Autoimunitní onemocnění (přehled)

Autoimunitní onemocnění (přehled)

obohaceno textovým doplňkem

seminář

Zděnka Kudláčková

Autoimunitní choroby

1. Charakteristika: nemoci ze ztráty imunologické tolerance nebo poruchy regulace imunity vůči vlastním antigenům

2. Etiologie

- Genetická dispozice - Hormonální vlivy

- Zpřístupnění „sekvestrovaného“ vlastního antigenu

- Polyklonální (antigenně nespecifická) aktivace B-buněk - Zkřížená reaktivita

- Změna vlastního antigenu

- Nerovnováha mezi regulačními T-lymfocyty s aktivitou

pomahačskou nebo supresorickou (chybění CD8)

Textový doplněk k předchozímu:

• Etiologie a patogeneze autoimunitních onemocnění není doposud dostatečně známa

• Je však známo, že tvorba protilátek a případně aktivace T-lymfocytů probíhá obdobnými způsoby jako při kontaktu organismu s

cizorodými antigeny

• Je třeba ale říci, že přítomnost autoprotilátek ještě neznamená autoimunitního onemocnění. Může to být přechodný jev, který provází závažné poškození tkáně, při kterém dochází k destrukci buněk

Genetická dispozice - příklady

choroba HLA haplotyp riziko

onemocnění (%) Bechtěrevova

choroba

B27 90%

Revmatoidní artritida

DR1 a DR4 4%

Sclerosis multiplex

DR2 4%

choroba HLA haplotyp riziko

onemocnění (%) Graves-

Basedowova choroba

DR3 4%

Goodpastureův syndrom

DR2 15%

Hormonální vlivy

• Období života (dospívání, těhotenství, menopauza)

• Fáze menstruačního cyklu

• Výskyt dle pohlaví

Textový doplněk k předchozímu:

• U některých autoimunitních onemocnění (AO) bylo pozorováno objevení prvních příznaků v období menstruace, menopauzy

• U jiných AO bylo pozorovány významné zmírnění příznaků v období těhotenství a znovu vzplanutí po ukončení těhotenství (po porodu), např. u revmatoidní artritidy

• Některá AO se častěji objevují u žen a jiná u mužů, např. SLE žena versus muž – 10 : 1, Bechtěrevova choroba žena versus muž 1 : 3

Zpřístupnění „sekvestrovaného“ vlastního antigenu

• Zrušení imunologického tolerování autoantigenů z imunologicky privilegovaných oblastí

• Autoantigeny a TGF beta (transformující růstový faktor)

• Po navázání TGF na receptor dochází k aktivaci signální kaskády. To vede k aktivaci různých substrátů a regulačních proteinů, indukuje transkripci

různých cílových genů, které fungují v diferenciaci, chemotaxi, proliferaci a aktivaci mnoha imunitních buněk. Mezi jeho klíčové funkce patří regulace zánětlivých procesů. Dysregulace jeho imunosupresivních funkcí se také podílí na patogenezi autoimunitních onemocnění.

• Příklady:

• RS – aktivace MBP (myelin basic protein) a specifické prozánětlivé TH1

• Zničení myelinu

• Poškození oka

• Neplodnost

Textový doplněk k předchozímu:

• TGF-β receptor je membránový, obvykle dimerický receptor, který váže TGF-β (transforming growth factor beta) a převádí signál dále směrem dovnitř buňky, typicky do jádra, kde ovlivňuje expresi. Na podobné receptory se vážou i ostatní členové TGF-β superrodiny (aktin, inhibitory)

• Poškození oka – při traumatickém poranění oka se mohou z této

oblasti uvolnit proteiny (oko je jednou z imunologicky privilegovaných oblastí) a způsobit imunitní odpověď vůči zdravému intaktnímu oku (nepoškozenému traumatem). Takže pacient může teoreticky přijít o jedno oko traumatem a následně o zdravé oko autoimunitou.

