Cours 4 : Tolérance immunitaire, maladies auto-immunes

FGSM3 – Formation Générale en Sciences Médicales de niveau 3 MEDLIB505 – De l’immunologie fondamentale à l’immunologie clinique

Pr Servettaz

S5 – 20/11/2020 Léa Girardot et Claire Didier

Cours 4 : Tolérance immunitaire, maladies auto-immunes

Plan du cours :

I. Rappels sur la formation des BCR et TCR

II. Mécanismes de tolérance ou inversement de déclenchement de l’auto-immunité III. Facteurs influençant le déclenchement d’une maladie auto-immune

IV. Mécanismes lésionnels responsables des symptômes V. Exemples de maladies auto-immunes (= MAI)

I. Rappels sur la formation des BCR et TCR

1. Pourquoi un LT/LB peut reconnaître un Ag du soi ?

● C’est un phénomène probable et inévitable lors de la génération des LB dans la moelle osseuse et des LT dans le thymus.

● C’est lié à la recombinaison génique aléatoire des gènes codants pour les récepteurs de l’antigène des lymphocytes T (=TCR) et B (=BCR).

● Ce phénomène de recombinaison est responsable de l’étendu du répertoire des TCR et BCR, et donc de la reconnaissance possible d’antigène du soi. On fabrique obligatoirement des LT et LB auto- réactifs.

2. Réarrangement des segments de gènes des TCR lors de l’ontogénie des LT dans le thymus.

●La diversité combinatoire est liée à la combinaison de segments géniques codant les différentes régions des chaînes du TCR

3. Génération de la diversité des TCR: 3 niveaux

● Réarrangement des segments de gènes (combinaison)

● Ajout de bases à la jonction par la TdT : diversité jonctionnelle (les enzymes vont rajouter des nucléotides supplémentaires entre les segments de gènes).

● Appariement de 2 chaînes différentes : αβ ou γδ pour TCR ou une chaîne lourde et une chaîne légère pour le BCR

Ces 3 points vont entraîner la fabrication d’un BCR ou d’un TCR unique.

 Il existe potentiellement 10¹⁵ TCRαβ possibles. On est donc capable de se défendre et de reconnaître 10¹⁵ Ag différents (de bactéries, de parasites, de mammouths…). Le répertoire lymphocytaire T est presque infini…

Cependant, notre diversité va entraîner une reconnaissance potentielle d’Ag du soi créant potentiellement des MAI. On n’a pas tous des MAI car le système immunitaire a mis en place des systèmes pour contrôler ces LT et LB auto-réactifs. Ces systèmes sont regroupés sont le mot de

« tolérance ».

La tolérance au soi est le manque de réponse aux Ag du soi  pas d’activation des LB ou LT. C’est une caractéristique essentielle du système immunitaire.

Tolérance ne veut pas dire non reconnaissance : Attention les Ag du soi sont souvent reconnus par les cellules immunitaires !

On peut également être tolérant à des Ag exogènes.

4. Mécanismes de la tolérance des lymphocytes T

2 groupes de mécanismes :

● Mécanismes de la tolérance centrale: dans le thymus :

Lors de l’ontogénie (=la fabrication) de LT, réarrangements de gènes qui vont coder pour un TCR qu’on va tester dans le thymus.

- D’abord, une sélection positive : vérifier que le LT est fonctionnel, càd capable de reconnaître un Ag présenté par une CPA sur le complexe du CMH. La présentation des Ag aux LT est restreinte par le CMH.

- Sélection négative : rôle du facteur de transcription AIRE : vérifier que le TCR ne soit pas trop auto-réactif, dangereux. Tester si le TCR reconnaît avec trop d’affinité les Ag du soi.

- Aire permet la production par les cellules épithéliales thymiques d’un certain nombre de molécules (entre 200 et 300) exprimées de manière ectopiques (pas exprimées à ce niveau-là en principe, mais dans les tissus périphériques, ex : insuline, thyroglobuline, Ag rétinien, Ag SNC, ect…).

- Cela a pour but de les présenter aux thymocytes et leur apprendre à reconnaître des antigènes du soi.

- Si le LT est trop réactif, on l’élimine en entraînant son apoptose.

- Elimination d’environ 95% des lymphocytes (on n’élimine pas tous les LT auto-réactifs, seulement les plus auto-réactifs).

Il faut donc contrôler en périphérie ces LT auto-réactifs qu’on a laissé s’installer.

● Mécanisme de la tolérance périphérique des lymphocytes T : dans les ganglions, tous les organes - Ignorance

- Anergie - Délétion - Régulation

5. Mécanismes de tolérance des lymphocytes B

● Tolérance centrale : moelle osseuse hématopoïétique - Tester les BCR

- Les BCR les plus auto-réactifs vont avoir une 2^ème chance : la réédition du récepteur =

« receptor editing ».

- Si le BCR est toujours trop auto-réactif (échec du receptor editing), on entraîne une délétion clonale dans la MO.

● Tolérance périphérique

- Ignorance : LB n’aura jamais de contact avec son Ag du soi.

- Délétion : s’il y a une reconnaissance, déléter (=tuer) les LB les plus auto-réactifs.

