EFFICACITE ET TOLERANCE DES ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE DANS LE TRAITEMENT DE L’HEPATITE C CHEZ LES DIALYSES CHRONIQUES





























.

ﻰﻟﺎﻌﺗ ﻝﺎﻗ

:

ﹺﻢﻴﺣّﺮﻟﺍ ﹺﻦﻤﺣّﺮﻟﺍ ﻪّﹶﻠﻟﺍ ﹺﻢﺴﹺﺑ

ﻖﹶﻠﺧ ﻱﺬّﹶﻟﺍ ﻚّﹺﺑﺭ ﹺﻢﺳﺎﹺﺑ ﹾﺃﺮﹾﻗﺍ

ﺎﺴﻧﹺﺈﹾﻟﺍ ﻖﹶﻠﺧ

ﻖﹶﻠﻋ ﻦﻣ ﹶﻥ

ﺑﺭﻭ ﹾﺃﺮﹾﻗﺍ

ﻡﺮﹾﻛﹶﺄﹾﻟﺍ ﻚ

ﹺﻢﹶﻠﹶﻘﹾﻟﺎﹺﺑ ﻢّﹶﻠﻋ ﻱﺬّﹶﻟﺍ

ﻢﹶﻠﻌﻳ ﻢﹶﻟ ﺎﻣ ﹶﻥﺎﺴﻧﹺﺈﹾﻟﺍ ﻢّﹶﻠﻋ

ﻢﻴﻈﻌﻟﺍ ﷲﺍ ﻕﺪﺻ

ﻖﻠﻌﻟﺍ ﺓﺭﻮﺳ

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid

Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998 Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Décembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018

Khaled Abdellah

Dédicaces

A mes très chers parents, A qui je dois ce que je suis,

Madame Lamsaddar Zohra et Monsieur Sadki Abdelkader,

Pour votre soutien et votre amour inconditionnels,

Pour l’éducation et les valeurs que vous m’avez transmises, Pour votre confiance, Pour vos prières,

Pour avoir toujours été là pour moi,

Pour avoir écouté mes plaintes et apaisé mes peurs, Pour avoir veillé à ce que j’étudie dans les meilleures conditions,

Pour avoir toujours cru en moi,

Pour me permettre de poursuivre mes rêves,

Pour toutes les leçons de vie que vous m’avez apprises,

Et enfin, pour tous les sacrifices que vous avez faits pour nous, Vous êtes les sources de ma joie et la source de ma force,

Vous êtes mes modèles,

Papa, par ton sens de responsabilité, ton courage, ta

détermination, ta persévérance, ton honnêteté et tes valeurs, Maman, par ton amour pour l’autre, ta bonté, ta sensibilité, ta force, ta générosité et ton dévouement,

Je n’aurai pu espérer de meilleurs parents,

Je vous serai toujours reconnaissante et j’espère ne jamais vous décevoir,

A ma petite sœur chérie,

Malak Sadki,

« Heart by heart or miles apart, sisters are always connected by the heart »

Tous les mots ne pourraient décrire l’amour que je porte pour toi,

Comme je te le dis si souvent, tu es le meilleur cadeau que la vie m’ait offerte,

Merci d’être toujours là quand j’ai besoin de toi, Merci pour tes mots pleins de motivation,

Merci pour ton courage, Merci pour ton amour, Merci pour ton soutien,

Merci d’être toi tout simplement,

Je souhaite que cette vie t’offre tout le bonheur que tu mérites,

Que tu réalises tes rêves et que tes rêves restent grands, Et que tes soucis soient petits,

A mes cher(e)s ami(e)s, d’ici et d’ailleurs, d’aujourd’hui et d’hier,

Car grâce à vous, ma vie est plus riche en souvenirs et en émotions, Mes sourires sont un peu plus larges et ma vie beaucoup plus belle, Car quand on avance seul, on va peut-être plus vite mais quand on avance ensemble, on va surement plus loin,

Je vous remercie de faire partie de ma vie,

A Niama Essofi,

Pour tous les moments que nous avons partagés, Pour nos discussions et notre complicité,

Pour nos rires et nos fous-rires, Pour nos moments de joie

mais aussi pour nos moments de difficulté, Pour ton amitié sincère,

Pour ton soutien, Pour ta sagesse,

Pour ton grand cœur et ta bonté,

Je suis tellement heureuse de t’avoir dans ma vie, Je te souhaite toute la réussite, tout le bonheur et un avenir des plus brillants,

A Noura Ryadi,

Pour les aventures que nous avons vécues et pour toutes celles qui nous attendent,

Pour nos rêves,

Pour ta motivation, ton optimisme, et ta philosophie, Pour ta générosité,

Pour toujours trouver les mots qu’il faut, Pour ta joie de vivre et ta simplicité, Merci d’être à mes côtés,

A tous les membres de ma famille,

Petits et grands, Oncles et tantes, Cousins et cousines.

