Evaluation de la tolérance du traitement :

Le profil de tolérance était excellant sans interruption du traitement ni modification de dose.

3 patients (15%) ont présenté des effets indésirables minimes qui ont tous disparu à la fin du traitement :

- Une Fatigue a été rapportée par 2 patients (10%)

- Des Céphalées ont été rapportées par 1 patient (5%), ils ont été améliorés par une prise transitoire de paracétamol

Aucun patient n’a présenté de toxicité cardiaque (aucun cas d’arythmie, aucun cas d’infarctus de myocarde ou d’insuffisance cardiaque).

Le tableau 8 compare les moyennes des résultats du bilan biologique réalisé avant le traitement et 12 semaines après la fin du traitement.

Aucun patient n’a présenté d’anémie ou d’aggravation de l’anémie préexistante sous les mêmes doses d’érythropoïétine. Aucun patient n’a eu besoin de transfusion.

Nous avons remarqué une amélioration de l’anémie 12 semaines après la fin du traitement par rapport aux valeurs de base de l'hémoglobine sans modification de la dose d’agents stimulants de l’érythropoïèse. Cependant, ce résultat n’était statistiquement pas significatif (p = 0.1).

Nous avons observé une amélioration significative des valeurs moyennes d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT) entre le début du traitement et 12 semaines après la fin du traitement (p=0,04 ; p=0,02 respectivement)

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Tableau VIII : Comparaison entre les paramètres du bilan biologique avant le traitement et 12 semaines après la fin du traitement

Paramètre biologique

Avant le traitement

12 semaines après fin du

traitement ^{Valeur de P} Hémoglobinémie (g/dl) ^{9,46 +/- 1.1 10.1 +/- 0.5 0.1} Taux de leucocytes (k/µl) ^{5.6 +/- 0.5 5.7 +/- 0.3 0.15} Taux de plaquettes (k/µl) ^{222 +/- 10 247 +/- 5 0.2} ASAT (U/l) 26.2 +/- 2.2 14 +/- 1.2 0.04 ALAT (U/l) 32.3 +/- 4.5 13 +/- 1.1 0.02 PAL (U/l) 84.1 +/- 3.2 77.5 +/- 2.3 0.09 Bilirubinémie (mg/dl) ^{6.03 +/- 0.5 5.3 +/- 0.6 0.3}

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V. Discussion :

Le traitement de l’hépatite C chez les patients hémodialysés chroniques est nécessaire. L’hépatite C est associée chez ces patients à une morbi-mortalité élevée. Plusieurs études ont démontré que les patients hémodialysés séropositifs ont un risque plus élevé de mortalité, de complications cardiovasculaires, d'hospitalisation, d’anémie et d’altération de la qualité de vie par rapport aux hémodialysés séronégatifs. Aussi, l’hépatite C est très fréquente chez cette population. En raison de sa transmission nosocomiale et de la multitude de gestes invasifs qu’ils subissent, les dialysés constituent une population à risque très élevé de contamination par le VHC. La prévalence de l’hépatite C est alors significativement plus élevée chez les dialysés chroniques par rapport à la population générale : 9,9% par rapport à 1% respectivement dans le monde ^[1]. L’étude DOPPS 5, qui est une étude observationnelle prospective multicentrique analysant les pratiques en hémodialyse dans 20 pays d’Europe, d’Asie, d’Australie et des Etats Unis dans le but d’améliorer le pronostic et la prise en charge des patients hémodialysés dans le monde, a démontré que le taux de séroconversion global au sein des unités de dialyse était alarmant (1,2 cas pour 100 patients-années). Au Maroc on estime qu’en moyenne 32% des patients hémodialysés sont atteints d’hépatite C selon le registre Magredial, une prévalence qui varie significativement d’une unité de dialyse à l’autre ^[2]. Une étude menée entre janvier 2010 et décembre 2012 au niveau de l’Hôpital d’Instruction Militaire Mohammed V (HIMMV) a démontré que la prévalence de l’hépatite C parmi les hémodialysés chroniques était de 17,8% ^[79]. Il est donc évident que la prise en charge de l’hépatite C chez les dialysés chroniques est d’une importance capitale ^[3,4]. En plus des bénéfices du traitement de l’hépatite C sur le plan personnel, l’éradication du VHC chez ces patients diminue le risque de transmission nosocomiale dans les unités de dialyse ^[1].

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Cependant les options de traitement de l’hépatite C chez les hémodialysés sont limitées.

Historiquement et au temps de l’interféron et de la ribavirine, le traitement de l’hépatite C chez les dialysés chroniques était très difficile. Une analyse des données de l’étude multicentrique DOPPS a démontré qu’entre 1996 et 2011, seul 1% des patients hémodialysés infectés par le VHC étaient traités vu la mauvaise tolérance et l’efficacité insatisfaisante de la ribavirine et de l’interféron chez ces patients. ^[8] La prescription de la ribavirine et de l’interféron chez ces patients nécessite une adaptation de la dose et une grande prudence. Le traitement était associé à des taux de réponse virologique soutenue très modestes et à la survenue de multiples effets indésirables sévères. Une méta-analyse de la littérature publiée entre 1966 et 2007 menée par Gordon et al. a montré que le traitement de l’hépatite C par interféron chez les patients dialysés chroniques était lié à un taux de Réponse Virologique Soutenue moyen de 41% et que le taux moyen d’arrêt du traitement à cause de la survenue d’effets indésirables graves était de 21%. ^[7]

Le tableau 9 résume les résultats de quelques séries de littératures évaluant l’efficacité et la tolérance de l’interféron et de la ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chez les hémodialysés chroniques.