- Anergie: manque d’activation du LB - Lymphocytes B régulateurs

II. De l’auto-immunité physiologique à l’auto-immunité pathologique: mécanismes de rupture de tolérance et de déclenchement d’une maladie auto-immune.

1. Mécanismes hypothétiques de déclenchement de l’auto-immunité.

« Hypothétique » car on ne peut pas dire exactement ce qui a déclenché l’activation des LT ou LB auto-réactifs.

Ça se passe plusieurs mois/années avant que le patient consulte. De plus, ce sont des mécanismes microscopiques.

A. Le rôle de l’antigène :

Si l’Ag du soi est modifié (ex : présent en plus grande quantité, visible alors qu’avant il était caché, modifié par des facteurs physiques ou chimiques…), on ne sera plus tolérant à ce nouvel Ag.

● Auto-antigènes séquestrés :

Un certain nombre d’antigènes sont ignorés du système immunitaire car leur localisation anatomique ne les met pas en contact avec des cellules immuno-compétentes, c’est l’ignorance immunitaire.

Persistance d’une auto-immunité physiologique :

 Malgré les mécanismes de tolérance, il existe une auto-immunité physiologique non dommageable pour l’organisme (même si on est sain, on trouvera dans notre sérum des cellules auto-réactives).

 Cela est indispensable au maintien d’un état permanent de vigilance par des auto- anticorps.

 Cette reconnaissance du soi est sans doute importante dans notre homéostasie = maintien de notre identité.

 Les anticorps non pathogènes reconnaissant le soi avec une faible affinité sont appelés les anticorps naturels.

C’est le cas, par exemple, des antigènes du cristallin:

1. Un traumatisme à l’un des deux yeux conduit à la libération de protéines antigéniques intraoculaires.

2. Les antigènes libérés diffusent par voie lymphatique jusqu’au ganglion afférent et sont pris en charge par les cellules présentatrices d’antigènes qui activent les lymphocytes T spécifiques d’antigènes oculaires.

3. Les propriétés migratoires des lymphocytes T activés leur confèrent la capacité de migrer vers l’œil malade mais aussi vers l’œil sain et d’induire une ophtalmie sympathique: inflammation de la chambre antérieure (uvéite).

● Antigènes cryptiques :

Normalement, seuls quelques fragments peptidiques d’une molécule issus de l’apprêtement d’un antigène sont présentés par les molécules de CMH. Les cellules lymphoïdes ne sont tolérantes qu’à ces épitopes présentés par les molécules de CMH.

D’autres épitopes, appelés épitopes cryptiques, sont ignorés du système immunitaire, à cause de leur localisation au sein de la molécule antigénique. Ils ne sont normalement pas présentés par les CPA. Ces épitopes présents au sein des auto-antigènes, mais vis-à-vis desquels les cellules lymphoïdes n’ont pas acquis de tolérance, peuvent susciter une réaction auto-immune si, à l’occasion d’une réaction inflammatoire, ils se trouvent présentés par les molécules du CMH (=modification de la conformation antigénique).

C’est le cas, par exemple, de certains peptides cryptiques de la protéine basique de la myéline dans la sclérose en plaques.

● Mimétisme moléculaire:

La théorie du mimétisme moléculaire repose sur le fait que certains antigènes d’un agent infectieux viral ou bactérien peuvent partager des épitopes communs avec des antigènes du soi.

- Il est vraisemblable que, dans ces cas, l'agent infectieux présente simultanément des épitopes identiques à ceux d’auto-antigènes de l'organisme infecté, et des épitopes qui lui sont propres.

- La réponse immunitaire qui se développe favorise la présentation des déterminants auto- antigéniques dans un contexte propice à la levée de l’anergie des lymphocytes T auto-réactifs (expression de molécules de co-stimulation par la cellule présentatrice d’antigène, production de cytokines par les lymphocytes T auxiliaires spécifiques d’épitopes xénogéniques).

- Ainsi, certaines infections virales sont parfois associées au déclenchement ou à l’exacerbation de maladies auto-immunes.

Ex: auto-antigène GAD (dans pancréas) impliqué dans le diabète auto-immun qui partage un épitope commun avec le virus Coxsackie(virus de rhume). Les diabètes auto-immuns sont souvent déclenchés après un épisode viral.

L’infection avec co-stimulation et mimétisme moléculaire sont des facteurs déclenchants de l’auto-immunité ++

B. Importance du contexte de la présentation de l’Ag par les CPA :

Ce contexte de présentation va entraîner soit une anergie (tolérance), soit une activation.

● Rappels : cellules présentatrices d’antigènes :

Les CPA vivent dans les tissus périphériques (dans les poumons, sous la peau, dans les muqueuses, dans le tube digestif), elles sont en attente de capter des Ag. Elles ont un rôle de phagocytose très important. Quand elles sont immatures, elles ont surtout un rôle de captation, capter les signaux de danger et donc des Ag. Quand elles ont capturé des signaux de danger, elles vont maturer, elles seront moins dans la phagocytose et beaucoup plus dans la présentation antigénique.

