. Caliskan et al.

décrivent le fait que des variants (Single Nucleotide Poly morphisms [SNP]) du locus 17q21 sont associés à l’asthme chez les enfants ayant des sifflements liés aux HRV avec l’expression de ORMDL3 et GSDMB, 2 gènes de ce locus (OR = 26,1 ; IC₉₅ : 5,1-133,0) [15].

Les récepteurs intracellulaires de RIG-I-like (RLR), y compris RIG-I, MDA-5 et LGP2, reconnaissent l’ARN viral comme motifs moléculaires associés aux patho gènes (PAMP) pour initier une réponse immunitaire antivirale. Lors de la reconnaissance de leur ligand ARN, RIG-I et MDA-5 activent la réponse interféron en se liant à MAVS, nœud central dans la signali sation. La fonction de RIG-I n’est pas redon dante, l’atteinte de sa voie d’acti- vation (par exemple, souris KO, inactivation de RIG-I, inhi bition de l’expres sion de RIG-I) conduit à l’inhibition de la synthèse d’IFN de type I. Certaines protéinases des HRV sont capables de dégrader RIG-I et MDA-5, réduisant la formation des homodimères IRF3 (facteur de transcrip tion Interferon Regulatory Factor 3) et, par conséquent, la production d’IFN de type I. La plupart des souches HRV répliquent mieux aux températures plus basses retrouvées dans les fosses nasales (33 à 35 °C) qu’à celles du poumon profond (37 °C). La réponse IFN à l’infection HRV serait dépendante de la température par l’inter mé- diaire de la protéine MAVS, adaptateur clé de la signalisation des RLR. Les cellules des voies aériennes avec un déficit génétique des RLR ou des récepteurs de la signalisation IFN de type I permettent des niveaux plus élevés de la réplication virale à 37 °C (donc dans le poumon) [16].

Conclusion

Les liens entre les exacerbations viro-induites et le remodelage, ainsi que le développement d’une obstruc tion bronchique sévère, nécessitent des recherches complémentaires. Les études cliniques de prévention des infections virales sévères pourront peut-être permettre de mieux définir les liens qui unissent les infections respiratoires virales de la petite enfance et le développement d’un asthme. ■ J. Brouard déclare avoir

des liens d’intérêts avec Novartis (réunions d’experts [asthme et mucoviscidose]) et Astra-Zeneca (vaccin).

A. Vabret n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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Références bibliographiques

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Références bibliographiques (suite de la page 126)

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