Un patient traité pour un cancer

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1-1-1 Profil d’effets indésirables des cytotoxiques 1-1-2 Des interactions communes aux cytotoxiques

1 Cancérologie

1-1 Patients sous anticancéreux (généralités)

U

n patient traité pour un cancer est généralement exposé à des médicaments cytotoxiques et, outre les traitements de maladies chro- niques préexistantes au cancer, à divers autres traitements :

– des médicaments pour traiter les effets indésirables des anticancéreux, tels que des antiémétiques, des trai- tements de l’anémie et des neutropé- nies, des antalgiques, des anti-infec- tieux, des traitements de l’insuffisance cardiaque, etc. ;

– des traitements à visée hormonale pour certains cancers ;

– des radiothérapies ;

– des traitements chirurgicaux.

Les anticancéreux cytotoxiques agis- sent surtout en endommageant l’in- tégrité des capacités reproductives des cellules. Pour la plupart d’entre eux, leur site d’action se situe au moins en partie au niveau de l’ADN.

Des anticorps monoclonaux ont été développés pour se fixer à des pro- téines situées à la surface des cellules permettant d’attaquer les cellules tumorales.

De plus en plus d’anticancéreux per- turbent l’angiogenèse ou la production de certaines cellules tumorales.

1-1-1

Profil d’effets indésirables des cytotoxiques

Les effets indésirables aigus fré- quents des cytotoxiques sont des nausées et vomissements, parfois très sévères. La plupart des cytotoxiques administrés par voie veineuse sont irritants au niveau du site d’administration et produisent une douleur locale, une irri- tation et une inflammation. L’extravasation produit des ulcérations et des nécroses.

Des effets indésirables à moyen terme des cytotoxiques sont une conséquence directe de leur effet cytotoxique, qui n’est pas limité aux cellules cancéreuses mais affecte aussi d’autres cellules qui se divisent rapidement. En conséquence, les tissus les plus affectés sont :

– les tissus hématopoïétiques : neutropé- nies et agranulocytoses, thrombopénies puis plus tardivement, anémies ;

– la muqueuse digestive : stomatites et mucites, diarrhées ;

– les cheveux : alopécies ;

– les gonades : azoospermies, méno- pauses précoces.

Les effets cliniques se manifestent parfois après plusieurs jours ou plusieurs semaines, selon la vitesse de renouvellement du tissu concerné, et sont parfois cumulatifs.

L’effet indésirable souvent le plus sévère et dose-limitant est la dépression de l’hé- matopoïèse et ses conséquences immuni- taires, avec une augmentation du risque d’infections sévères.

La destruction rapide d’un grand nombre de cellules par le traitement et la libération de grandes quantités de produits de leur dégradation conduisent à un syndrome de lyse tumorale associant une hyperuricémie et des troubles hydroélectrolytiques (hyper- kaliémie, hyperphosphorémie, hypocalcé- mie) avec des conséquences variées,

notamment une insuffisance rénale aiguë ou des troubles du rythme cardiaque ven- triculaire.

Les thromboses veineuses sont une com- plication du cancer lui-même mais les cytotoxiques en augmentent le risque.

Les cytotoxiques freinent les processus de cicatrisation.

Ils causent des troubles de l’appétit, de la soif, un amaigrissement et des altérations du goût.

Certains ont une toxicité particulière pour un organe, par exemple : cardiotoxicité des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine et du méthotrexate, toxicité pulmonaire de la bléomycine, effets sur la vessie du cyclo- phosphamide et de l’ifosfamide, neurotoxi- cité des vinca-alcaloïdes.

Certains ont une toxicité liée à la dose cumulée : cardiotoxicité des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine.

À très long terme, les patients qui ont reçu une chimiothérapie anticancéreuse développent parfois un autre cancer : des cytotoxiques sont eux-mêmes cancéro- gènes.

La leucémie, particulièrement la leucémie myéloblastique aiguë, parfois précédée d’une myélodysplasie, est le plus fréquent des cancers secondaires.

Les cytotoxiques sont mutagènes et téra- togènes. Les risques pour l’enfant à naître dépendent de la dose et de la durée d’ex- position. Les cytotoxiques exposent à des avortements et des malformations quand ils sont utilisés au premier trimestre de la grossesse. Aux deuxième et troisième tri- mestres de la grossesse, les risques sont des retards de croissance intra-utérins, des prématurités, des morts fœtales, des myélo - dépressions fœtales, et des conséquences à distance mal cernées telles que des cancers.

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1-1-2

Des interactions communes aux cytotoxiques

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Antivitamine K. Des augmentations de l’INR chez des patients sous antivitamine K surviennent sous diverses chimiothérapies anticancéreuses cytotoxiques. Le méca- nisme n’est pas connu. Souvent, on ne parvient pas à identifier le cytotoxique impli- qué car le patient est traité par une association.

+

Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Mesure à prendre. Pour les patients traités par des cytotoxiques pour lesquels une anticoagulation est justifiée, mieux vaut choisir une hépa- rine, plutôt qu’un antivitamine K. Si un anti- vitamine K est néanmoins choisi, mieux vaut surveiller de près l’INR au décours de la chimiothérapie et ajuster les doses de l’antivitamine K selon les résultats.

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Phénytoïne et fosphénytoïne. La sur- venue de convulsions par diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne est décrite avec la bléomycine, le busulfan, le carboplatine, la carmustine, le cisplatine, la daunorubicine, la doxorubicine, le métho- trexate, la vinblastine, la vincristine.

Un mécanisme plausible est une diminution de l’absorption intestinale de phé- nytoïneliée à l’effet des cytotoxiques sur la muqueuse intestinale.

+

Lire la section 12-1-7 “Patients sous phé- nytoïne ou fosphénytoïne”.

La phénytoïne, par son effet inducteur enzymatique, expose à la diminution d’ef- ficacité du cytotoxique ou à la majoration de la neurotoxicité de certains cytotoxiques (busulfan, ifosfamide). La phénytoïneaug- mente le métabolisme de ces cytotoxiques avec formation de métabolites toxiques.

+

Lire la ﬁche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Le fluorouracilet ses dérivés (capécita- bine, tégafur +uracil) augmentent la toxicité de la phénytoïne.

Mesure à prendre.Mieux vaut ne pas utiliser la phénytoïnepour pré- venir l’effet convulsivant des anti- cancéreux. En cas de traitement antiépi- leptique antérieur à la chimiothérapie, il paraît plus prudent d’informer le patient du risque de moindre efficacité de la phény- toïneet d’ajouter temporairement une ben- zodiazépine.