Pour votre soutien et vos encouragements.

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon affection et de mon amour.

A Monsieur Rachid Tahri Omar ,

Mon pédiatre et le premier Médecin dont je me souvienne, Je ne saurais vous décrire l’estime que j’ai pour vous,

Vous êtes un exemple pour moi du médecin que je voudrai être, Votre sourire, vos mots et votre gentillesse m’ont marquée,

Vous m’avez transmis l’amour de la médecine, petite je rêvais de devenir comme vous et aujourd’hui je vous suis reconnaissante,

A tous les patients que j’ai rencontrés durant ces années d’étude,

Pour toutes les précieuses leçons que vous m’avez enseignées, Pour la vie que vous m’avez faite découvrir,

Pour vos mots et vos prières, Pour votre confiance,

Et pour m’avoir rappelée chaque jour pourquoi j’ai choisi cette voie,

A toutes les personnes en hémodialyse, A toutes les personnes malades,

Que Dieu vous garde, vous aide, vous guérit et vous accorde des jours meilleurs.

A tout le corps médical et paramédical

qui veille chaque jour au bien-être des personnes malades, soulage leur maux et apaise leurs souffrances.

A tous mes chers professeurs et enseignants, Et A tous les enseignants,

" ﻢـﹸﻗ ﹺﻢّﻠـﻌـﻤـﻠـﻟ ﻪّﻓﻭ ﻼﻴـﺠﺒﺘﻟﺍ ﺖﻤـﻠـﻋﹶﺃ ﻑﺮﺷﹶﺃ ﻭﹶﺃ ّﹶﻞﺟﹶﺃ ﻦﻣ ﻱﺬّﹶﻟﺍ ﺩﺎـﻛ ﻢّﻠـﻌـﻤـﻟﺍ ﻥﹶﺃ ﹶﻥﻮﻜﻳ ﻻﻮﺳﺭ ﻲـﻨـﺒـﻳ ﹸﺊﺸﻨـﻳﻭ ﹰﺎﺴﹸﻔﻧﹶﺃ ﻮـﻘﻋﻭ "ﻻ 

Vous avez toute ma gratitude et ma reconnaissance pour tout ce que vous m’avez appris, pour votre patience, votre passion, votre

dévouement, et votre soutien.

Vous détenez entre vos mains l’arme la plus puissante et qui est

l’éducation. Merci pour le travail énorme que vous faites, merci pour votre grande contribution à rendre ce monde meilleur,

"Chaque enfant qu'on enseigne est un homme qu'on gagne.

Dieu, le premier auteur de tout ce qu'on écrit, A mis, sur cette terre où les hommes sont ivres,

Les ailes des esprits dans les pages des livres. Tout homme ouvrant un livre y trouve une aile, et peut

Planer là-haut où l'âme en liberté se meut. L'école est sanctuaire autant que la chapelle.

L'alphabet que l'enfant avec son doigt épelle Contient sous chaque lettre une vertu ; le cœur

S'éclaire doucement à cette humble lueur. Donc au petit enfant donnez le petit livre.

Marchez, la lampe en main, pour qu'il puisse vous suivre."

A Tous ceux qui, sans avoir aucun lien avec moi, M’ont soutenu dans ce long parcours

A Toutes les personnes

qui ont participé de près ou de loin à l’élaboration de ce travail

A Notre maître et Président du jury

Monsieur A. AOURARH,

Professeur de Gastro-Entérologie

Pour nous avoir fait l’honneur d’accepter

la présidence de notre jury de thèse.

Votre compétence, votre modestie et votre sens

du devoir font de vous un modèle et un exemple

à suivre pour tout prochain médecin.

Nous vous prions, cher Maître, d’accepter dans

ce travail le témoignage de notre profond respect

A Notre Maître et Rapporteur de thèse

Monsieur D. EL KABBAJ

Professeur de Néphrologie

Pour m’avoir fait l’honneur de me confier ce travail. J’ai eu le privilège d’être votre étudiante et d'apprécier vos valeurs. Votre compétence et vos qualités humaines

m’ont énormément marquée.

Je garde de vous l’image d’un professeur dévoué

et d’un médecin dont la présence rassure et la parole apaise. Pour la qualité de vos enseignements et pour votre disponibilité, Veuillez trouver dans ce travail l’expression

de ma plus profonde estime.

Au co-rapporteur

Monsieur Y. Zajjari,

Professeur Assistant en Néphrologie

Je vous remercie énormément

pour votre engagement, votre soutien, votre patience et vos précieux conseils tout au long de ce travail,

qui ont permis son aboutissement.

Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde reconnaissance et de ma sincère gratitude.

A Notre Maître et Juge de thèse

Madame L. Benamar,

Professeur de Néphrologie

C’est pour nous un grand honneur

que vous acceptez de siéger

parmi cet honorable jury.