Elles vont migrer dans les ganglions et présenter les Ag qu’elles ont apprêtés sur des cellules du CMH aux LT des ganglions.

Dans les ganglions, il y a un contact étroit avec un LT = synapse immunologique. En fonction du contexte, la CPA présente plus ou moins de signaux de co-stimulation. Le LT détecte la présence de ces signaux de co-stimulation grâce à des récepteurs :

- CD28 : récepteur de CD 80/86 - CD40 ligand pour CD40

Signal 1 : présentation de l’Ag par le CMH  si on a uniquement le signal 1 : apoptose ou anergie (=neutralisation du LT)

Signal 2 : molécules de co-stimulation : indispensables

Signal 3 : contexte cytokinique, quantité d’IL2 à proximité de la synapse immunologique

1) Si la CPA présente un Ag du soi, sans signaux de co-stimulation il n’y a pas de MAI car il y a une apoptose des LT auto-réactifs ou une anergie  c’est la tolérance.

2) Par contre si la CPA est mature et exprime des signaux de co-stimulation  petite activation possible des clones de LT auto-réactifs.

3) Si il y a une vraie activation (avec le signal 3 : beaucoup de cytokines)  Activation très importante des LT spécifiques de l’Ag qui vont se différencier en LT effecteurs : LT cytotoxiques auto-réactifs (si LTCD8) ou LTCD4 auto-réactifs qui vont sécréter des cytokines dommages sur les cellules du soi, lésions de cet organe, symptômes  MAI

● Activation des cellules présentatrices d’antigènes :

Certaines maladies auto-immunes peuvent être induites expérimentalement en augmentant l’activation des cellules dendritiques par des adjuvants, (en immunisant un animal par l’auto-antigène émulsionné en adjuvant complet de Freund).

○ Cet adjuvant favorise la présentation de l’auto-antigène en augmentant sa phagocytose par les cellules présentatrices d’antigènes.

○ Cet adjuvant modifie le contexte de présentation : la présence, au sein de l’adjuvant, de mycobactéries tuées stimule les récepteurs Toll-like favorisant l’activation des cellules présentatrices d’antigènes et leur maturation. Ces dernières produisent alors des cytokines proinflammatoires et des niveaux élevés de molécules de co-stimulation  les adjuvants aident à faire exprimer les signaux de co-stimulations aux CPA.

Ce phénomène conduit à la levée de l’anergie des lymphocytes T spécifiques de l’auto-antigène et à l’apparition des stigmates cliniques d’auto-immunité.

Ex : En pathologie humaine, l’interféron-alpha utilisé notamment dans le traitement de l’hépatite C, peut favoriser l’activation des cellules dendritiques et in fine des lymphocytes T auto-réactifs induisant l’émergence de maladies auto-immunes, en particulier de thyroïdite (2 à 10% des patients traités avec de l’IFN-alpha).

● Rôle d’une stimulation polyclonale NON spécifique :

On peut aussi induire expérimentalement l’apparition d’autoanticorps, et même de manifestations cliniques d’auto-immunité, par une stimulation polyclonale non spécifique des lymphocytes B. (càd qu’on active d’un seul coup pleins de clones de Ly, notamment LB, pas spécifiques d’un Ag donné  risque d’activer pleins de clones de LB auto-réactifs). Ainsi, faciliter le passage d’une auto-immunité physiologique à une MAI.

Cette activation polyclonale peut, si elle est suffisante, conduire à la levée de l’anergie de cellules potentiellement auto-réactives.

C. Importance des mécanismes de tolérance des LB et LT :

Anomalies directement sur les LB/LT. Si on a une insuffisance de contrôle de la prolifération des LT/LB, on va plus facilement passer au déclenchement d’une MAI.

● Défaut de délétion des cellules auto-réactives :

Plusieurs études ont montré que le couple Fas/FasL est impliqué dans la délétion périphérique des clones T auto-réactifs. Une mutation de Fas/FasL entraîne un contrôle insuffisant de l’apoptose  prolifération des LT auto-réactifs par insuffisance d’apoptose.

Syndrome ALPS (syndrome lymphoprolifératif auto-immun): mutation des gènes Fas ou FasL

● Défaut des cellules régulatrices (population régulatrice T et population régulatrice B):

Un défaut quantitatif et fonctionnel en différentes populations de LT régulateurs a montré dans différentes MAI :

- L’élimination de lymphocytes T régulateurs CD4+, CD25+, FoxP3+, ou la thymectomie trois jours après la naissance (empêchant leur développement) entraîne chez les animaux le développement de nombreuses manifestations auto-immunes : diabète insulino-dépendant, thyroïdite, gastrite.

- Chez ces animaux, l’injection de cellules régulatrices CD4+, CD25+, FoxP3+ inhibe la réaction auto-immune.

L’existence de déficits en lymphocytes B régulateurs a aussi été démontrée.

Des déficits dans le nombre ou dans les fonctions des lymphocytes régulateurs ont été prouvés au cours de maladies auto-immunes.

Les mécanismes à l’origine de ce défaut en population régulatrice ne sont pas très clairs, le plus connu est celui lié à la mutation de FoxP3+ (très rare).