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Médicaments par voie orale. En altérant la muqueuse digestive, les cytotoxiques modifient l’absorption de médicaments pris par voie orale. Ainsi, une moindre biodis- ponibilité de la digoxine en comprimés a été mise en évidence.

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Vaccins vivants atténués. Les cyto- toxiques causent une immunodépression et exposent à une maladie infectieuse inva- sive lors d’une vaccination avec un vaccin vivant atténué. Les cytotoxiques sont aussi susceptibles de réduire la réponse immu- nitaire aux vaccins quels qu’ils soient.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter les vaccins vivants atténués durant la chimiothérapie cytotoxique.

Pour les autres vaccins, il est préférable de vacciner avant la chimiothérapie ou de différer la vaccination.

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Addition d’immunodépression. Les cytotoxiques ont un effet immunodépres- seur. Leur association avec un autre médi- cament immunodépresseur majore le risque d’infections et de cancers, notamment de lymphomes.

Les médicaments qui ont un effet immu- nodépresseur sont surtout :

– les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le pomalidomide; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophé- nolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immu- noglobulines antilymphocytes, le basilixi- mab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3;

– les corticoïdes ;

– un médicament utilisé dans la broncho - pneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast;

– un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone;

– les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’inflixi- mab, l’adalimumab, le golimumab, le cer- tolizumab;

– d’autres antirhumatismaux ou médica- ments du psoriasis : le léflunomide, l’ana- kinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituxi- mab, le tocilizumab, l’ustékinumab; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le téri- flunomide, le natalizumab;

– un immunodépresseur utilisé dans les colites inflammatoires : le védolizumab; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimu- mab;

– un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizu- mab;

– des anticorps anti-interleukine 1 : le cana- kinumabet le rilonacept;

– etc.

D’autres médicaments ont un effet immu- nodépresseur moins intense :

– un médicament utilisé dans l’ostéopo- rose : le dénosumab;

– des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ;

– les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

– des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychlo- roquine, la chloroquine;

– etc.

Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression.

+

Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”.

+

Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

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Addition de risques d’atteinte héma- tologique. Les cytotoxiques exposent à des agranulocytoses. Une augmentation du risque est à prévoir en cas d’association avec un autre médicament ayant cet effet.

Les médicaments qui exposent à une neutropénie pouvant aller jusqu’à l’agra- nulocytose sont surtout :

– les anticancéreux cytotoxiques (mécanisme myélotoxique, dose-dépendant et limitant) ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopi- dine;

– des immunodépresseurs (mécanisme myélotoxique) : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus; – des médicaments utilisés en rhumatologie tels que le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide, l’anakinra, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine, la pénicillamine, les sels d’or, etc. (mécanisme myélotoxique) ;

– des médicaments de la goutte : la col- chicine (mécanisme myélotoxique), l’allo- purinol(mécanisme immunoallergique) ; – des antithyroïdiens de synthèse : le car- bimazole, le thiamazole, le benzylthiouracile, le propylthiouracile (mécanisme plutôt immunoallergique) ;

– des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine (mécanisme immunoallergique) ;

– des neuroleptiques : la clozapinesurtout (mécanisme non connu) ;

– des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine(mécanisme non connu) ; – des antifongiques : la terbinafine(méca- nisme non connu) ;

– un antalgique : la noramidopyrine(méca- nisme immunoallergique) ;

– des antibiotiques : l’association trimétho- prime+ sulfaméthoxazole(alias cotrimoxa- zole) (mécanisme immunoallergique), le chloramphénicol, la téicoplanine, la van- comycine, le linézolide (mécanisme non connu).

+

Lire la ﬁche E9a “Neutropénies et agranulocytoses médicamenteuses en bref”.

> Principe n° 5

Certains patients sont plus à risques que d’autres

Retrouvez les 7 principes pour une bonne pratique face aux risques d'interactions médicamenteuses pages 18 à 19

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Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer des cytotoxiques avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique.

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Addition de risques de troubles de la cicatrisation. Les cytotoxiques gênent les processus de cicatrisation. L’association avec un autre médicament ayant cet effet indésirable augmente le risque.

Les médicaments qui interfèrent avec les processus de cicatrisation sont principalement :

– des antitumoraux avec un effet anti-VEGF (facteur de croissance endothéliale vasculaire : vascular endothelial growth factor) : le sunitinib, le sorafénib, le bévacizumab, l’aflibercept;

– des corticoïdes par voie générale, cutanée ou inhalés ;

– des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie générale ou par voie locale : le ténoxicam, le kétorolac, le flurbiprofène; un autre anti-inflammatoire, la sulfasalazine.

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Lire la ﬁche E3b “Retards de cicatrisation médicamenteux en bref”.

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Addition de risques de thrombose. Les cytotoxiques exposent à un risque de thrombose. L’association avec un autre médica- ment ayant cet effet augmente le risque.

Les médicaments qui augmentent le risque de thrombose sont principalement : – des traitements hormonaux : les contraceptifs hormonaux, en particulier les contraceptifs estroprogestatifs oraux contenant un progestatif dit de 3^e génération tel que le désogestrel ou legestodène, la drospirénone et les dispositifs transdermiques contenant de la norelgestromine par comparaison aux contraceptifs oraux dits de 2^egénération ; l’hormonothérapie substitutive de la méno- pause dont la tibolone; le danazol; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifèneet le fulvestrant; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole; le diéthylstilbestrol; – les cytotoxiques, le thalidomide, le léna- lidomide, le pomalidomide;

– un inhibiteur de tyrosine kinases : le pona- tinib;

– les époétines d’autant plus qu’il y a un excès de correction de l’anémie ;

– les neuroleptiques ; – le ranélate de strontium ;

– des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus.

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Lire la ﬁche E2c “Thromboses et embo- lies médicamenteuses en bref”.

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Addition de risques de troubles du goût. Les cytotoxiques exposent à des troubles du goût. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque.

Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles du goût sont principalement :

– des médicaments utilisés en cardiologie tels que le captopril, un inhibiteur de

l’enzyme de conversion ; le diltiazemet la nifédipine, des inhibiteurs calciques ; – des antifongiques : la terbinafine; le flu- conazole, le miconazole, la griséofulvine; – la zopiclone, un hypnotique apparenté aux benzodiazépines ;

– un médicament utilisé en rhumatologie : la pénicillamine ;

– des antibiotiques : des quinolones ; des macrolides : l’azithromycine, la clarithro- mycine, la télithromycine; l’aztréonam; le linézolide; la clindamycine; le ceftobiprole médocaril ;

– un médicament utilisé en endocrinologie : le carbimazole, un antithyroïdien.