J’ai eu le privilège d’apprendre à vos côtés lors

de mes stages hospitaliers.

Votre dévouement et votre sérieux m’ont

énormément marquée.

Veuillez accepter mon respect et ma grande

admiration envers votre compétence

A Notre Maître et Juge de thèse

Monsieur H. Seddik

Professeur de Gastro-Entérologie

C’est pour nous un grand honneur

que vous acceptez de siéger parmi

cet honorable jury.

Nous vous remercions pour votre intérêt

et votre courtoisie.

Ce travail est une occasion pour nous de vous

exprimer notre profond respect.

A Madame M. Tamzaourte

Professeur Assistant en Gastro-Entérologie:

Je vous remercie énormément

pour votre aide précieuse,

votre disponibilité, votre modestie

et votre gentillesse.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression

de ma sincère gratitude.

LISTE DES ABREVIATIONS :

Antiviraux à Action Directe

Association Française de l’Etude du Foie Alanine Aminotransférase

Acide ribonucléique

Aspartate Aminotransférase Carcinome hépatocellulaire Daclatasvir

Débit de filtration glomérulaire estimé

Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study European Association for the Study of the Liver Food and Drug Administration

Hémodialysés

Hôpital d’Instruction Militaire Mohammed V Interféron

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (France) Kidney disease : Improving Global Outcome

Ledipasvir

Organisation Mondiale de la Santé Interféron pégylé

Siméprévir Sofosbuvir Ribavirine

Réponse Virologique Soutenue Velpatasvir

Virus de l’Hépatite B Virus de l’Hépatite C

LISTE DES FIGURES :

Figure 1 : Photo du virus de l’hépatite C visualisé au microscope électronique par une

équipe de chercheurs à l’INSERM de Tours ...4

Figure 2: Schéma représentant la structure du virus de l’hépatite C ...4 Figure 3: Schéma représentant la structure du génome du VHC. ...6 Figure 4: Schéma représentant les protéines virales structurales et non structurales

du virus de l’hépatite C ...10

Figure 5: Schéma du cycle de réplication du virus de l’hépatite C ...11 Figure 6 : Distribution des génotypes du VHC dans le monde selon Polaris

Observatory ...13

Figure 7: Estimations de la prévalence de l’hépatite C et du nombre de personnes

infectées par le VHC en 2015 dans le monde selon Polaris Observatory ...15

Figure 8: Incidence de l’hépatite C dans la population générale en 2015 selon le

rapport global de l’OMS sur les hépatites ...17

Figure 9: Taux de mortalité liée aux hépatites virales dans le monde en 2013.. ...19 Figure 10: Séroprévalence des anticorps anti-HCV au Maroc. ...21 Figure 11: Profil virologique et sérologique de l’hépatite C chronique ...26 Figure 12: Stratégie recommandée par l’OMS pour le dépistage de l’hépatite C ...36 Figure 13: Répartition des patients de notre série selon les génotypes viraux ...93 Figure 14: Répartition des patients de notre série selon le statut thérapeutique ...94 Figure 15: Répartition des patients de notre série selon le degré de la fibrose

hépatique ...94

LISTE DES TABLEAUX :

Tableau I : Prévalence de l’hépatite C dans la population générale en 2015 selon le

rapport de l’OMS sur les hépatites ...15

Tableau II : Classification de CHILD-PUGH : ...28 Tableau III : Manifestations extra hépatiques de l’hépatite C ...33 Tableau IV : Conversion entre le Fibrotest et le stade de la fibrose ...39 Tableau V : Conversion entre l’Actitest et le grade d’activité ...39 Tableau VI: Facteurs associés à la progression de la fibrose hépatique...42 Tableau VII: Les molécules antivirales à action directe approuvées en 2018 ...49 Tableau VIII: Comparaison entre les paramètres du bilan biologique des patients de

notre série avant le traitement et 12 semaines après la fin du traitement ...97

Tableau IX: Résultats de quelques séries de littérature étudiant l’efficacité et la

tolérance de l’interféron et de la ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chez les patients hémodialysés chroniques ... 111

Tableau X: Résumé des résultats de quelques études évaluant l’efficacité et la

tolérance des schémas à base de sofosbuvir pour le traitement de l’hépatite C chez les patients en stade avancé d’insuffisance rénale chronique et chez les patients hémodialysés. ... 113

Sommaire:

I. Introduction: ...1 II. Rappel théorique: ...3

1- L’hépatite C ...3 a- Le Virus de l’Hépatite C ...3 i- Classification taxinomique ...3 ii- Structure générale du virus ...3 iii- Structure du génome : ...5 iv- Structure et fonctions des protéines virales : ...6 v- Le cycle de réplication du VHC ...11 vi- La variabilité génétique du VHC ...12 b- Epidémiologie de l’hépatite C: ...14 i. Prévalence mondiale de l’hépatite C et répartition géographique : ...14 ii. Incidence mondiale de l’hépatite C et répartition géographique : ...16 iii. Mortalité de l’hépatite C dans le monde ...18 iv. Situation au Maroc ...19 v. Modes de transmission du virus de l’hépatite C : ...22 c-Histoire naturelle de l’hépatite C : ...25 d-Diagnostic de l’hépatite C : ...34 i- Circonstances de découverte de l’hépatite C : ...34 ii- Modalités diagnostiques : ...34 e- Bilan pré-thérapeutique et prise en charge initiale : ...36 i- Evaluation de la gravité de la maladie : ...37 ii- Evaluation des comorbidités: ...41

iii- Précision des caractéristiques virologiques de l’infection : ...42 iv- Prévention de la transmission :...43 f- Traitement de l’hépatite C chez la population générale : ...43 i. Historique et évolution du traitement de l’hépatite C ...43 ii. Les antiviraux à action directe : ...47 a- Les molécules ...47 b- Les caractéristiques des molécules disponibles : ...49 c- Efficacité des antiviraux à action directe chez la population générale : ...54 d- Tolérance des antiviraux à action directe chez la population générale :....57 iii. Traitement de l’hépatite C selon les dernières recommandations: ...59 a- Objectif du traitement : ...59 b- Indications du traitement : ...59 c- Les schémas thérapeutiques recommandés: ...61 d- Surveillance du traitement de l’hépatite C : ...68 iv. - Situation au Maroc : ...70 2- L’Hépatite C et l’insuffisance rénale chronique: ...71 a. L’hépatite C est très fréquente chez les dialysés chroniques: ...71 i. Prévalence et incidence de l’hépatite C chez les dialysés chroniques : ...71 ii. Pourquoi les hémodialysés chroniques sont une population à haut risque de contamination par le VHC ? ...75 iii. Prévention de la transmission du VHC au sein des unités de dialyse : ...77 b- Danger de l’infection par le VHC en cas d’insuffisance rénale chronique : ...78 i. Impact de l’infection par le VHC sur le pronostic des patients en insuffisance rénale chronique et hémodialysés :...78 ii. L’hépatite C est un facteur de risque indépendant de la maladie rénale : ....80

c- Prise en charge de l’hépatite C chez les insuffisants rénaux chroniques et les hémodialysés :...81 i. Dépistage de l’hépatite C chez les hémodialysés : ...82 ii. Evolution du traitement de l’hépatite C chez les insuffisants rénaux chroniques : ...83 iii. Recommandations actuelles concernant le traitement de l’hépatite C chez les patients insuffisants rénaux et hémodialysés : ...86

III. Matériel et Méthodes ...89 IV. Résultats de l’étude :...92 V. Discussion : ...98 VI. Conclusion : ... 115 VII. Résumés ... 116 VIII. Références bibliographiques : ... 119

1

I. Introduction:

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est très fréquente chez les dialysés chroniques et constitue un véritable problème de santé chez cette population. Dans le monde, la prévalence de l’hépatite C chez les dialysés chroniques est significativement plus élevée par rapport à la population générale [1] et au Maroc, 32 % des patients hémodialysés sont estimés infectés par le VHC selon le registre de l’insuffisance rénale chronique terminale Magredial (Maroc, Greffe et Dialyse) [2]. L’hépatite C a aussi des conséquences graves sur le pronostic des dialysés chroniques et est liée à une morbi-mortalité élevée et à une qualité de vie altérée chez cette population [3-5]. Ceci justifie les recommandations internationales concernant le dépistage systématique de l’hépatite C chez les dialysés chroniques et souligne toute l’importance de son traitement et de sa prévention chez cette population [6].

Pendant longtemps, le traitement de l’hépatite C a été un véritable défi. Il reposait sur l’interféron et la ribavirine qui ont une efficacité limitée et une très mauvaise tolérance chez les dialysés chroniques. [7,8]

Mais depuis l’introduction des antiviraux à action directe (AAD), le traitement de l’hépatite C a connu une véritable révolution. Chez la population générale, les schémas thérapeutiques à base des AAD sont liés à des taux de réponse virologique soutenue élevés dépassants les 90% et à une excellente tolérance [9,10]. Aussi, ces schémas se caractérisent par une durée du traitement plus courte et par une administration orale plus facile. La découverte des AAD représente alors un souffle d’espoir pour les milliers de personnes diagnostiquées chaque année et une grande opportunité pour la lutte mondiale en vue de l’éradication de l’hépatite C.

2

Cependant, la littérature reste limitée quant à l’usage de ces médicaments en cas d’insuffisance rénale avancée vu que cette population a été exclue des grands essais thérapeutiques.

Actuellement, les schémas thérapeutiques à base d’AAD recommandés pour les patients présentant une fonction rénale très altérée et pour les hémodialysés ( Elbasvir / Grazoprevir, Dasabuvir / Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir et Glecaprevir / Pibrentasvir) [6,11] ne sont pas disponibles au Maroc.