Polyklonální (antigenně nespecifická) aktivace B-buněk

• Bakteriální produkty, infekce EB

• Klonální expanze jinak nereagujících B-buněk proti vlastním antigenům

Zkřížená reaktivita

• Imunitní systém reaguje proti dvěma antigenům (na strukturálně podobný antigen vlastního těla jako na antigen patogenu –

molekulární mimikry)

• Př.:

• Beta-hemolytický streptokok skupiny A

• (endokardidita – poškození chlopní, polyartritida – poškození kloubů, glomerulonefritida – poškození filtrační schopnosti ledvin)

Změna vlastního antigenu

• Navázání jiné molekuly, např. léku nebo jeho metabolitu

• Hemolytická anémie, trombocytopénie

3. Důsledky autoimunitních chorob

- pomalá destrukce určitého typu buněk či tkání

- stimulace některého orgánu či určitých buněk k nadměrnému růstu

4. Nejčastěji postihované orgány

Endokrinní žlázy

(štítná žláza, pankreas, nadledviny) Jednotlivé složky krve

(erytrocyty, trombocyty)

Pojivová tkáň, kůže, svaly, klouby

5. Klasifikace autoimunitních chorob Orgánově nespecifické

Orgánově specifické

ORGÁNOVĚ NESPECIFICKÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY

Revmatoidní artritida (progresivní polyartitida) Sjögrenův syndrom

Systémový lupus erythematodes

Sjögrenův syndrom

• Charakteristika:

pomalu postupující zánětlivé onemocnění postihující především exokrinní žlázy, které jsou infiltrovány lymfocyty

• Projevy klinické projevy: xerostomie, xeroftalmie, zvětšení slinných žláz, atrofická gastritida, neerozivní polyartritida a postižení vnitřních orgánů

• Výskyt: 0,6 – 2,7% populace, ve všech věkových skupinách 9x častěji ženy

• Etiopatogeneze: asociace s HLA B8 a DR3 alelami, sialotropní viry EB, retroviry

• Hlavní patologický rys: náhrada epiteliálních buněk exokrinních žláz infiltrujícími lymfocyty

• Formy:

• primární – postihuje exokrinní žlázy (slinné, slzné, potní, tracheobronchiální, žaludeční, vaginální);

• sekundární – navíc projevy kolagenóz (SLS, sklerodermie, chronická polyartritida, Reynaudův syndrom)

• Klinické příznaky:

• Oko – destrukce spojivkového vaku, keratokonjuktivitida – suchost, světloplachost..

• Slinné žlázy – xerostomie – pálení v ústech, porucha polykání, kazivost zubů, zv. příušní žlázy

• Horní dýchací cesty, horní část faryngu – chrapot, bronchitidy, pneumonie

• Pankreas – porucha exokrinní složky

• Žaludek – atrofická gastritida – achlorhydrie

• Kůže - atrofie

• Vaginální sliznice - atrofie

• Klouby – artralgie/artritida – neerozivní, 60-70%

• Cévy – vaskulitidy 5-10%

• - Raynaudův fenomén 35-40%

• Játra – hepatomegalie – 25%

• Nervový systém – periferní neuropatie – 2-5%

• Lymfomy – 44x větší riziko výskytu než běžná populace

Systémový lupus erythematodes referát

• Charakteristika: autoimunitní onemocnění projevující se multiorgánovým postižením včetně orgánů pro život nezbytných (zvl. ledviny a mozek)

• Etiologie: imunogenetická dispozice (defekt některých složek komplementu, haplotyp A1+, B8+, DR4+, DR3+, DQ2+), defekt apoptózy autoreaktivních klonů, poškození ukládáním imunokomplexů, stimulace nebo inhibice

receptorů….)

• Patologickoanatomický nález nález:

- depozita imunokomplexů,

- vaskulární a perivaskulární zánět, - chronická mononukleární infiltrace,

- hematoxilinová tělíska obsahující DNA z rozpadlého jaderného materiálu a imunoglobulinu

• Příznaky a prognóza:

• Vyplývají z onemocnění pojiva – poškozeno autoimunitním procesem

• vazivová a chrupavčitá tkáň – ve všech orgánech

• v cévách

Klinický obraz SLE – velmi pestrý („magna simulatrix“)

• zvýšená únavnost

• slabost

• váhový úbytek

• noční pocení

• horečka

• artralgie

• artritidy (více kloubů současně)