FoxP3+ est un facteur de transcription important pour la génération des LTreg. La mutation de FoxP3 rend ce facteur non fonctionnel  pas de production dans le thymus de LTreg = défaut génétique du LTreg  ces patients vont développer dès l’enfance plusieurs MAI.

Dans pleins d’autres MAI, on a un défaut de LTreg sans anomalie de FoxP3+.

III. Facteurs favorisant le déclenchement d’une maladie auto-immune.

1. Facteurs génétiques, prédisposition génétique

Le développement de l’auto-immunité dépend de gènes de prédisposition (ou susceptibilité) comme le suggère l’existence de maladies auto-immunes familiales. Le 1^er risque d’avoir une MAI est d’en avoir dans sa famille  facteur génétique.

La majorité des maladies auto-immunes sont polygéniques et associées à de multiples loci, mais certaines sont monogéniques (mais celles-ci restent très rares). Les facteurs génétiques vont contrôler le niveau d’activation de nos Ly, donc si on n’a des polymorphismes sur des gènes importants dans le contrôle de la tolérance, on sera plus enclin à déclencher un jour une MAI par défaut de tolérance.

A. Maladies auto-immunes polygéniques (cas le plus fréquent):

Les gènes d’intérêt sont multiples :

● L’association entre système HLA et maladies auto-immunes est reconnue (en fonction de nos allèles HLA on va plus ou moins présenter les Ag du soi  plus ou moins enclin à développer des MAI):

- Elle peut impliquer la tolérance centrale, en influençant la sélection positive ou négative thymique

- Elle peut aussi intervenir au niveau périphérique par l’aptitude de certains allèles HLA à présenter des auto-Ag particuliers aux LT.

RESUME DES MECANISMES DE DECLENCHEMENT DE L’AUTO-IMMUNITE:

1. Rôle de l’antigène

2. Importance du contexte de la présentation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigène

3. Importance des mécanismes de tolérance des lymphocytes T et B

● La notion de séparation entre soi et non-soi n’est plus considérée comme essentielle dans le développement des maladies auto-immunes.

● On considère plutôt que l’induction initiale résulte d’une agression peu spécifique. La difficulté à contrôler une réponse face à ce danger est susceptible de favoriser l’amplification de l’auto- immunité naturelle.

● Le passage de l’auto-immunité physiologique à l’auto-immunité pathologique implique l’association de facteurs d’environnement associés à des facteurs individuels, en particulier génétiques.

● D’autres gènes non HLA du CMH sont aussi impliqués :

- Les gènes qui vont coder pour le complément sont importants pour l’élimination des complexes immuns  accumulation des complexes immuns. Par exemple, les déficits homozygotes en certaines protéines du complément (C1q, C2, C4) sont fortement associés au développement du lupus érythémateux systémique (lié par exemple à l’implication du système du complément dans les processus de clearance des corps apoptotiques).

- Gènes codant des cytokines ou récepteurs des cytokines - Gènes des récepteurs au Fc des immunoglobulines

A l’heure actuelle, on ne fait pas de recherche génétique chez les patients atteints de maladie auto- immune en médecine clinique (hors Recherche et cas particuliers : MAI multiples et pédiatriques  on pense alors à une maladie favorisée par 1 gène unique, très important pour le contrôle de la tolérance).

B. Maladies auto-immunes monogéniques (

:

Ces facteurs entrainent des anomalies majeures de la tolérance, donc une maladie auto-immune importante mais encore une fois c’est rarissime!

● Mutations sur le gène AIRE (auto-immune regulator, impliqué dans la sélection thymique) sont à l’origine du syndrome polyendocrinien auto-immun (APS/APECED).

● Mutations sur le gène Foxp3 entraînent un déficit en cellules T régulatrices associé au syndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X linked syndrome) = défaut de régulation.

● Mutations sur les gènes codant pour Fas et FasL, entraînant une anomalie de l’apoptose sont à l’origine de syndromes prolifératifs auto-immuns = défaut de délétion des clones auto-réactifs.

 Induit l’absence de présentation d’Ag du soi par les cellules épithéliales thymiques dans le thymus et donc un défaut de sélection négative des LT puisqu’on ne sera pas capable de les tester vis-à-vis d’Ag du soi.

2. Facteurs environnementaux :

Sur un fond génétique particulier, divers facteurs environnementaux se surajoutent pour déclencher une auto-immunité pathologique :

● Agents infectieux (ex : coxsackie et diabète)

● Agents physicochimiques : les rayons ultra-violets dans le lupus, de nombreux médicaments dans le lupus, ou certaines thrombopénies et anémies hémolytiques auto-immunes, le tabac, la silice, mais aussi des protéines alimentaires (gliadine, maladie cœliaque).  modifier les Ag ou activer directement les CPA, modifier le contexte de présentation.

● Traumatismes : en présentant des Ag ignorés (Ag exclus du cristallin et uvéite post traumatique)

● Origine néoplasique : expression de néo-Ag liée aux évènements oncogènes. Dans les Ag tumoraux il y a des Ag qui ressemblent beaucoup à des Ag du soi  expression en plus grand nombre d’Ag du soi due à la prolifération de la tumeur.