Au Maroc, nous ne disposons que de deux antiviraux à action directe: le daclatasvir et le sofosbuvir.

L’utilisation du sofosbuvir chez les patients à fonction rénale très altérée et chez les hémodialysés est certes controversée en raison de son élimination rénale [12] mais quelques études réalisées à petite échelle ont démontré qu’il était bien toléré par ces patients. [13-21]

L’objectif de notre étude était alors d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’un régime thérapeutique à base de Sofosbuvir et de Daclatasvir dans le traitement de l’hépatite C chez les patients hémodialysés chroniques.

3

II. Rappel théorique:

1- L’hépatite C

a- Le Virus de l’Hépatite C

Le virus de l’hépatite C a été mis en évidence pour la première fois en 1975 par l’équipe de Freinstone [22]. Freinstone et al. ont alors démontré l’existence d’un agent causant des hépatites post-transfusionnelles non A non B, baptisées NANB. Mais ce n’est qu’en Avril 1989 que le virus sera officiellement découvert par l’équipe de Michael Hougton qui ont réussi à isoler et cloner l’ARN viral. [23]

i- Classification taxinomique

Le virus de l’hépatite C fait partie de la famille des Flaviviridae. [24]

Cette famille regroupe les Flavivirus (dont le virus de la fièvre jaune et le virus de l’encéphalite japonaise), les Pestivirus pathogènes pour l’animal, les virus des hépatites G et le virus de l’hépatite C. Ce dernier constitue avec l’ensemble de ses variants un genre nommé Hepacivirus vu son tropisme hépatique. [24]

ii- Structure générale du virus

Le virus de l’hépatite C est un petit virus enveloppé de 55 à 65 nm de diamètre, très difficilement visualisé en microscopie électronique. D’ailleurs, ce n’est qu’en 2016, soit 25 ans après sa découverte, qu’une équipe de chercheurs à l’INSERM de Tours réussit à visualiser et à préciser en détail la morphologie et l’organisation des particules virales grâce à une technique basée sur l’utilisation d’anticorps spécifiques : Direct Specific Immunocapture des particules en Microscopie Electronique en Transmission (Figure 1) [25]. Cette étude a confirmé les informations que nous avions jusque-là du virus et qui découlaient des études de biologie moléculaire.

4

Figure 1 : Photo du virus de l’hépatite C visualisé au microscope électronique une équipe de chercheurs à l’INSERM de Tours [25]

Le génome du virus de l’hépatite C est une molécule d’ARN monocaténaire protégée par une capside protéique à symétrie cubique icosaédrique (possédant vingt facettes, du grec : eicosa= vingt, et hedro= côté). Cette capside est elle-même entourée d’une enveloppe lipidique d’origine cellulaire présentant des spicules à sa surface : Les glycoprotéines d’enveloppe virales : E1 et E2. La perte de l'enveloppe lipidique s'accompagne de la perte du pouvoir infectieux. Ainsi, le virus peut être inactivé par l'éther et par des détergents. [24]

5

iii- Structure du génome :

Le génome du VHC est un ARN simple brin de polarité positive (ce qui signifie qu’il est traduisible directement en polypeptides viraux), non segmenté, d’environ 9600 bases qui code pour une seule polyprotéine immature d’environ 3000 acides aminés. Il comporte trois régions : deux extrémités 5’ et 3’ non codantes qui encadrent une région codante. [26,27]

 Régions non codantes (NC):

Les extrémités 5’ et 3’ jouent un rôle très important dans la régulation de la traduction et de la réplication du génome viral. [26,27]

L’extrémité 5’ (5’NC) est la région la plus conservée du génome entre les différents sous-types du VHC. Elle présente des structures secondaires complexes qui constituent un site interne d’entrée du ribosome. Celui-ci forme un complexe avec la petite sous-unité ribosomale 40S et est essentiel à la production des protéines virales. [26,28]

L’extrémité 3’ (3’NC) est située en aval du codon stop du cadre de lecture ouvert et comporte trois régions successives : de 5’ à 3’ : une région non traduite de longueur et de séquences variables d’une souche virale à l’autre ; une queue poly-U/UC de taille hétérogène (de 30 à 150 nucléotides) et une région 3’ terminale très conservée de 98 nucléotides : la région X. Cette région joue un rôle important dans la synthèse du brin d’ARN négatif qui sert de matrice à la réplication virale et joue également un rôle de régulation dans la traduction de la polyprotéine virale. [24,28]

6

 Région codante des protéines virales

La région codante est encadrée par les régions non codantes : 5’NC est suivie d’un cadre de lecture ouvert débutant par un codon AUG initiateur de la traduction. Celui-ci comporte plus de 9000 nucléotides qui codent une grande polyprotéine immature d’environ 3000 acides aminés. Cette polyprotéine est ensuite clivée pendant et après sa traduction par des protéases virales et des protéases cellulaires de l’hôte pour donner au moins 10 protéines virales : de 5’ en 3’ : 3 protéines structurales (protéine de capside C et glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2), une protéine appelée p7 et 6 protéines fonctionnelles non structurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B). [24,28]