Et aussi :

– des cytotoxiques taxanes : le docétaxel; le cabazitaxel ;

– des cytotoxiques dérivés du platine : le cisplatine, l’oxaliplatine;

– des antitumoraux inhibiteurs de tyrosine kinases avec un effet anti-VEGF (facteur de croissance endothéliale vasculaire), notamment le sunitinib, ou d’autres récep- teurs tels que l’imatinib ;

– d’autres cytotoxiques et antitumoraux : l’alemtuzumab, le bortézomib, la carmus- tine, la doxorubicine, l’éribuline, le métho- trexate, le raltitrexed;

– des médicaments utilisés pour prévenir les nausées et les vomissements des cytotoxiques : l’aprépitant, le dolasétron; – la palifermine utilisée pour les mucites buccales ;

– des médicaments utilisés en cardiologie : un antagoniste de l’angiotensine II alias sartan : le losartan; des antiarythmiques : la propafénone, l’amiodarone ; des anti- coagulants oraux ; le clopidogrelet le dipy- ramidole, des antiagrégants plaquettaires ; les acides gras oméga-3 polyinsaturés, les statines, les fibrates ;

– un rétinoïde : l’isotrétinoïne;

– des médicaments utilisés en endocrinologie : le propylthiouracile, le diazoxide, la metformine, la somatoréline, la protiréline; – des inhibiteurs de la pompe à protons : l’oméprazole, l’ésoméprazole, le rabépra- zole;

– des anti-infectieux : laciprofloxacine en collyre, la rifabutine, et le métronidazole; l’indinavir; la zidovudine; l’interféron alfa ; la ribavirine; le bocéprévir, le télaprévir; la pentamidine ; ainsi que la chlorhexidineet l’hexétidineen bains de bouche ;

– les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique utilisés comme diurétique ou antiépileptique ou en ophtalmologie par voie orale, l’acé- tazolamide, ou en collyre, le brinzolamide, le dorzolamide;

– des médicaments utilisés en ORL : la béclométasone par voie nasale ; l’azélastine et la chlorphénamine, des antihistaminiques H1 ; le flurbiprofène, un anti-inflammatoire non stéroïdien ;

– des psychotropes : la lévodopa, la bupro- pione (aliasamfébutamone), le lithium, l’ami- tryptiline, la venlafaxine, le topiramate, le baclofène, le méthocarbamol, l’apomorphine; – un médicament à effet antabuse : le disul- firam ;

– des médicaments utilisés en rhumatologie : la sulfasalazine, l’azathioprine, l’hy- droxychloroquine ; la ciclosporine, le téri- paratide, le calciuminjectable, la calcitonine, l’acide ibandronique, l’allopurinol, les sels d’or ;

– le ferpar voie intraveineuse ; – le séléniumen cas d’intoxication ; – le fomépizole.

Certains médicaments exposent par eux- mêmes à la persistence d’un mauvais goût.

Les médicaments connus pour donner un mauvais goût dans la bouche, y compris par voie injectable pour certains, sont principalement :

– l’antithrombine III, un inhibiteur de la coagulation ;

– la calcitonine; – le cromoglicateinhalé ;

– un médicament du sevrage tabagique : lanicotineà sucer ;

– lesumatriptan; – lazopiclone; – etc.

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Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques : perturbation des effets du cytotoxique.

Les inducteurs enzymatiques, en accélérant le métabolisme de divers cytotoxiques, exposent à une diminution de l’efficacité du traitement anticancéreux. Les inhibiteurs enzymatiques, en ralentissant le métabolisme de divers cytotoxiques, exposent à une surdose, avec augmentation des effets indésirables.

+

Lire la ﬁche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

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Addition de risques de troubles dus à la lyse tumorale. Les cytotoxiques pro- voquent la destruction rapide d’un grand nombre de cellules et la libération de produits de leur dégradation, avec notamment hyperkaliémie, hyperuricémie et hyperphos- phatémie accompagnée d’hypocalcémie.

L’association avec un autre médicament qui expose à un de ces effets majore le risque.

Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement :

– les sels de potassium ;

– les diurétiques hyperkaliémiants : l’ami- loride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène;

– les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, un inhibiteur de la rénine ;

– la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines anti- lymphocytes, le bélatacept;

– les héparines ; – les époétines ;

– un progestatif : la drospirénone; – un antibiotique : le triméthoprime; – un antiparasitaire : la pentamidine; – certains médicaments contenant du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple,

2016

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Transilane° poudre pour suspension buva- ble, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ;

– etc.

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Lire la ﬁche B2 “Hyperkaliémies médi- camenteuses en bref”.

Les médicaments hyperuricémiants sont principalement :

– les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ;

– un médicament utilisé dans l’angor : l’iva- bradine;

– un inhibiteur de la rénine : l’aliskirène; – la vitamine B3, alias vitamine PP : l’acide nicotinique;

– les diurétiques de l’anse tels que le furo- sémide, le bumétanide, lepirétanide; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydro- chlorothiazide; le triamtérène ;

– un antiagrégant plaquettaire : le ticagré- lor;

– l’hormone parathyroïdienne et un peptide analogue de l’hormone parathyroïdienne, le tériparatide;

– des antituberculeux : l’éthambutol, le pyra- zinamide;

– des antirétroviraux : le ritonavir, le lopi- navir, la didanosine ;

– un antifongique : l’amphotéricine B; – un chélateur : l’acide édétique; – un hyperglycémiant : le diazoxide; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus;

– les enzymes pancréatiques ;

– l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ;

– un bronchodilatateur : la théophylline; – un antiparkinsonien : la lévodopa; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc.

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Lire la ﬁche B1 “Hyperuricémies médi- camenteuses en bref”.

Les médicaments qui exposent à une hyperphosphatémie sont principalement : – les laxatifs et les préparations coliques à base de phosphate et plus généralement les phosphates en surdose ;

– la vitamine Den surdose ;

– un anticorps monoclonal : le rituximab; – les époétines ;

– un antibiotique : la tétracycline; – un antiviral : le foscarnet;

– un diphosphonate : l’acide étidronique; – les médicaments qui exposent à une insuffisance rénale ;

+

Lire la ﬁche P4 “Rein et médicament en bref”.

– les médicaments qui augmentent la libé- ration de phosphate des cellules ; les médi- caments cytotoxiques qui causent un syndrome de lyse tumorale ; les médicaments qui causent des hémolyses, des rhabdo- myolyses, des acidoses ;

– les médicaments qui causent une hypo- calcémie ;

– etc.