● Hormones sexuelles : maladies plus fréquentes chez les femmes (plutôt après l’adolescence et jusqu’à la ménopause)  hormones jouent surtout un rôle dans le contexte de présentation.

Sur les patients prédisposés sur le plan génétique, ces facteurs environnementaux vont pouvoir favoriser le passage de l’auto-immunité physiologique à une auto-immunité pathologique

IV. LES MECANISMES LÉSIONNELS DES EFFECTEURS AUTO-IMMUNS.

Définition des maladies auto-immunes (MAI) : elles surviennent lorsqu’une réponse immunitaire adaptative spécifique se développe contre un ou des antigène(s) du soi et entraîne des lésions tissulaires.

 Il existe une ou des anomalies de la tolérance :

 Rôle des lymphocytes B (LB) et des anticorps (Ac) auto-réactifs

 Rôle des lymphocytes T (LT) CD4 et CD8 auto-réactifs

Il s’agit d’une réaction normale du système immunitaire, que ce soit pour les antigènes du soi ou étrangers, c’est la même chose. Une fois que les LB et les LT sont activés, c’est la même chose pour les lésions d’organes que dans le cours sur les infections.

Lorsque l’on bascule dans une maladie auto-immune, ce n’est pas le fait d’avoir des LT et des LB auto réactifs car tout le monde en a, mais c’est le fait d’avoir une activation de ces lymphocytes auto-réactifs qui provoque des lésions de nos organes et des symptômes.

Effecteurs auto- réactifs activés

1) Les auto-anticorps

Les mécanismes d’action des anticorps sont toujours les mêmes.

Induction d’une lyse de la cellule cible, en l’occurrence une cellule du soi : dysfonction d’un organe

= symptômes et donc maladie auto-immune.

● Cette cytolyse peut être réalisée par l’activation du complément.

Le mécanisme de contrôle de la tolérance est raté, le LB auto-réactif est activé et se différencie en plasmocyte pour fabriquer des auto-anticorps dans le sérum. Ils vont activer le complément et donc la formation du complexe d’attaque membranaire, trouer la cellule du soi avec l’antigène reconnu.

Exemple : au cours des anémies hémolytiques, les anticorps anti-I fixés à la surface des érythrocytes activent la voie classique du complément ce qui aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire à la surface du globule rouge. Il forme des trous dans la membrane du globule rouge et induit la lyse cellulaire dans la circulation, ce qui est appelé une hémolyse.

Cela donne donc une anémie hémolytique auto-immune. Elle se manifeste rapidement chez les patients : ils deviennent blancs voire jaunes car la bilirubine des globules rouges est libérée par dégradation de l’hème. On a donc une hyper bilirubinémie, souvent de la fièvre, et des signes d’anémie qui nécessitent une hospitalisation. Cette maladie est donc très rapidement symptomatique.

● La cytolyse peut aussi faire intervenir des cellules monocytaires/macrophagiques.

Ces dernières peuvent fixer par leurs récepteurs du fragment Fc des IgG (FcgammaR) les cellules cibles recouvertes des auto-anticorps spécifiques d’un antigène qu’elles expriment, les phagocyter et enfin les détruire. La cellule du soi est opsonisée et reconnue par les auto-anticorps mais elle n’est pas directement détruite par le complétement. Il y a une destruction par des cellules phagocytaires qui reconnaissent le fragment Fc des auto-anticorps. Généralement ces cellules sont activées dans la rate, contrairement à la destruction par le complément qui avait lieu dans la circulation.

Exemple : la phagocytose des plaquettes par les macrophages au cours de thrombopénies auto- immunes illustre ce mécanisme. Les plaquettes sont opsonisées par les auto-anticorps et reconnues dans la rate par les macrophages qui possèdent les récepteurs aux fragments Fc des anticorps.

Elle est également rapidement symptomatique avec des risques hémorragiques, du purpura et des saignements de nez par défaut de l’hémostase primaire.

● Le mécanisme de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) peut aussi être mis en jeu.

Cette cytotoxicité est exercée par des cellules mononuclées, en particulier les cellules NK (« Natural killer »). Les cellules NK reconnaissent les anticorps qui se sont fixés à la surface d’une cellule du soi.

Exemple : ce mécanisme interviendrait dans la destruction des cardiocytes au cours des myocardites auto immunes.

 Ces trois mécanismes aboutissent à la destruction des cellules du soi donc les maladies auto- immunes viennent ici de la destruction cellulaire.

 Certaines maladies auto immunes sont quant à elles déclenchées par des anomalies fonctionnelles des cellules du soi mais pas par leur destruction. La fonction des cellules du soi est modifiée. Ceci est possible par des auto-anticorps qui reconnaissent des récepteurs à la surface des cellules du soi et modulent ainsi l’action du récepteur et le signal intra cytoplasmique qui en découle.

Modification de la fonctionnalité de l’antigène cible.

Certains auto-anticorps ont la capacité de se lier à des récepteurs membranaires et d’en modifier l’expression ou les fonctions biologiques.