Figure 3: Schéma représentant la structure du génome du VHC. [26]

iv- Structure et fonctions des protéines virales :

 Les protéines structurales du virus :

 La protéine de capside :

La protéine de capside est une phosphoprotéine basique de 21kDA, elle résulte du clivage de l’extrémité N-terminale de la poly protéine virale sous l’action de protéases cellulaires. Sa localisation est cytoplasmique et semble associée à des

7

gouttelettes lipidiques. D’autres formes de cette protéine ont été décrites dans des modèles cellulaires expérimentaux : une protéine de 19 kDa localisée dans le réticulum endoplasmique et une protéine de 16 kDa localisée dans le noyau des cellules infectées. [24, 27, 28]

La protéine de capside fixe l’ARN viral et a un rôle dans la régulation de la traduction.

Elle présente également de nombreux rôles fonctionnels : elle interagit avec de nombreuses protéines cellulaires et participe à diverses fonctions telles que la régulation de la croissance cellulaire et le métabolisme des lipides. [24, 27, 28]

La protéine de capside jouerait aussi un rôle important dans la pathogenèse. En agissant sur le métabolisme lipidique, en modulant certaines voies de signalisation cellulaire ou encore l’expression de certains gènes, elle participerait à la transformation cellulaire et au processus de cancérisation. [27,28]

 La protéine F

La protéine F appelée aussi ARFP pour Alternative Reading Frame Protein est une protéine de 17 kDa issue d’une phase ouverte de lecture alternative à la séquence codant pour la capside. Sa fonction dans le cycle viral et sa localisation restent peu connues. [27, 28]

 Les protéines d’enveloppe E1 et E2

Les protéines E1 et E2 sont des constituants majeurs de l’enveloppe virale. Ce sont des glycoprotéines transmembranaires contenant des régions hypervariables. Les protéines E1 et E2 s’associent aux autres protéines virales et participent à la régulation de la réplication virale. E2 serait capable de se lier à une protéine de la membrane cellulaire, la CD81, ce qui permettrait l’entrée du virus dans les hépatocytes. [27-28]

8

La protéine E2 est la partie la plus variable du VHC. Elle possède deux régions hypervariables HVR1 et 2 (hyper variable region 1 et 2), qui participent à la diversité génétique du virus. [27,28]

 La protéine p7

La protéine p7 est localisée au niveau de l’extrémité C-terminale de la protéine E2. C’est une petite protéine exclusivement membranaire du réticulum endoplasmique. Elle aurait comme fonction la formation de canaux ioniques potentiellement impliqués dans la morphogenèse et la sécrétion du VHC. [24,28]

 Les protéines non structurales du virus

 La protéine NS2

La protéine NS2 est une protéine transmembranaire insérée dans la membrane du réticulum endoplasmique. Cette protéine forme avec le domaine N-terminal de la protéine NS3, une protéase responsable du clivage auto catalytique de la jonction NS2/NS3. [24,28]

 La protéine NS3

La protéine NS3 est une protéine hydrophile ayant deux domaines fonctionnels : une activité sérine protéase dans sa région N-terminale et une activité NTPase et hélicase pour l’ARN dans sa région C-terminale.

L’activité sérine protéase de NS3 assure le clivage des protéines situées en aval : clivage en cis de la jonction NS3/NS4A et clivage en trans des jonctions NS4A/NS4B, NS4B/NS5A et NS5A/NS5B. Cette activité nécessite la liaison de NS3 avec son cofacteur NS4A. [24,28]

L’activité hélicase et l’activité NTPase sont essentielles à la traduction et la réplication du génome viral. L’hélicase casse les structures secondaires et sépare les brins

9

positifs et négatifs de l’ARN du VHC, ce qui permet l’accès du génome viral aux enzymes virales et cellulaires. La portion hélicase est également impliquée dans la régulation de la transduction du signal par la protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique et semble influencer la survie et la prolifération de la cellule hôte. [27,28]

 La protéine NS4A

La protéine NS4A est un cofacteur de la sérine protéase NS3. Elle permet également l’ancrage de NS3 et d’autres protéines du complexe de réplication du VHC aux membranes cellulaires et interagit avec la protéine NS5A dont elle régule la phosphorylation. Aussi, elle inhiberait la synthèse protéique cellulaire, favorisant ainsi la traduction des protéines virales. [27,28]

 La protéine NS4B

La protéine NS4B est une protéine hydrophobe associée à la membrane du réticulum endoplasmique. Elle joue un rôle dans la réplication virale, bloquerait la synthèse de certaines protéines de l’hôte et coopérerait avec des oncogènes dans la transformation cellulaire. [27,28]

 La protéine NS5A

La protéine NS5A est une protéine hydrophile longue de 446 acides aminés.