Les médicaments hypocalcémiants sont principalement :

– les diphosphonates ;

– les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le pirétanide;

– des antibiotiques : les aminosides, l’acide fusidique;

– des cytotoxiques : la dactinomycine, le cisplatine, lacapécitabine;

– un antitumoral inhibiteur de tyrosine kinases : le vandétanib;

– des antitumoraux anticorps monoclonaux : le cétuximab, le panitumumab, l’alemtuzu- mab, le rituximab;

– un antiparasitaire : la pentamidine; – un antiviral : le foscarnet;

– les laxatifs à base de phosphate de sodium;

– le charbon activé ; – les benzoates ; – etc.

Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts

©Prescrire

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Les interactions présentées sont classées selon le mécanisme, dans la mesure où il est connu. Les paragraphes s’enchaînent dans un ordre adapté à chaque médicament, de façon à mettre en avant les interactions aux effets les plus importants. Exemple : addition d’effets indésirables ; puis diminution ou augmentation de l’effet du médicament associé ; puis diverses interactions d’ordre pharmacocinétique.

Pour chaque affection, les médica- ments sont présentés de préférence dans un ordre de pertinence clinique de leur utilisation, en commençant par les médicaments dont le rôle est important, le mieux éprouvé, et en terminant par les médicaments ayant un rôle sec- ondaire voire non étayé dans l’affection.

Puis sont exposés les risques liés à des associations de médicaments couramment réalisées pour traiter l’affection considérée : par exemple, les associations de médicaments du diabète sucré, ou de l’asthme.

Pour exprimer les mesures à prendre, ont été pris en compte le bénéfice clinique de ces associations, et le stade de l’affection auquel il est justifié de réaliser ces associations. Les associations qui n’ont pas de raison d’être, ainsi que les associations qui exposent à des risques majeurs, sont signalées.

Priorité à l’important

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1-2-1 Des médicaments exposent à un cancer du sein 1-2-2 Patientes souscyclophosphamide

1-2-2-1 Éléments du métabolisme du cyclophosphamide 1-2-2-2 Profil d’effets indésirables du cyclophosphamide 1-2-2-3 Les interactions communes aux cytotoxiques 1-2-2-4 Addition de cardiotoxicités

1-2-2-5 Addition d’effets indésirables pulmonaires 1-2-2-6 Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques 1-2-2-7 Et aussi

1-2-3 Patientes sousdoxorubicine

1-2-3-1 Éléments du métabolisme de la doxorubicine 1-2-3-2 Profil d’effets indésirables de la doxorubicine 1-2-3-3 Les interactions communes aux cytotoxiques 1-2-3-4 Addition de cardiotoxicités

1-2-3-5 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la doxorubicine augmentés

1-2-3-6 Stavudine : effets diminués par la doxorubicine 1-2-3-7 Dexrazoxane : plusieurs interactions

1-2-3-8 Paclitaxel : effets de la doxorubicine augmentés 1-2-3-9 Ciclosporine : effets des anthracyclines augmentés 1-2-4 Patientes sousépirubicine

1-2-5 Patientes sousfluorouracil 1-2-5-1 Éléments du métabolisme du fluorouracil 1-2-5-2 Profil d’effets indésirables du fluorouracil 1-2-5-3 Les interactions communes aux cytotoxiques 1-2-5-4 Diminution du métabolisme du fluorouracil 1-2-5-5 Addition d’effets indésirables

1-2-5-6 Acide folique, acide folinique : augmentation des effets du fluorouracil

1-2-5-7 Allopurinol : effets du fluorouracil diminués 1-2-5-8 Paclitaxel : effets diminués par le fluorouracil 1-2-5-9 Phénytoïne : effets indésirables augmentés 1-2-6 Patientes souspaclitaxel oudocétaxel 1-2-6-1 Éléments du métabolisme du paclitaxel et du docétaxel 1-2-6-2 Profil d’effets indésirables du paclitaxel et du docétaxel 1-2-6-3 Les interactions communes aux cytotoxiques 1-2-6-4 Addition de risques de neuropathie périphérique 1-2-6-5 Addition de risques de neuropathie optique

1-2-6-6 Addition de risques d’œdèmes par rétention de sodium et d’eau

1-2-6-7 Addition de cardiotoxicités

1-2-6-8 Fluorouracil : effets du paclitaxel diminués 1-2-6-9 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 : accumulation

de paclitaxel

1-2-6-10 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation de docétaxel

1-2-6-11 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de paclitaxel

1-2-7 Patientes sousvinorelbine >voir 1-4-2 1-2-8 Patientes souscapécitabine >voir 1-3-4 1-2-9 Patientes sousgemcitabine

1-2-9-1 Éléments du métabolisme de la gemcitabine 1-2-9-2 Profil d’effets indésirables de la gemcitabine 1-2-9-3 Les interactions communes aux cytotoxiques 1-2-9-4 Addition de risques de pneumopathie interstitielle

1-2-10 Patientes sousixabépilone 1-2-11 Patientes sousmitoxantrone

1-2-12 Patientes sousbévacizumab >voir 1-3-8 1-2-13 Patientes soustrastuzumab

1-2-13-1 Éléments du métabolisme du trastuzumab 1-2-13-2 Profil d’effets indésirables du trastuzumab 1-2-13-3 Addition d’effets indésirables cardiaques 1-2-13-4 Addition d’effets indésirables hématologiques 1-2-14 Patientes soustrastuzumab emtansine 1-2-15 Patientes souspertuzumab

1-2-16 Patientes souslapatinib 1-2-17 Patientes souséribuline

1-2-18 Patientes sousantiestrogène : tamoxifène, torémifène,fulvestrant

1-2-18-1 Éléments du métabolisme du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant

1-2-18-2 Profil d’effets indésirables du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant

1-2-18-3 Antivitamine K : effet anticoagulant augmenté 1-2-18-4 Addition d’effets thrombotiques

1-2-18-5 Addition d’effets hypercalcémiants 1-2-18-6 Addition de risques de crampes

1-2-18-7 Addition de risques d’œdèmes par rétention de sodium et d’eau

1-2-18-8 Addition de risques de troubles de la vision 1-2-18-9 Estrogènes : antagonisme d’effet

1-2-18-10 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets du tamoxifène et du torémifène modifiés

1-2-18-11 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets du torémifène augmentés

1-2-18-12 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets du tamoxifène diminués

1-2-18-13 Addition de risques de torsades de pointes pour le torémifène

1-2-19 Patientes sousinhibiteur de l’aromatase : anastrozole, exémestane, létrozole 1-2-19-1 Éléments du métabolisme de l’anastrozole,

de l’exémestane et du létrozole

1-2-19-2 Profil d’effets indésirables de l’anastrozole, de l’exémestane et du létrozole

1-2-19-3 Estrogènes : antagonisme d’effet

1-2-19-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets de l’exémestane et de l’anastrozole modifiés

1-2-19-5 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets de l’anastrozole augmentés

1-2-19-6 Inhibiteurs de la glucuronoconjugaison : effets de l’anastrozole augmentés

1-2-20 Patientes sousagoniste de la gonadoréline 1-2-21 Patientes sousdiphosphonate >voir 20-2-4 1-2-22 Patientes sousmiltéfosine

1 Cancérologie

1-2 Patientes ayant un cancer du sein

NO

UVEAUTÉ 2016

(7)

L

es cancers du sein sont les can- cers les plus fréquents chez les femmes. Rares avant l’âge de 25 ans, leur incidence augmente avec l’âge. Ils sont hétérogènes et leur évo- lution clinique est très variable.