Schéma

L’élément vert représente un morceau de cellule du soi qui exprime à sa surface le récepteur (gris) à la TSH, il s’agit donc de cellules thyroïdiennes.

Au quotidien, pour savoir la quantité d’hormones thyroïdiennes à fabriquer, on utilise un signal de l’hypophyse médié par la TSH. L’hypophyse fabrique plus ou moins de TSH qui se lie à ce récepteur et il y a un rétro contrôle en fonction de la quantité d’hormones.

C’est un auto-contrôle entre l’hypophyse et la cellule thyroïdienne pour fabriquer la bonne quantité d’hormones thyroïdiennes.

Il existe des maladies auto immunes dirigées contre ce récepteur de la TSH, qui est ici la cible antigénique du soi reconnue. Sous l’action de facteurs environnementaux ou génétiques, le patient fabrique des auto-anticorps contre ce récepteur (en noir sur le schéma). Il y a trois cas de figures possibles :

- Les anticorps se fixent à la place du ligand (TSH) et miment son action activatrice, ce qui fait que des tonnes d’hormones thyroïdiennes sont fabriquées  le patient développe une hyperthyroïdie auto immune.

- Dans d’autres cas, cet anticorps peut venir bloquer le signal du récepteur et entrainer une insuffisance de reconnaissance du ligand en prenant sa place, ce qui donne un signal antagoniste  hypothyroïdie auto immune.

- Il se peut également que le patient fabrique des auto-anticorps qui reconnaissent un bout du récepteur sur le côté mais n’empêchent pas le ligand de se fixer, ce qui a un effet neutre malgré la reconnaissance  on a une auto-immunité mais sans maladie ni symptômes. Le fonctionnement reste normal.

Les conséquences des auto-anticorps anti-récepteur à la TSH sont diverses : aucune, pas assez ou trop d’hormones, mais sans détruire la cellule. On ne modifie que la fonctionnalité de l’antigène cible, c’est-à-dire le récepteur.

Exemples :

 Dans la maladie de Basedow, les auto-anticorps anti-récepteur de la TSH (Thyroid Stimulating Hormone) sont capables d’activer ces récepteurs, de donner un effet stimulant et ainsi d’induire une hyperthyroïdie avec sécrétion accrue d’hormones thyroïdiennes. Elle est assez fréquente chez les femmes.

 Dans la myasthénie, une maladie paralysante, il y a une anomalie du signal entre le neurone et la cellule musculaire.

Le neurone fabrique est libère normalement de l’acétylcholine pour induire une contraction via la synapse musculaire. Certains patients ont des auto-anticorps dirigés contre le récepteur à l’acétylcholine qui entrainent leur internalisation et une augmentation de leur dégradation.

Ces anticorps provoquent donc un blocage car ils empêchent l’acétylcholine de se fixer. Ils perdent le signal d’activation.

Ces modifications entrainent le défaut de transmission du signal synaptique qui caractérise la maladie. Cette maladie entraine une paralysie à l’effort, les patients commencent à marcher puis vont être bloqués, ceci de manière réversible jusqu’au prochain effort soutenu. Elle peut être fatale et entrainer une paralysie respiratoire.

Formation de complexes immuns.

Lorsqu’un antigène du soi est libéré dans la circulation et se lie à des anticorps auto réactifs, il se forme un complexe immun circulant.

Ils sont fabriqués un petit peu tous les jours chez les sujets sains mais lorsque l’on a beaucoup d’antigènes du soi libérés avec les auto-anticorps, trop de complexes sont formés d’un seul coup et on ne peut pas les éliminer physiologiquement.

Ils se déposent en excès dans des tissus vasculaires et dans le rein. Le rein y est très sensible ce qui entraine son inflammation, un défaut de filtration au niveau de son glomérule et une insuffisance rénale. Ceci arrive dans beaucoup de maladies auto-immunes, ce qui est dramatique car ça peut aboutir à une insuffisance rénale définitive et la dialyse. On le voit dans les vascularite et une maladie systémique qu’est le lupus.

Les complexes immuns (= antigène-anticorps) peuvent donc se former dans la circulation puis se déposer au niveau des tissus (rôle de l’endothélium vasculaire avec des zones de filtres critiques comme les glomérules ou le plexus choroïde).

Exemple : les glomérulonéphrites observées au cours d’un lupus érythémateux systémique en constituent un bon modèle. Les auto-anticorps se fixent à leurs cibles, notamment l’ADN libre inséré dans la membrane basale des glomérules, et l’altération de la membrane basale glomérulaire est due à plusieurs mécanismes.

Rappel sur les complexes immuns (CI):

Définition : reconnaissance d’un antigène par un anticorps  étape normale d’une réponse immunitaire adaptative.

Généralement :

 La production d’un complexe immun est une réaction bénéfique : neutralisation de l’antigène, comme un virus ou une bactérie, activation du complément.

 Leur élimination est contrôlée, sans dépôt : CI circulants opsonisés par C3b et reconnus par le récepteur CR1 des érythrocytes, phagocytose dans la circulation (dit à l’oral), dans le foie et la rate (sur le diapo).

