Les sétrons utilisés sont principalement l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le tropisétron, le palonosétron.
L’ondansétron a amélioré la prise en charge des patients traités par des chimio-thérapies fortement émétisantes, telles que celles à base de cisplatine. L’ondansétron est le traitement de première ligne en asso-ciation avec la dexaméthasonepour la pré-vention des nausées et vomissements aigus sous chimiothérapie fortement émétisante.
Les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine.
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Éléments du métabolisme des sétrons
La plupart des sétrons sont méta-bolisés par plusieurs voies enzymatiques.
L’inhibition d’une voie enzymatique est en général compensée par une autre voie, et peu d’interactions par ce mécanisme sont à prévoir. Mais les inducteurs enzymatiques exposent à une augmentation de l’élimina-tion des sétrons.
L’ondansétron est métabolisé dans le foie par diverses isoenzymes du cyto-chrome P450, dont CYP 3A4, CYP 2D6 et CYP 1A2. Peu d’interactions aboutissant à des conséquences cliniques sont décrites.
Il est probable que l’existence de voies multiples de métabolisation permette une compensation en cas d’inhibition de l’un ou l’autre des isoenzymes.
Le granisétron est métabolisé par de nombreuses voies enzymatiques et peu d’interactions par inhibition enzymatique sont à prévoir. Il est néanmoins sensible aux inducteurs enzymatiques.
Le palonosétron et le tropisétron sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 et éliminés par le rein. Des interactions sont à prévoir avec des inhibiteurs de l’isoen-zyme CYP 2D6, et en cas d’insuffisance rénale. Ils sont sensibles aux inducteurs enzymatiques.
Le palonosétrona une longue demi-vie d’élimination plasmatique, de l’ordre de 40 heures.
Le dolasétronest rapidement métabolisé en un métabolite actif, l’hydrodolasétron, par une enzyme non saturable. L’hydrodo-lasétronest métabolisé par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4. Environ la moitié de l’hydrodolasétron est éliminée sous forme inchangée dans les urines.
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Profil d’effets indésirables des sétrons
Le profil d’effets indésirables des sétrons est principalement constitué de : – céphalées ;
– bouffées de chaleurs ; – hoquets ;
– constipations ;
– rares hypersensibilités, éruptions cuta-nées, anaphylaxies ;
– douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; hypotensions artérielles ;
– sensations de vertiges et visions troubles ; – convulsions ;
– troubles extrapyramidaux à type de dys-tonies, dyskinésies et crises oculogyres ; – élévations transitoires des transaminases hépatiques ;
– etc.
Au cours de la grossesse, les sétrons ont été peu étudiés. Aux deuxième et troi-sième trimestres de la grossesse et à proxi-mité de la naissance, le fœtus et le nou-veau-né sont exposés aux effets indésirables des sétrons, ce qui fait prévoir des troubles du rythme cardiaque, des convulsions et des troubles extrapyrami-daux : hypertonie, tremblements, mouve-ments anormaux.
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Addition de risques de constipation et d’iléus
Les sétrons exposent à des constipa-tions. L’association d’un sétron avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.
Les médicaments qui aggravent une constipation voire exposent à une occlusion ou un iléus sont principalement : les médi-caments qui ralentissent le péristaltisme intestinal, ceux qui entraînent une altération de l’innervation intestinale, ceux qui expo-sent à une obstruction du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation, une hypokaliémie.
Les médicaments atropiniques, alias anti-cholinergiques, ralentissent le péristaltisme intestinal.
+
Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.Les médicaments non atropiniques qui ralentissent le péristaltisme intestinal sont principalement :
– les opioïdes : ceux utilisés dans les dou-leurs comme les opioïdes forts (la morphine, le fentanyl, l’oxycodone, la péthidine) et les opioïdes faibles (la codéine, le tramadol, le tapentadol) ; les médicaments du traite-ment substitutif aux opioïdes tels que la buprénorphineet la méthadone; des déri-vés opioïdes antidiarrhéiques tels que le lopéramide; des antitussifs dérivés opioïdes tels que la codéine, le dextrométhorphane et la pholcodine; la papavérine, un anti -spasmodique dérivé de l’opium, etc. ;
– des antidiarrhéiques tels que le racéca-dotril, un inhibiteur des enképhalinases, enzymes qui dégradent les opioïdes endo-gènes ;
– des antiémétiques, les antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine alias sétrons : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisé-tron;
– des antihypertenseurs centraux agonistes alpha-2 adrénergiques : la moxonidine, la clonidine, etc.