• motýlový exantém na kůži obličeje

• nesnášenlivost slunečního záření

Klinický obraz - Lupus erythematodes

Motýlovitý exantém

• subakutní kožní projevy – nejizvící papulodeskvamózní kožní ložiska

• chronické změny – diskoidní exantém a tvorba hlubokých jizev

• Postižení srdce = lupusová karditida

• perikarditida

• myokarditida

• endokarditida (Libman-Sasch)

• Poškození koronárních tepen

• vaskulitida méně častá

• akcelerovaná ateroskleróza

• Postižení serózních blan

• pleuritida

• perikarditida

• Postižení plic

• pozvolna se rozvíjející dušnost

• akutní lupusová pneumonitida

• krvácení do alveolů

• Poškození CNS

• rozvoj organického mozkového syndromu (porucha kognitivnívh funkcí, změny chování, vývoj demence)

• mozkové příhody

• epilepsie

• poruchy vidění

• defekty mozkových nervů

• transverzální myelopatie

• Hematologické projevy

• anemie

• leukopenie

• lymfopenie

• trombocytopenie

• antifosfolipidové protilátky (reakce s plazmatickými koagulačními faktory)

Poškození ledvin

• glomerulonefritida (nejčastější příčina úmrtí)

• morfologický obraz

• I. třída – normální nález nebo minimální změny

• II. třída – mezangiální glomerulonefritida (20%)

• III. třída – fokální proliferativní GN (25%)

• IV. třída – difuzní proliferativní GN (37%)

• V. třída – membránózní GN (13%)

• proteinurie (0,5g/24h), erytrocyturie, granulární válce

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ CHOROBY

SPECIFICKÉ AUTOIM. CHOROBY

Addisonova choroba - nadledviny

Autoimunní hemolytická anémie- červené krvinky Autoimunní chron. aktívní hepatitida - játra

Autoimunní infertilita - sperma, vaječník Diabetes mellitus 1. typu - pankreas

Goodpastureův syndrom - plíce, ledviny Gravesova choroba - štítná žláza

Hashimotova choroba - štítná žláza

Idiopatická trombocytopenická purpura- trombocyty Myasthenia gravis - svalové receptory

Perniciózní anémie - výstelka žaludku

Vitiligo - melanocyty

GOODPASTUREŮV SYNDROM (mikroskopická polyangiitida)

• Charakteristika: vaskulitida, autoimunitní onemocnění postihující plíce a ledviny

• Etiologie:

• Tvorba imunitních komplexů a jejich ukládání do stěny cévy

• - Přímé poškození cévní stěny

• Antiendoteliální protilátky

• Neutrofilní leukocyty

• Poškození endotelií T lymfocyty a makrofágy

• KO: krvácení do plic, mikroskopická hematurie, proteinurie

• Prognóza: 60% léčených přežívá 5let

MYASTHENIA GRAVIS

• Charakteristika: autoimunitní onemocnění projevující se

zvýšenou únavností a ochablostí svalů

• Jde o:

• - Snížení počtu ACHE receptorů na postsynaptické membráně

- Porušená funkce ACHE receptorů (blok)

- Porušení iontových kanálů, které zabezpečují vznik a šíření vzruchu Etiologie:

Textový doplněk k předchozímu:

• Etiologie

• Genetické vlivy

• MG je polygenní onemocnění. Je zřejmé, že u pacientů s MG bělošské populace s thymickou folikulární hyperplazií je vyšší frekvence

holotypu A1. B8, DR3. U nemocných s nálezem protilátek proti MuSK byl nalezena asociace s HLA DR14-DQw5, zatímco žádná asociace s HLA antigeny nebyla nalezena u nemocných s thymomy. V poslední době probíhá intenzívní výzkum genů mimo HLA systém. Zájem se soustředí na gen kódující alfa podjednotku AChR. Genetický

polymorfismus genu CHRNA může souviset se zvýšenou náchylností některých jedinců k onemocnění. CHRNA exprese koreluje s hladinou autoimunitního regulátoru AIRE. Tento gen kóduje jaderné proteiny, které se účastní regulace potenciálně autoreaktivních buněk.

Pozornost se obrací i k dalším kandidátním genům – např. pro CTLA, ADRB2, IL-1beta, IFN gamma apod.