Le traitement repose sur la chirur- gie : ablation de la tumeur ou du sein, avec parfois une exérèse ganglionnaire suivie d’une radiothérapie.

Chez les patientes ayant un cancer du sein localement avancé, un traite- ment cytotoxique néoadjuvant dimi- nue la taille de la tumeur et augmente la possibilité de chirurgie. Des traite- ments cytotoxiques adjuvants sont souvent proposés après l’intervention chirurgicale.

Les protocoles cytotoxiques les plus courants comportent généralement une anthracycline, par exemple fluo- rouracil+ épirubicine+ cyclophosphamide (FEC).

Le paclitaxelet le docétaxelsont utilisés en deuxième ligne. Les autres options sont la capécitabine, la gemcitabine, la vinorelbine, notamment. La mitoxan- trone, apparentée aux anthracyclines, ou l’éribulinesont parfois aussi utili- sées. Le bévacizumab a une balance bénéfices-risques défavorable.

Le trastuzumabest à envisager chez les femmes dont le cancer surexprime la protéine HER-2. Ajouté au traite- ment adjuvant, il augmente d'environ 5 % la survie à 5 ans quand le cancer n’a pas métastasé. Au stade métastasé, le trastuzumabaugmente de quelques mois la durée de survie. Les balances bénéfices-risques de la trastuzumab emtansineet du pertuzumabsont incer- taines. Le lapatinibne semble pas plus efficace que le trastuzumab.

Un traitement hormonal du cancer du sein est utilisé quand la tumeur porte des récepteurs hormonaux : il s’agit le plus souvent du tamoxifène, un antiestrogène, comme le torémifène et le fulvestrant. Sont aussi utilisés des inhibiteurs de l’aromatase : l’anastrozole et le létrozole, de structure non stéroï- dienne, et l’exémestane, de structure stéroïdienne. Un agoniste de la gona- doréline est parfois associé.

En cas de métastases osseuses, un diphosphonate est parfois utile à visée symptomatique.

L’application cutanée de miltéfosine provoque une régression au moins par- tielle des métastases cutanées chez certaines patientes.

Chez les hommes, les cancers du sein sont beaucoup moins fréquents ; les principes de traitement sont similaires.

1-2-1

Des médicaments exposent à un cancer du sein

Certains médicaments augmentent l’incidence des cancers du sein. Il s’agit des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause, et, avec un moindre niveau de preuves, des contraceptifs estroprogestatifs ; le risque apparaît lié surtout à la composante progestative. Le glatiramère est peut-être aussi impliqué.

1-2-2

Patientes sous cyclophosphamide

Le cyclophosphamideest un agent alky- lant utilisé comme anticancéreux ou comme immunodépresseur selon la dose.

C’est un cytotoxique de base dans le traitement des cancers du sein.

1-2-2-1

Éléments du métabolisme du cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est actif après avoir été métabolisé au niveau hépa- tique. Il est aussi métabolisé par diverses isoenzymes du cytochrome P450 dont le CYP 3A4, le CYP 2B6 et le CYP 2C9.

Le cyclophosphamideest excrété principalement dans les urines sous forme métabolisée et sous forme active. La demi- vie d’élimination plasmatique du cyclophos- phamidevarie de 4 heures (chez l’enfant) à 7 heures (chez l'adulte).

L'acroléine, un de ses métabolites, est toxique pour la vessie.

1-2-2-2

Profil d’effets indésirables du cyclophosphamide

Le profil d’effets indésirables du cyclophosphamide est principalement constitué de :

– effets indésirables communs aux cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est dose- limitante ;

+

Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anti- cancéreux (généralités)”.

– alopécies, qui surviennent chez environ 20 % des patientes à faible dose et débutent après 3 semaines de traitement ; la repousse apparaît après 3 mois ;

– hyperpigmentations des plantes des pieds, des paumes et des ongles ; – mucites ;

– syndromes de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique avec hyperhydratation ;

– visions troubles et myopies transitoires liées à l’hyperhydratation intraoculaire ;

– diabètes de type 1, hyper- ou hypogly- cémies ;

– insuffisances gonadiques avec parfois stérilité ;

– hypersensibilités ; – etc.

À forte dose :

– alopécies, pratiquement constantes ; – cystites hémorragiques ;

– fibroses pulmonaires interstitielles ; – cardiotoxicités ;

– etc.

1-2-2-3

Les interactions communes aux cytotoxiques

Au sujet des interactions avec les médi- caments qui exposent à des atteintes héma- tologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne; et de nombreux médi- caments pris par voie orale :

+

1-2-2-4

Addition de cardiotoxicités

À fortes doses, le cyclophosphamide expose à une augmentation du risque de cardiotoxicité chez les patientes qui ont déjà reçu d’autres anticancéreux cardiotoxiques, notamment la doxorubicine et d’autres anthracyclines dont la mitoxan- trone, le trastuzumab, mais aussi le docé- taxel, le paclitaxel, etc.

+

Lire la ﬁche E2a “Insufﬁsances cardiaques médicamenteuses en bref”.

1-2-2-5

Addition d’effets indésirables pulmonaires

Le cyclophosphamide expose à des pneumopathies interstitielles et à des fibroses pulmonaires.

La possibilité d’addition d’effets indési- rables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer le cyclo- phosphamideavec un autre médicament qui expose à des pneumopathies interstitielles.

Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles, évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire, sont principalement :

– des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone(d’évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone;

– des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate(d’évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépen- dant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent

(8)

plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib;

– des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastimet le lénograstim; – des dérivés de l’ergot de seigle antimi- graineux, tels que l’ergotamine, la dihy- droergotamine, le méthysergide; des ago- nistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromo- criptine, le lisuride; et pour rappel la dihy- droergotoxine;

– un antagoniste opioïde : la naltrexone; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline;

– la paraffineorale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ;

– la radiothérapie.

+

Lire la ﬁche E18a “Pneumopathies interstitielles médicamenteuses en bref”.