– des inhibiteurs calciques : l’amlodipine, la nifédipine, le diltiazem, le vérapamil; – etc.
Certains médicaments exposent à une constipation par une altération de l’inner-vation intestinale. Il s’agit notamment des médicaments qui causent des neuropathies périphériques.
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Lire la fiche E12b “Neuropathies médi-camenteuses en bref”.Certains médicaments exposent à des obstructions du tube digestif du fait de leur volume. Ce sont principalement :
– des laxatifs de lest tels que le son de blé, l’ispaghul, le psyllium, le sterculiaqui aggravent des constipations du fait de leur volume, quand ils sont pris avec trop peu d’eau, juste avant le coucher ou en trop grande quantité ;
– des fixateurs et des chélateurs qui forment des complexes avec des substances et causent des constipations par obstruction du tube digestif du fait de leur volume. Il s’agit des polystyrènes sulfonate de calcium ou de sodiumqui fixent le potassium ; du sévélameret du carbonate de lanthanequi fixent le phosphore ; de la colestyramine, un hypolipidémiant qui se lie avec les acides biliaires.
Certains médicaments exposent à une déshydratation qui contribue à une consti-pation.
Ce sont principalement :
– les diurétiques tels que l’amilorideet l’hy-drochlorothiazide;
– les laxatifs stimulants en cas d’abus ; – un anticancéreux : l’irinotécan; – etc.
L’hypokaliémie expose à des constipa-tions et des iléus.
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Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médica-menteuses en bref”.+
Lire la fiche E6e “Constipations médica-menteuses en bref”.1-10-2-4
Médicaments qui induisent des torsades de pointes
Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un intervalle QT de l’électrocardiogramme long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun peut induire des torsades de pointes. Ainsi que : une kaliémie (ou un médicament associé hypo-kaliémiant) ; une bradycardie (ou un médi-cament associé bradycardisant) ; un
inhibiteur du métabolisme du médicament exposant au risque de surdose, avec tor-sades de pointes.
Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et exposent à un risque de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment des torsades de pointes.
L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.
Les médicaments qui allongent l’inter-valle QT de l’électrocardiogramme et expo-sent aux torsades de pointes sont princi-palement :
– des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol; le bépridil; et aussi l’adénosine, le vernakalant; – des médicaments utilisés dans l’angor : l’ivabradine, la ranolazine;
– les neuroleptiques, y compris la dompé-ridone, le cisapride, le dropéridol, le ser-tindole;
– des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine;
– des macrolides, notamment par voie intra-veineuse, y compris la spiramycine; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiaziniques, tels que la méquitazine, la mizolastineet l’ébastine, l’hydroxyzine, et peut-être la rupatadine;
– des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther+ lumé-fantrine, l’arténimol+ pipéraquine.
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Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.1-10-2-5
Médicaments bradycardisants Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent à des torsades de pointes. La bradycardie majore le risque de torsades de pointes.
Les médicaments bradycardisants sont principalement :
– des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol; et aussi l’adénosine, le vernakalant;
– la digoxine; – les bêtabloquants ;
– des médicaments utilisés dans l’angor : l’ivabradine, la ranolazine;
– des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine.
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Lire la fiche E2e “Bradycardies médica-menteuses en bref”.1-10-2-6
Médicaments hypokaliémiants Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent à des torsades de pointes. L’hypokaliémie majore le risque de torsades de pointes.