 Si on a trop de CI ou pas assez de complément, on ne pourra pas suffisamment les éliminer ce qui entraine un dépôt au niveau de la paroi des vaisseaux et du rein, une inflammation et donc une maladie auto immune.

 Ce dépôt dépend donc :

- de la quantité de complexes formés ; - de nos capacités d’élimination ; - de la taille des CI ;

- de l’affinité de l’antigène pour des tissus particuliers (antigènes chargés négativement vers le rein) ;

- de la nature de l’antigène et de la nature de l’endothélium.

On passe donc des complexes positifs aux complexes néfastes qui dépassent nos capacités d’élimination.

2) Les lymphocytes T.

Lorsque les LT auto réactifs sont activés, ils se différencient.

Les LT CD8 cytotoxiques détruisent les cellules du soi qui portent nos antigènes, ce qui donne des lésions organiques.

Les LT CD4 effecteurs auto-réactifs synthétisent des cytokines et vont à leur tour favoriser l’activation des LT CD8 cytotoxiques auto-réactifs et la différenciation des LB auto-réactifs.

Dans une maladie auto-immune (MAI), des mécanismes de tolérance des LB et des LT ont été ratés et ils sont donc activés. Les LB deviennent des plasmocytes et sécrètent des auto-anticorps qui entrainent des lésions.

Les LT CD4 et CD8 participent donc également aux lésions en détruisant les cellules cibles et en favorisant la fabrication de cytokines.

 Il s’agit d’une boucle d’activation : une fois que la MAI est déclenchée on ne sait plus bien l’arrêter, elles évoluent en général par poussées et sont à vie. On sait rarement arrêter toute cette cascade auto-immune. On met des traitements pour arrêter l’activation de son système immunitaire mais on n’éliminera jamais complétement les LT auto réactifs car il y a des LT auto réactifs mémoire et aussi des LB mémoire auto- réactifs.

 Les patients ont généralement une MAI chronique émaillée de poussées et de rémissions.

On ne sait pas aujourd’hui les guérir complétement.

Exemple : le diabète de type 1 est caractérisé chez l’Homme par l’infiltration cellulaire des ilots pancréatiques (insuline). Le rôle prépondérant des effecteurs T dans le développement de la maladie est démontré par son transfert adoptif à l’aide des lymphocytes T. Ce sont plutôt les LT CD8 qui vont ici être activés et venir détruire les cellules bêta des ilots de Langerhans qui fabriquent l’insuline.

Un mécanisme lésionnel par les LT est également impliqué dans le développent de la sclérose en plaques chez l’Homme. Les LT auto-réactifs activés viennent détruire les cellules cérébrales porteuses de myéline ce qui entraine une anomalie de la myéline et de la substance blanche dans le cerveau et la moelle, d’où les atteintes neurologiques.

Le schéma illustre que lorsque l’on commence à activer nos LT et LB auto-réactifs, il y a une partie silencieuse au départ, sans symptômes.

Les symptômes apparaissent après un certain temps quand il y a eu suffisamment de destruction, ou de formation de complexes immuns, ou de modification de fonction de la cellule cible.

Il faut un certain temps pour passer de l’activation aux symptômes. Il s’est donc passés plusieurs mois voire années lorsque l’on voit le patient.

Dans le diabète de type 1, il faut avoir une carence en insuline, c’est-à-dire plus de 80% des cellules bêta détruites par les LT CD8. Le pancréas est déjà détruit quand on voit le patient. On ne met donc pas d’immunosuppresseurs : c’est inutile puisque le pancréas est déjà détruit, on traite à l’insuline.

On n’en met pas non plus au niveau de la thyroïde.

 Le traitement des MAI est donc au cas par cas. Si l’organe cible est déjà détruit, on ne met pas d’immunosuppresseurs mais on va palier au défaut de l’organe cible (hormones thyroïdiennes, insuline).

 Si l’organe n’est pas complétement détruit comme le rein dans le lupus, on va essayer de le sauver en contrecarrant l’action des LB, des LT et des complexes immuns, on met donc des immunosuppresseurs.

V. EXEMPLES DE MALADIES AUTO-IMMUNES (MAI).

On les classe toujours en deux types selon le mécanisme :

 Les MAI spécifiques d’organes : les anticorps ou les lymphocytes T sont dirigés contre des antigènes restreints à une distribution tissulaire ou à un organe : maladie d’un seul organe.

Le(s) antigène(s) du soi cible(s) est (sont) spécifique(s) d’un organe. Les symptômes seront donc liés à cet organe.

Exemple : diabète de type 1, thyroïdite de Hashimoto, cibler le récepteur de la TSH (présent uniquement sur les cellules thyroïdiennes).

Dans la sclérose en plaque, un des antigènes reconnus est la myéline.

Dans les thyroïdites auto-immunes, il y a le récepteur à la TSH mais d’autres antigènes peuvent être reconnus.

On trouve des anticorps anti-ilot et anti- insuline dans le diabète de type I.

Il peut y avoir une atteinte de la membrane basale de l’épithélium de la peau qui entraine un décollement entre l’épiderme et le derme et la formation de bulles dans la pemphigoide bulleuse.