1-2-2-6

Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques

Les interactions d’ordre pharmacociné- tique du cyclophosphamide sont mal connues.

Son métabolisme par plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 fait prévoir des interactions avec les inducteurs enzymatiques, conduisant à une diminution des effets du cyclophosphamide, et avec des inhibiteurs enzymatiques, conduisant à une accumulation de cyclophosphamide.

Les antifongiques azolés par exemple sont inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et exposent à une accumulation du cyclophosphamide.

+

Lire la ﬁche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

+

Lire la ﬁche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-2-2-7 Et aussi

Il est probable que l’association du cyclo- phosphamideavec un médicament néphro- toxique expose à son accumulation et à une augmentation de ses effets indésirables.

Il existe une interaction médicamenteuse favorable avec le mesna, qui diminue la fréquence et la gravité des effets indésira- bles du cyclophosphamide sur les voies urinaires. Le mesnase conjugue aux méta- bolites du cyclophosphamide, dont l’acro- léine, ce qui réduit sa toxicité vésicale.

1-2-3

Patientes sous doxorubicine

La doxorubicineest un cytotoxique du groupe des anthracyclines.

1-2-3-1

Éléments du métabolisme de la doxorubicine

La doxorubicine est éliminée par voie hépatobiliaire sous forme inchangée et de métabolites. L’élimination rénale est faible, de l’ordre de 5 % de la dose, sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination plasmatique de la doxorubicineest d’environ 36 heures.

La doxorubicine est un substrat de la glycoprotéine P.

1-2-3-2

Profil d’effets indésirables de la doxorubicine

Le proﬁl d’effets indésirables de la doxorubicineest principalement constitué de :

– effets indésirables communs aux cytotoxiques, l’atteinte hématologique est dose- limitante à court terme ;

+

– effets indésirables cardiaques à court terme, troubles du rythme et de la conduc- tion ; et des effets à long terme qui augmentent avec la dose cumulée reçue et conduisent parfois à une insufﬁsance cardiaque. La cardiotoxicité est la principale toxicité limitante des anthracyclines ; – effets indésirables digestifs, stomatites, œsophagites ;

– conjonctivites, larmoiements ; – alopécies ;

– colorations des urines en rouge ; – etc.

1-2-3-3

Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les anti - vitamine K ; la phénytoïneet la fosphény- toïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale :

+

1-2-3-4

La doxorubicineexpose à une augmentation du risque de cardiotoxicité chez les patientes qui ont déjà reçu ou vont recevoir ensuite d’autres traitements anticancéreux cardiotoxiques, notamment la radiothérapie, le trastuzumab, lecyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, etc.

+

Lire la ﬁche E2a “Insufﬁsances cardiaques médicamenteuses en bref”.

1-2-3-5

Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la doxorubicine augmentés

La doxorubicine est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P.

Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement :

– des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone;

– une statine : l’atorvastatine;

– des antiagrégants plaquettaires : le dipy- ridamole, le ticagrélor;

– un hypolipidémiant : le lomitapide ; – un antiangoreux : la ranolazine; – un agoniste-antagoniste des récepteurs de la progestérone : l’ulipristal;

– des antibiotiques macrolides : la clarithro- mycine, l’érythromycine, lafidaxomicine; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole;

– des antirétroviraux : le ritonavir, le saqui- navir, la rilpivirine; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des anti- rétroviraux, le cobicistat;

– des antiviraux : le siméprévir, le dacla- tasvir, le lédipasvir, le télaprévir, le bocé- prévir;

– un immunodépresseur : la ciclosporine; – des antitumoraux inhibiteurs de tyrosine kinases : le lapatinib, le vandétanib, l’axitinib, le crizotinib, le bosutinib, le ponatinib, le cabozantinib, le régorafénib;

– d’autres anticancéreux : l’éribuline, le vémurafénib;

– un antiandrogène : l’enzalutamide, peut- être ;

– un antiépileptique : la rétigabine; – un médicament utilisé dans la muco - viscidose : l’ivacaftor;

– un antalgique cannabinoïde : le canna - bidiol;

– et à un moindre degré, un médicament de l’incontinence urinaire : le mirabégron.

La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

+

Lire la ﬁche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”.

+

Lire la ﬁche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

(9)

1-2-3-6

Stavudine : effets diminués par la doxorubicine

La doxorubicineinhibe la phosphorylation de la stavudine en son métabolite actif.

Elle expose à une diminution de l’efﬁcacité de la stavudine.

1-2-3-7

Dexrazoxane : plusieurs interactions Chez des patients adultes traités par anthracycline (doxorubicineou épirubicine), l’ajout de dexrazoxaneréduit modérément le risque de survenue d’une insufﬁsance cardiaque symptomatique. Mais il augmente la toxicité hématologique des chimiothéra- pies, et une diminution de leur efﬁcacité antitumorale a été observée.

Le dexrazoxaneest utilisé par voie intraveineuse chez les patients ayant une extravasation d’anthracycline. Il n’est pas démon- tré que son efﬁcacité soit supérieure à celle du diméthylsulfoxydepar voie locale pour prévenir les nécroses tissulaires ou les séquelles.

1-2-3-8

Paclitaxel : effets de la doxorubicine augmentés

Le paclitaxelaugmente les concentrations plasmatiques de doxorubicine et sa car- diotoxicité.

Mesure à prendre. Mieux vaut administrer le paclitaxel au moins 24 heures après la doxorubicine.

1-2-3-9

Ciclosporine : effets

des anthracyclines augmentés La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques des anthracyclines telles que la doxorubicine, l’épirubicine, la mitoxantrone.

1-2-4

Patientes sous épirubicine

L’épirubicineest proche de la doxorubi- cine. Son métabolisme est similaire, et son proﬁl d’effets indésirables est voisin. Elle paraît moins cardiotoxique. Elle expose aux mêmes interactions.

+

Lire la section 1-2-3 “Patientes sous doxorubicine”.

1-2-5

Patientes sous fluorouracil

Le ﬂuorouracilest un antimétabolite, analogue de la pyrimidine uracile.

1-2-5-1

Éléments du métabolisme du fluorouracil

La plus grande partie du ﬂuo- rouracilest inactivée dans le foie et cata- bolisée par la dihydropyrimidine déshydro- génase selon le même métabolisme que l’uracile endogène.

Environ 15 % du ﬂuorouraciladministré par voie intraveineuse sont éliminés inchan- gés dans les urines. Après injection intraveineuse, la demi-vie d’élimination plasmatique du ﬂuorouracilest d’environ une dizaine de minutes.