Les médicaments hypokaliémiants sont principalement :
• des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium :
– les diurétiques de l’anse, les diurétiques thiazidiques ;
– un diurétique et antiépileptique inhibiteur de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide; – un antifongique : l’amphotéricine B intra-veineuse ;
– les corticoïdes et le tétracosactide, un analogue de la corticotropine hormone hypophysaire qui stimule les sécrétions surrénaliennes ;
– certains antibiotiques tels que les ami-nosides ;
– un inhibiteur de la synthèse des andro-gènes : l’abiratérone, par hyperaldostéro-nisme ;
• des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cyto-toxiques émétisants ;
• des médicaments qui font entrer le potas-sium dans les cellules :
– des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ;
– les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbuta-line et le fénotérol ; et ceux d’action pro-longée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, et aussi le bambutérolet la ritodrine;
– un bronchodilatateur : la théophylline; – la caféine;
– l’insuline; – etc. ;
• et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu :
– des antiviraux : le bocéprévir, le télapré-vir;
– les antifongiques azolés et les échino-candines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine; la flucytosine ;
– des anticancéreux : l’éribuline, la trastu-zumab emtansine ;
La réglisse et l’alcool sont hypokalié-miants.
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Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médica-menteuses en bref”.1-10-2-7
Addition de troubles extrapyramidaux
Les sétrons exposent à des troubles extrapyramidaux. L’association d’un sétron avec un autre médicament qui cause ou aggrave des troubles extrapyramidaux majore ce risque.
Les médicaments qui causent ou aggra-vent des troubles extrapyramidaux sont principalement :
– les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’aliméma-zine, la prométhal’aliméma-zine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine;
– les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizaprideet la méto-pimazine;
– des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ;
– un anxiolytique : la buspirone; – la trimétazidine;
– les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ;
– des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine; – un antiépileptique : l’acide valproïque; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine; – etc.
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Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion
Les sétrons exposent à des convulsions.
L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque.
Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances.
La susceptibilité individuelle est variable.
Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exo-gènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents épileptiques ont un seuil de convulsion bas.
Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont principalement des psy-chotropes. D’autres médicaments qui ont des effets indésirables neurologiques cen-traux sont impliqués aussi.
Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement : – les neuroleptiques ;
– la plupart des antihistaminiques H1 séda-tifs tels que la chlorphénamine et la dex-chlorphéniramine(un de ses isomères) ; – les antidépresseurs imipraminiques et les antidépresseurs inhibiteurs de la mono -amine oxydase (IMAO) ; les antidépres-seurs inhibiteurs dits sélectifs de la recap-ture de la sérotonine ; la vortioxétine; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (la venlafaxine, le milnacipran, la duloxé-tine) et aussi la miansérine, la mirtaza-pine;
– un anxiolytique : la buspirone; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium; – les sympathomimétiques ;
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Lire la fiche M2 “Les sympathomimé-tiques en bref”.– un amphétaminique : le méthylphénidate;
– les opioïdes, tout particulièrement le tra-madol, et pour rappel le dextropropoxyphène; – des médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine;
– les atropiniques ;
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Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.– un antalgique : le néfopam;
– des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fam-pridine;
– des médicaments du sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des déri-vés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs tels que l’ergotamine, etc. ;
– certains antiépileptiques aggravent ou causent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la nora-drénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine.
Un sevrage brusque de benzodiazépine expose à des convulsions.
D’autres médicaments aux effets indé-sirables neurologiques centraux sont aussi impliqués :
– des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine;
– des dérivés terpéniques : le camphre, l’eucalyptol, le menthol, le niaoulien parti-culier chez les jeunes enfants ;
– des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carba-pénèmes ;
– un antirétroviral : l’éfavirenz; – les interférons ;
– des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine;
– des antiviraux : l’aciclovir, le valaciclo-vir;
– des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ;
– certains anticancéreux tels que le busul-fan, le chlorambucil, la chlorméthine, le cis-platine, l’hydroxycarbamide (alias hydro-xyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine;
– des cytotoxiques vinca-alcaloïdes : la vin-blastine, la vincristine, la vindésine; – des cytotoxiques alkylants : la carmustine, la dacarbazine;
– un antiandrogène : l’enzalutamide ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclo -sporineet le tacrolimus;
– les anesthésiques locaux ;
– des vasodilatateurs : le naftidrofuryl, et pour rappel le buflomédil;
– les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le var-dénafil;
– un antiarythmique : le flécaïnide; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, un inhibiteur de la rénine ; lamoxonidine, la clonidine;
– un antifibrinolytique : l’acide tranexamique; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine;
– les corticoïdes ;
– un diphosphonate : l’acide pamidronique; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine,
– etc.