Elle est localisée à proximité du réticulum endoplasmique où elle est associée aux autres protéines non structurales au sein du complexe de réplication.

Sa fonction au sein de ce complexe n’est pas encore totalement élucidée.

La protéine NS5A jouerait un rôle dans la résistance aux traitements par l’interféron alpha : sa région hypervariable ISDR (Interferon Sensibility Determining Region) est capable de fixer la protéine kinase associée aux ARN double brin ce qui bloque son

10

action antivirale et NS5A peut aussi induire l’interleukine 8 qui inhibe les effets de l’interféron. [27,28]

 La protéine NS5B

La protéine NS5B est une protéine ancrée à la membrane du réticulum endoplasmique par sa partie C-terminale. Sa séquence nucléotidique est extrêmement conservée, non seulement dans les différents isolats du VHC, mais aussi chez les Pestivirus, les Flavivirus et d’autres virus à ARN. [24,28]

NS5B serait l’ARN polymérase du virus. Elle exerce son action au sein d’un complexe multimoléculaire de réplication. La résolution de sa structure tridimensionnelle par cristallographie aux rayons X a révélé une structure en main droite, avec des sous-domaines « doigts », « paume » et « pouce » caractéristiques constituant le domaine catalytique, ce qui a permis de mieux comprendre le mécanisme de réplication de l’ARN viral et le développement d’inhibiteurs spécifiques à visée thérapeutique : les antiviraux à action directe. [28]

La protéase NS3, la polymérase NS5B et la protéine NS5A constituent les principales cibles thérapeutiques des antiviraux à action directe.

Figure4: Représentation schématique des protéines virales structurales et non structurales du virus de l’hépatite C [29]

11

v- Le cycle de réplication du VHC

Nous savons aujourd’hui que la cellule cible principale du VHC est l’hépatocyte et que le cycle de réplication viral est cytoplasmique. Ce cycle est schématisé dans la figure 5 et peut être décrit en 6 étapes :

Figure 5: Représentation schématique du cycle de réplication du virus de l’hépatite C [30]

(a) Fixation des particules virales et entrée dans la cellule cible

(b) Libération de l’ARN viral dans le cytoplasme

(c) Traduction de l’ARN viral et maturation de la polyprotéine (d) Réplication de l’ARN génomique

(e) Assemblage de nouvelles particules virales

12

vi- La variabilité génétique du VHC

Une des grandes particularités du Virus de l’Hépatite C est sa grande diversité génétique. L’analyse des génomes de différentes souches virales isolées dans différentes régions du monde a permis de classer ces souches en : 7 génotypes et en 75 sous-types. [26]

Cette caractéristique est très importante vu toutes ses implications diagnostiques et thérapeutiques. La variabilité génétique du VHC explique aussi les difficultés concernant le développement d’un vaccin. [26]

Les génotypes et sous-types du VHC ne sont pas répartis uniformément dans le monde (Figure 6). On retrouve ainsi les génotypes 1, 2 et 3 sur l’ensemble des continents avec cependant des prévalences différentes selon les régions alors que d’autres sont principalement retrouvés dans des régions plus spécifiques du monde : le génotype 4 par exemple est principalement observé en Afrique Sub-saharienne, en Egypte et dans les pays du Moyen-Orient, le génotype 5, quant à lui, se retrouve presque exclusivement en Afrique du Sud et le génotype 6 infecte principalement les populations d’Asie. [31]

Le génotype 7 est le dernier à être découvert, il a été identifié chez des patients originaires de la République Démocratique du Congo. [32]

Cette variabilité est le résultat de plusieurs facteurs dont les plus importants : les erreurs commises par l’ARN polymérase virale au cours de la réplication (l’ARN polymérase virale commettrait une erreur à chaque cycle de réplication), l’abondance de la production virale (estimée à environ 1012 virions/jour), la recombinaison génétique (échange de matériel génétique entre deux génotypes ou entre deux sous-types d’un même génotype) et les pressions de sélection (par le système immunitaire ou la présence d’antiviraux). [26,28]

13

Figure 6 : Distribution des génotypes dans le monde selon Polaris Observatory [31]

La variabilité génétique du VHC joue un rôle important dans la survie et la diffusion du virus. Elle permet au VHC d’échapper aux défenses immunitaires de l’hôte et certaines mutations sont même susceptibles de conférer un avantage sélectif en présence d’antiviraux. En effet, certaines mutations peuvent être à l’origine de résistance aux Antiviraux à Action Directe. Toutefois, cette problématique est assez bien gérée grâce à l’élaboration d’AAD pangénotypiques (actifs sur tous les génotypes) combinant plusieurs cibles virales ce qui limite largement le risque d’émergence de variants résistants. [26,33]