1-2-5-2

Profil d’effets indésirables du fluorouracil

Le proﬁl d’effets indésirables du ﬂuorouracilest principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ;

+

– les effets indésirables dose-limitants sont hématologiques, et digestifs : stomatites, ulcérations et saignements digestifs, diar- rhées ; avec une perfusion lente, l’atteinte hématologique est moindre qu’avec une injection en bolus, mais pas l’atteinte digestive ; – érythrodysesthésies palmoplantaires (alias syndrome mains-pieds) particulière- ment lors de perfusions lentes ;

– irritations oculaires et érosions ou ulcé- rations cornéennes ;

– alopécies ;

– effets indésirables neurologiques centraux, notamment ataxies cérébelleuses, neuropathies optiques ;

– ischémies myocardiques, troubles du rythme cardiaque ;

– atteintes cutanées dont photosensibili- sation ;

– etc.

1-2-5-3

Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les anti vitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale :

+

1-2-5-4

Diminution du métabolisme du fluorouracil

Le ﬂuorouracil est inactivé en grande partie dans le foie, ce qui expose à des interactions d’ordre pharmacocinétique.

●

Cimétidine : augmentation des effets indésirables du ﬂuorouracil. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de ﬂuorouracilet expose à une augmentation de ses effets dose-dépendants.

Mesure à prendre.Mieux vaut utiliser un autre médicament du reﬂux et de l’ulcère gastroduodénal que la cimétidine. Il n’a pas été observé d’interaction avec d’autres antihistaminiques H2 tels que la ranitidine ou avec un inhibiteur de la pompe à protons tel que l’oméprazole.

●

Métronidazole : augmentation des effets indésirables du fluorouracil. Le métronidazolediminue l’élimination du fluo- rouracilet expose à une augmentation des effets dose-dépendants du fluorouracil.

●

Interféron alfa : augmentation des effets indésirables du fluorouracil.L’in- terféron alfa (pégylé ou non) diminue la clairance du fluorouracilet expose à une augmentation des effets dose-dépendants du fluorouracil.

1-2-5-5

Addition d’effets indésirables

●

Addition d’effets photosensibilisants.

Le ﬂuorouracilest photosensibilisant. L’association du ﬂuorouracilavec un autre médi- cament ayant cet effet majore le risque.

Les médicaments photosensibilisants sont principalement :

– les psoralènes ;

– des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfineet le porfimère;

– un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine; – des antibiotiques : les cyclines et les fluo- roquinolones notamment, et aussi les sul- famides ;

– des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole;

– des antiviraux : la ribavirine, le tiprana- vir;

– des médicaments de la lèpre : la clofazi- mine, la dapsone ;

– un antihelminthique : le pyrvinium; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide;

– des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosé- mide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène notamment.

+

Lire la ﬁche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

(10)

●

Addition de risques d’ulcération cor- néenne. Le fluorouracilexpose à des ulcé- rations cornéennes. L’association du fluo- rouracilavec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Les médicaments qui causent ou aggravent des atteintes cornéennes sont des médicaments administrés dans l’œil ou par voie générale.

• Médicaments administrés dans l’œil.

Les médicaments administrés par voie ocu- laire qui exposent à des atteintes cor- néennes sont :

– des anti-VEGF (facteur de croissance endothéliale vasculaire) par voie intravi- tréenne : le ranibizumab, le pégaptanib, voire le bévacizumab;

– les corticoïdes ;

– des anti-inflammatoires non stéroïdiens : le bromfénac, le diclofénac, l’indométacine, le kétorolac, le népafénac, etc. ;

– les anesthésiques locaux ;

– des médicaments diminuant la pression intraoculaire : le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost, la pilocarpine, les bêtablo- quants ;

– les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique utilisés en ophtalmologie en collyre : le brinzolamide, le dorzolamide;

– des anti-infectieux : l’ofloxacine, la cipro- floxacine, l’aciclovir, le ganciclovir; – des excipients : le chlorure de benzalko- niumutilisé comme conservateur, les phosphates ;

– des antihistaminiques H1 : le kétotifène, l’olopatadine, pour rappel l’émédastine; – la phényléphrine ;

– l’acétylcholine ; – etc.

• Contact accidentel avec l’œil. Des médicaments non destinés à être adminis- trés dans l’œil entrent parfois en contact accidentel avec l’œil et exposent à des atteintes de la cornée :

– l’association lidocaïne + prilocaïne; – la chlorhexidine ;

– lepermanganate de potassium ; – un répulsif contre les insectes : l’icaridine; – etc.

• Médicaments administrés par voie générale. Les médicaments administrés par voie générale qui exposent à des atteintes cornéennes sont :

– des anticancéreux : le fluorouracil ; l’association tégafur+ giméracil+ otéracil; la capécitabine; la cytarabine;

– des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène ;

– des antitumoraux anticorps monoclonaux : le panitumumab, le cétuximab;

– des antitumoraux inhibiteurs de tyrosine kinases : l’erlotinib, le géfitinib;

– des anti-infectieux : la chloroquine, la dié- thylcarbamazine, la clofazimine, la rifabu- tine, la tétracycline ;

– des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, le flécaïnide, l’hydro- quinidine, la quinidine, le nicorandil ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, la tréti- noïne;

– des médicaments utilisés dans certaines inflammations : des anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l’indométacine ; l’hy- droxychloroquine ; l’abatacept; les sels d’or ; – des neuropsychotropes : le lithium, les phénothiazines ;

– la toxine botulique ; – etc.

●

Addition de risques de neuropathie optique. Le fluorouracilexpose à des neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout :

– des anticancéreux : le paclitaxel, le docé- taxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vin- cristine, lebortézomib ;

– des immunodépresseurs anti-TNF-alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab;

– des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le vori- conazole, la quinine, l’éthambutol, l’isonia- zide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ;

– un médicament cardiovasculaire : l’amio- darone;

– un médicament à effet dit antabuse : le disulfirame;

– un inducteur de l’ovulation : le clomifène; – un antiépileptique : la vigabatrine; – des médicaments des troubles de l’érec- tion : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil, l’avanafil;

– etc.

Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

1-2-5-6

Acide folique, acide folinique : augmentation des effets du fluorouracil

L’acide folique oufolinique augmente les effets du ﬂuorouracil, notamment les effets indésirables digestifs, mais aussi ses effets cytotoxiques. L’association est réalisée dans certains protocoles de chimiothérapie dans le cancer colorectal. Il en est de même pour l’acide lévofolinique, l’isomère actif.

1-2-5-7

Allopurinol : effets du fluorouracil diminués

Une diminution de l’efﬁcacité du ﬂuorou- racila été observée lors de l’association avec l’allopurinol.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’allopurinol avec le ﬂuorouracil.