L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brusque.
Les convulsions sont parfois causées par une hyponatrémie.
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Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médica-menteuses en bref”.Les convulsions sont parfois causées par une réaction dite antabuse.
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Lire la fiche M4 “Effet dit antabuse en bref”.+
Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.1-10-2-9
Addition de risques de hoquet Les sétrons, tels que l’ondansétron, expo-sent à des hoquets. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.
Les médicaments dont on sait qu’ils expo-sent à des hoquets sont principalement : – des corticoïdes : la dexaméthasone, la bétaméthasone;
– des benzodiazépines : le lorazépam, le lormétazépam, le midazolamen anesthé-sie ;
– des antibiotiques tels que la doxycycline, la ceftriaxone, l’association sulfaméthoxa-zole + triméthoprime (alias cotrimoxa-zole) ;
– un antirétroviral, inhibiteur de la protéase du HIV : le darunavir ;
– des antiémétiques : les sétrons tels que l’ondansétron; l’aprépitant.
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Lire la fiche E6f “Hoquets médicamenteux en bref”.1-10-2-10
Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets du dolasétron,
du palonosétron et du tropisétron augmentés
Le palonosétron, le tropisétronet le méta-bolite actif du dolasétronsont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 exposent à leur accumulation et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.
Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafé-none, la quinidine, l’hydroquinidine, le ver-nakalant, la ranolazine, leticagrélor; – des antidépresseurs : le citalopram, l’es-citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine; – un antimigraineux : le rizatriptan;
– un médicament utilisé dans l’obésité : la lorcasérine ;
– un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébu tamone) ;
– des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asé-napine;
– un antihistaminique H1 : la diphénhydra-mine;
– un antiépileptique : le stiripentol; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuf-fisance rénale : le cinacalcet;
– des anti-infectieux : la quinine, la lumé-fantrine, la télithromycine, la terbinafine; – les inhibiteurs enzymatiques parfois asso-ciés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat;
– un antiagrégant plaquettaire : la ticlopi-dine;
– des antitumoraux inhibiteurs de tyrosine kinases avec un effet anti-VEGF (facteur de croissance endothéliale vasculaire), notamment le sorafénib;
– d’autres antitumoraux inhibiteurs de tyro-sine kinases : l’imatinib, le pazopanib; – un inhibiteur de la synthèse des andro-gènes : l’abiratérone;
– un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib;
– un médicament de l’incontinence urinaire : le mirabégron ;
– etc.
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Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.1-10-2-11
Médicaments néphrotoxiques : effets du dolasétron,
du palonosétron et du tropisétron augmentés
Le métabolite actif du dolasétron, le palo-nosétronet le tropisétronsont éliminés par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne leur accumulation et donc expose à leurs effets indésirables dose-dépendants.
De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale.
Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène, un inhibiteur de la rénine, exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes.
De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique.
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Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.2016
1-10-2-12
Inducteurs enzymatiques : effets des sétrons diminués
Les médicaments inducteurs enzyma-tiques augmentent le métabolisme des sétrons et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une sur-dose de sétron.
Les médicaments inducteurs enzyma-tiques sont principalement :
– des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phé-nytoïne, la primidone, le rufinamide; – des antibactériens : la rifabutine, la rifam-picine;
– des antirétroviraux, y compris quelques-uns qui ont aussi un effet inhibiteur de cer-taines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfi-navir, la névirapine, le ritonavir; l’elvitégravir est un inducteur faible de l’isoenzyme du CYP 2C9 ;
– un antidépresseur : le millepertuis; – un antiandrogène : l’enzalutamide; – un vasodilatateur : le bosentan.
Le tabac est un inducteur enzymatique.
Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chro-nique est inducteur enzymatique.
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Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzyma-tiques en bref”.1-10-2-13
Tramadol : diminution de l’effet antalgique
Les sétrons diminuent l’effet antalgique du tramadol. Les sétrons semblent s’op-poser à l’effet du tramadol, qui n’est pas un opioïde pur. Le tramadolréduit la trans-mission de la douleur par des voies séro-toninergiques, alors que les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine.
+
Lire la section 5-1-4 “Patients sous opioïde”.1-10-2-14 Et aussi