 Les maladies auto-immunes non spécifiques d’organes, ou systémiques : la distribution des auto-antigènes est partagée dans plusieurs organes, ils sont dits ubiquitaires et la formation des complexes immuns circulants aboutit à une maladie systémique avec des atteintes diffuses et polymorphes. Les symptômes touchent plusieurs organes.

Exemple : les connectivites dont le lupus érythémateux systémique.

Dans le lupus, l’antigène le plus connu (à retenir) est l’ADN double brin, présent dans quasiment toutes nos cellules.

On peut donc potentiellement avoir des lésions de tous nos organes via la reconnaissance par les auto- anticorps : cheveux, visage, peau, yeux, bouche, poumon, reins, cœur, les articulations… un patient n’aura pas forcément tous ces organes atteints mais potentiellement c’est possible.

 Ce tableau (à titre d’exemple) liste les manifestations cliniques les plus fréquentes. Il y a beaucoup d’atteintes de la peau comme des éruptions, on retrouve de la photosensibilité pour plus d’un patient sur deux, une polyarthrite chez près de 80% des malades et des atteintes rénales au cours du suivi chez 40% des malades.

Ces atteintes peuvent alterner donc on passe bien en revue tous ces organes à la consultation.

Cette classification nous aide à savoir lors du suivi si l’on doit suivre un organe ou plusieurs et ça nous aide aussi au diagnostic pour les tests d’auto-immunité à réaliser sur des auto-antigènes réactifs.

A retenir 

 L’auto-immunité est physiologique.

 L’auto-immunité pathologique est liée à des anomalies de tolérance, liées à des facteurs environnementaux ou génétiques qu’on ne sait pas identifiés mais qui favorisent l’activation de clones de LT ou de LB auto-réactifs.

Ce sont des maladies chroniques qu’on ne sait pas encore guérir lorsque la tolérance est rompue. On essaie au cas par cas de ré-induire la tolérance via des traitements immunosuppresseurs ou en palliant le déficit de l’organe atteint.

 Les mécanismes exacts de rupture de tolérance sont méconnus, mais le contexte de la présentation de l’antigène semble primordial.

 La rupture de tolérance est favorisée par certains gènes.

 Certaines infections et facteurs environnementaux peuvent être un élément déclencheur.

Questions des étudiants : Qu’est-ce qu’une sérite dans les atteintes lupiques ?

C’est une inflammation des séreuses, c’est-à-dire le péricarde, la plèvre et le péritoine.

Elle peut arriver dans le lupus avec du liquide inflammatoire qui va pénétrer dans ces cavités normalement virtuelles  elle provoque ainsi une péricardite, une pleurésie et de l’ascite.

Comment fait-t-on le diagnostic de MAI ?

En général, on cherche à prouver qu’on a de l’auto-immunité.

Elle est plus facilement mesurée par les auto-anticorps que par les lymphocytes T qui nécessitent une présentation alors que les anticorps captent directement l’antigène.

On cherche ces anticorps dans le sérum par une prise de sang et on les teste avec des antigènes du soi selon la maladie suspectée (récepteur de la TSH, thyroglobuline, cellules du pancréas (insuline), de l’ADN double brin…).

Il n’y a donc pas un seul test générique de l’auto-immunité.

On peut utiliser des tests avec un seul antigène dedans ou des coupes de tissus et on révèle les anticorps avec des anticorps secondaires.

ATTENTION

 Ce n’est pas parce que l’on trouve des anticorps auto- réactifs que l’on a la MAI. Ce qui est pathologique c’est d’avoir des symptômes en lien avec ces anticorps.

 Attention donc à l’interprétation des tests, il faut une bonne raison pour faire les tests sinon on ne sait pas quoi en faire puisque l’on trouve un peu d’anticorps auto- réactifs chez tout le monde. Certains sont très rarement retrouvés et d’autres beaucoup plus fréquemment.

Dans le lupus, on fait une recherche d’anticorps anti ADN, mais ils ne sont pas présents dans tous les lupus, on fait donc avant une recherche d’anticorps antinucléaires (ce sont les auto-antigènes les plus fréquemment retrouvés dans les maladies systémiques auto immunes).

Ce test est appelé test de recherche des anticorps anti-nucléaires.

On utilise les cellules humaines HEP2 qui ont un gros noyau et par immunofluorescence indirecte on va regarder si le patient a des anticorps contre le noyau.

S’il n’en a pas il faut revoir le diagnostic.

S’il en a  on va affiner le diagnostic par les anticorps anti ADN et d’autres plus spécifiques.

Les œstrogènes sont-ils les seuls responsables de la prédominance des MAI chez les femmes ?

Les œstrogènes ont un rôle dans le niveau d’activation du système immunitaire et dans la tolérance. C’est l’explication majeure de la prédominance féminine des maladies auto-immunes.

Mais il y a d’autres facteurs notamment liés à l’X (lyonisation de l’X) qui participent à ces MAI.

Les hormones sont donc un des facteurs mais pas le seul.

Même si c’est plus rare, on voit des lupus chez l’homme.

ANNALES