1-2-5-8

Paclitaxel : effets diminués par le fluorouracil

Un prétraitement par le ﬂuorouracildimi- nue l’effet cytotoxique du paclitaxel, pro- bablement en empêchant les cellules tumorales d’entrer dans une phase du cycle cellulaire sensible au paclitaxel. Il en est de même quand les deux cytotoxiques sont administrés ensemble.

1-2-5-9

Phénytoïne : effets indésirables augmentés

Le ﬂuorouracilet ses dérivés (capécita- bine, tégafur uracil) augmentent la toxicité de la phénytoïne.

1-2-6

Patientes sous paclitaxel ou docétaxel

Le paclitaxel et le docétaxel sont des cytotoxiques du groupe des taxanes. Ce sont des stabilisants des microtubules.

Le mécanisme d’action de l’éribulineest proche de celui des taxanes.

+

Lire la section 1-2-17 “Patientes sous éribuline”.

1-2-6-1

Éléments du métabolisme du paclitaxel et

du docétaxel

Le paclitaxelest métabolisé par le sys- tème du cytochrome P450, notamment l’isoenzyme CYP 2C8 ; l’isoenzyme CYP 3A4 a un rôle moins important. Le paclitaxelest un substrat de la glycoprotéine P. Après injection intraveineuse, la demi-vie d’élimi- nation plasmatique du paclitaxel est très variable, selon la dose en particulier. Elle est en moyenne de 10 à 25 heures, mais peut varier de 3 heures à 50 heures.

Le docétaxelest métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Envi- ron 80 % du docétaxel est éliminé dans les selles au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs.

> Principe n° 6

La durée de la période à risques n’est pas uniforme

Retrouvez les 7 principes pour une bonne pratique face aux risques d'interactions médicamenteuses pages 18 à 19

(11)

1-2-6-2

Profil d’effets indésirables du paclitaxel et

du docétaxel

Le proﬁl d’effets indésirables du paclitaxel est principalement constitué de :

– effets indésirables communs aux cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est dose- limitante ;

+

– arthralgies et myalgies, syndromes dou- loureux aigus ;

– neuropathies périphériques sévères devenant parfois dose-limitantes ; – réactions d’hypersensibilité avec dys- pnées, angiœdèmes, hypotensions arté- rielles, prévenues par une prémédication par corticoïde ; l’huile de ricin polyoxyéthy- lénée, excipient du paclitaxel, est en cause dans certains cas ;

– bradycardies, anomalies de la conduc- tion, hypertensions artérielles, thromboses, infarctus du myocarde ;

– troubles digestifs, stomatites, rares iléus paralytiques ;

– dystrophies des ongles ;

– élévations des transaminases, atteintes hépatiques ;

– pneumopathies interstitielles ;

– troubles neurologiques centraux : encé- phalopathies, crises convulsives, neuropathies optiques ;

– etc.

Le proﬁl d’effets indésirables du docétaxel est proche de celui du paclitaxel auquel s’ajoutent quelques particularités : – anémies fréquentes et sévères ; – atteintes cutanées et réactions d’hyper- sensibilité fréquentes et sévères ; – rétentions liquidiennes, avec œdèmes, ascites, épanchements péricardiques et pleuraux et prises de poids fréquentes.

Une prémédication par un corticoïde réduit la rétention liquidienne et les réactions d’hypersensibilité ;

– ototoxicités ;

– larmoiements liés à une sténose du canal lacrymal ;

– etc.

1-2-6-3

Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les médicaments inducteurs et inhibiteurs enzymatiques ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïneet la fos- phénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale :

+

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Addition de risques de neuropathie périphérique

Le paclitaxelet le docétaxelexposent à des neuropathies périphériques. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement :

– des cytotoxiques dérivés du platine : le cisplatine, l’oxaliplatine;

– des cytotoxiques taxanes : le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel;

– des cytotoxiques vinca-alcaloïdes tels que la vincristine, la vinflunine, la vindésine, la vinorelbine;

– d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le pomalidomide, le borté- zomib, l’éribuline;

– des anti-infectieux : la dapsone, la nitro- furantoïne, le métronidazole, la pentami- dine;

– l’almitrine.

Il en est de même avec l’alcool en prise chronique.

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Lire la ﬁche E12b “Neuropathies médi- camenteuses en bref”.

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Addition de risques de neuropathie optique

Le docétaxelet le paclitaxelexposent à des neuropathies optiques. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout :

– des anticancéreux : le paclitaxel, le docé- taxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vin- cristine, lebortézomib ;

– des immunodépresseurs anti-TNF-alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab;

– des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le vori- conazole, la quinine, l’éthambutol, l’isonia- zide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ;

– un médicament cardiovasculaire : l’amio- darone;

– un médicament à effet dit antabuse : le disulfirame;

– un inducteur de l’ovulation : le clomifène; – un antiépileptique : la vigabatrine; – des médicaments des troubles de l’érec- tion : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil, l’avanafil;

– etc.

Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

1-2-6-6

Addition de risques d’œdèmes par rétention de sodium et d’eau

Le docétaxel expose à une rétention d’eau et de sodium. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Les principaux médicaments qui causent ou aggravent une rétention d’eau et de sodium sont :

– des inhibiteurs calciques surtout du groupe des dihydropyridines : l’amlodipine, la félodipine, l’isradipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, la nitrendipine par leur effet vasodilatateur ;

– les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirineà forte dose par leur effet rénal ;

– les opioïdes ;

– des minéralocorticoïdes et des glucocor- ticoïdes à forte dose, le tétracosactide, un analogue de la corticotropine hormone hypophysaire qui stimule les sécrétions surrénaliennes ;

– des hypoglycémiants : la pioglitazone, et pour rappel la rosiglitazone;

– les estrogènes et les progestatifs ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène;

– des antiandrogènes : le flutamide, le bica- lutamide, le nilutamide ;

– un inhibiteur de la synthèse des andro- gènes : l’abiratérone.

D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hypo- sodé, notamment les formes effervescentes.

Par exemple, un comprimé d’Efferalgan°

500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax°

poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium.

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Lire la ﬁche E22b “Œdèmes et rétentions hydrosodées médicamenteux en bref”.

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Le docétaxelet le paclitaxelexposent à une augmentation du risque de cardiotoxi- cité chez les patientes qui reçoivent d’autres anticancéreux cardiotoxiques, notamment la doxorubicineou d’autres anthracyclines dont la mitoxantrone, le trastuzumabet le cyclophosphamide.

Le paclitaxelaugmente les concentrations plasmatiques de doxorubicine et sa car- diotoxicité.

Mesure à prendre. Mieux vaut administrer le paclitaxel au moins 24 heures après la doxorubicine.

2016