Textový doplněk k předchozímu:

• Vlivy zevního prostředí

• K indukci MG může dojít v souvislosti s některými léky.

• Nejznámější je manifestace po podání D-penicilaminu, který obsahuje reaktivní thiolové skupiny schopné modifikovat

autoantigeny a ty pak mohou u geneticky predisponovaných jedinců indukovat MG.

• Velký vliv na možnou manifestaci MG mají některá infekční agens.

Největší pozornost se obrací k výzkumu potenciální role herpetických virů, např. EBV, nebo poliovirů. Viry mohou spouštět tkáňově

specifickou autoimunitní odpověď, tzv. bystander aktivací.

Textový doplněk k předchozímu:

• Formy MG:

• Při získané myasthenii je příčinou humorální autoprotilátka, která se váže na postsynaptický receptor pro acetylcholin a destruuje

ho. Tvorbu autoprotilátek způsobují acetylcholinpozitivní ektopické svalové buňky v thymu.

• Při kongenitální formě nebyl prokázán imunologický charakter onemocnění. Jde o presynaptický nebo postsynaptický defekt neuromuskulárního přenosu.

• Při neonatální formě jde o transitorní formu na základě

transplacentárního přenosu protilátek z mateřské krve na plod.

Vyskytuje se přibližně u 12 % dětí matek s myasthenií.

• Výskyt: 2-5 případů na 100 000,

• ženy : muži – 3 : 2

• Klinický obraz:

• Zvýšená únavnost (až abnormální únavnost) akcentuje po zátěži a zlepšuje se po odpočinku:

- svaly v okolí očí - svaly v obličeji

- svaly horních a dolních končetin - svaly hrtanu, svaly šíjové, svaly

hrudníku

Textový doplněk k předchozímu:

• Nejprve jsou postiženy motorické hlavové nervy: diplopie,

jednostranná ptósa víčka (pokles), pokles ústních koutků, snížená mimika, dysfagie (porucha polykání - tekutiny mohou regurgitovat nosem, pevná lepivá sousta ulpívají na sliznici nosohltanu. Drobivá sousta a tekutiny mohou penetrovat sugbloticky nebo způsobit

„tichou“ nebo zjevnou aspiraci s rozvojem bronchopneumonie, Nemocní v pokročilejších případech nejsou schopni spolknout ani vlastní sliny), slabý hlas, dysartrie.

• Postupně nastupuje slabost ostatního kosterního svalstva, která se zvýrazňuje po námaze a večer. U části pacientů se onemocnění projevuje nedostatečností dýchacích svalů a bránice.

• Největší nebezpečí představují myasthenické krize se selháním bulbárního a respiračního svalstva, které jsou často vyprovokovány infekčním procesem.

• Myastenická krize

• Myastenická krize (MK) je život ohrožující stav daný selháním svalů bránice a pomocných respiračních svalů vedoucí k nutnosti zavést umělou plicní ventilaci. Riziko vývoje MK je cca 20% v prvních 2 letech po začátku onemocnění, a to zejména u pacientů:

- nad 60 let věku;

- s přidruženými interními chorobami, zejména CHOPN, ICHS, arteriální hypertenzí apod.;

- s refrakterní formou onemocnění;

- s již prodělanou MK.

Textový doplněk:

• Prognóza:

• již diagnostikovaná a léčená MG má různou prognózu:

• Kolem 20 % pacientů dosáhne během prvních 2 let kompletní klinické remise bez farmakologické podpory. Pravděpodobnost

výskytu další exacerbace nedosahuje ani 1 %. Většina těchto pacientů spadá do skupiny mladých pacientů po thymektomii s nálezem

folikulární hyperplazie.

• U další skupiny nemocných lze dosáhnout klinické remise s farmakologickou podporou s možností občasných sporadických exacerbací.

• U části nemocných závislých na trvalé medikaci zůstává trvalé klinické reziduum, které může významně snižovat kvalitu života.

• Zbytek pacientů je refrakterních ke klasické léčbě s častými exacerbacemi a vysokým rizikem myastenické krize.

• Nejčastější příčinou manifestace či zhoršení MG jsou respirační či jiné infekce, stres, podání rizikových léků nebo očkování a operační zátěž.