Néanmoins, une surveillance de l’évolution de cette diversité génétique est essentielle afin de détecter l’éventuelle émergence de nouveaux variants ayant de nouvelles propriétés de virulence ou de résistance. [26]

14

Il est aussi important de prendre en compte la variabilité génétique du VHC lors du diagnostic et lors du traitement ; Il faut bien s’assurer que l’ensemble des génotypes sont détectés et correctement quantifiés. [26]

Cette diversité génétique constitue aussi un obstacle majeur au développement de vaccins contre l’hépatite C. A cause de l’instabilité génétique des cibles vaccinales qui sont principalement les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2, il est difficile d’obtenir une réponse en anticorps neutralisants efficace et stable dans le temps. [26,34]

b- Epidémiologie de l’hépatite C:

i. Prévalence mondiale de l’hépatite C et répartition géographique :

Selon le rapport global de l’hépatite publié en 2017 par l’OMS, la prévalence de l’hépatite C dans le monde serait de 1,0% en 2015 soit 71 millions de personnes estimés porteurs d’hépatite virale C chronique. Cette prévalence se caractérise par une distribution très hétérogène, elle varie considérablement d’une région à l’autre et d’un pays à l’autre. [35]

La région la plus touchée par l’hépatite C est la région de la Méditerranée Orientale avec une prévalence de 2,3% suivie par la région de l’Europe avec une prévalence de 1,5%. [35]

15

Tableau I : Prévalence de l’hépatite C dans la population générale en 2015 selon le rapport de l’OMS sur les hépatites [35]

Figure 7: Estimations de la prévalence de l’hépatite C (carte B) et du nombre

de personnes infectées par le VHC (carte C) en 2015 dans le monde selon Polaris Observatory [31]

B

16

ii. Incidence mondiale de l’hépatite C et répartition géographique :

Selon le rapport global de l’OMS sur les hépatites publié en 2017, l’incidence de l’hépatite C en 2015 est estimée à 23,7 par 100 000 habitants dans le monde ce qui équivaut à 1,75 Millions de nouveaux cas d’hépatite C en 2015. [35]

Les régions avec les plus grands taux d’incidence sont la région de la Méditerranée Orientale enregistrant 62,5 nouveaux cas par 100 000 habitants et la région de l’Europe avec 61,8 nouveaux cas par 100 000 habitants. [35]

Les régions enregistrant les taux les moins élevés d’incidence de l’hépatite C sont la région de l’Amérique (6,4 nouveaux cas par 100 000 habitants) et la région Pacifique Ouest (6,0 nouveaux cas par 100 000 habitants). [35]

Plusieurs études estiment que l’incidence globale de l’hépatite C est en baisse grâce au contrôle et à la sécurité des transfusions sanguines et des injections dans le milieu médical. [36-37] Mais elle reste importante et une augmentation de cette incidence est toujours possible. Une étude américaine menée par l’Académie américaine nationale des sciences, d’ingénierie et de médecine a d’ailleurs démontré un dédoublement du taux d’incidence de l’hépatite C entre 2004 et 2010 aux Etats Unis. [38]

Le nombre de personnes porteurs du virus, quant à lui, pourrait être en hausse. En 2015, le nombre de personnes nouvellement infectées (1,75 Millions) dépassaient largement le nombre de personnes guéries (843 000) et le nombre de personnes décédées à cause de l’hépatite C (399 000). [35]

17

Figure 8: Incidence de l’hépatite C dans la population générale en 2015 selon le rapport global de l’OMS sur les hépatites [35]

18

iii. Mortalité de l’hépatite C dans le monde

Selon le rapport global de l’hépatite publié par l’OMS en 2017, les hépatites virales ont causé 1,34 Millions de décès en 2015. Ce nombre de décès est égal à celui dû à la tuberculose et est plus élevé que celui dû au VIH ou au paludisme. [35]

96% de ces décès étaient causées par l’hépatite B (66%) et l’hépatite C (30%), ce qui les place au centre des efforts internationaux pour la lutte contre les hépatites virales dont la stratégie mondiale proposée pour 2016-2021. [35]

Entre 2000 à 2015, la mortalité due aux hépatites virales a augmenté. Le nombre de morts est passé de 1,10 million en 2000 à 1,34 million en 2015 soit une augmentation de 22%. [35]

Le plus grand taux de mortalité par l’hépatite virale est celui de la région du Pacifique occidental (24,1 décès pour 100 000), suivi par celui de la Région de l’Asie du Sud-Est (21,2 pour 100 000) et celui de la Région africaine (13,7 pour 100 000). Le taux le plus bas est celui de la région américaine (11,2 pour 100 000). [35]

Selon l’OMS, environ 399 000 personnes meurent chaque année de l'hépatite C, principalement à la suite d’une cirrhose ou d'un carcinome hépatocellulaire. [39]