Aujourd’hui, une nouvelle ère a commencé grâce à une meilleure compréhension des mécanismes de réplication du VHC et à la découverte des antiviraux à action directe (AAD).

Plusieurs études cliniques récemment réalisées ont démontré une très bonne efficacité et une sécurité d’utilisation de quelques schémas thérapeutiques à base d’AAD sans ribavirine et sans interféron chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et hémodialysés. Ces schémas étaient tous basés sur des AAD à

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élimination extrarénale et donc sans sofosbuvir. Les taux de RVS avec ces schémas ont dépassé les 90% et le taux de survenue d’effets indésirables et d’arrêt du traitement était très faible.

Dans l'étude RUBY-1, par exemple, on avait inclus 20 patients en insuffisance rénale chronique au stade 4 (6patients) ou 5 (14patients) naïfs de traitement, infectés par le génotype 1 du VHC et non cirrhotiques. Ils ont été traités par du paritaprévir boosté par le ritonavir associé au l'ombitasvir et au dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines. Le taux de RVS a été de 90% (18/20 patients inclus), un patient est décédé juste après la fin du traitement et 1 a rechuté. La tolérance du traitement a été très bonne dans le groupe traité sans ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue, la diarrhée et des œdèmes périphériques. Aucun patient n’a nécessité l’arrêt du traitement. Dans le groupe recevant de la ribavirine en plus des AAD (13 patients), 9 patients ont dû arrêter la ribavirine à cause d’une anémie sévère. ^[96]

Dans l’étude clinique multicentrique de phase III C-SURFER, 122 patients en stade 4 ou 5 d’insuffisance rénale chronique (dont 75% étaient en hémodialyse) infectés par le génotype 1 du VHC ont été traités par une association de Grazoprévir et de l’Elbasvir pendant 12 semaines. Le taux de RVS était de 94% (115/122 patients). 6 patients avaient été exclus de l’étude pour des raisons autres qu’un échec thérapeutique et un patient a rechuté 12 semaines après l’arrêt du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des céphalées, les nausées et la fatigue et se sont produits à la même fréquence que dans le groupe recevant du placebo. Deux cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés, un d'entre eux a été jugé comme lié au traitement. Au total, 16 patients (14%) du groupe traité et 19 (17%) patients du groupe recevant un placebo ont signalé un événement indésirable grave au cours du traitement ou dans les 14 jours suivant la fin du traitement. Les

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événements indésirables graves rapportés étaient cohérents avec les comorbidités et les particularités de cette population de patients. ^[97]

Et dans l’étude clinique multicentrique de phase III EXPEDITION-4, 104 patients atteints d'insuffisance rénale chronique au stade 4 ou 5 et infectés par le VHC ont été inclus. 87% des patients présentaient une insuffisance rénale chronique de stade 5 et 82% des patients étaient en hémodialyse. 54 patients étaient infectés par le génotype 1, 17 avec le génotype 2, 11 avec le génotype 3, 20 avec le génotype 4, 1 avec le génotype 5 et 1 avec le génotype 6. 19% des patients étaient cirrhotiques. Le schéma thérapeutique suivi était une association de Glécaprevir et de Pibrentasvir pendant 12 semaines. Le taux de RVS était de 98% (102/104 patients). Sur les 2 patients qui n’ont pas atteint la réponse virologique soutenue, 1 patient est décédé à cause d’une hémorragie cérébrale jugée non liée au traitement. L'autre patient avait des antécédents de troubles digestifs et a arrêté le traitement à cause de la survenue de diarrhée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le prurit, la fatigue et les nausées. Trois autres patients ont arrêté le traitement prématurément en raison d'événements indésirables (prurit; œdème pulmonaire et crise hypertensive). Des événements indésirables cardiovasculaires ont été rapportés chez 6 patients qui présentaient toutefois tous des facteurs de risques cardiovasculaires. [98]

En se basant sur les résultats de ces études, l’OMS, KDIGO, l’EALS et l’AFEF recommandent en 2018 les schémas thérapeutiques suivants pour le traitement de l’hépatite C chez les patients à DFG inférieur à 30ml/min/1,73m2 et chez les dialysés : [6,11, 56,60]

- glécaprevir + pibrentasvir - grazoprevir + elbasvir

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Cependant, il est difficile d’appliquer ces recommandations dans plusieurs régions du monde car les schémas recommandés ne sont pas disponibles partout.

L’OMS conseille, en cas de non disponibilité de ces molécules, l’utilisation de schémas approuvés par la FDA à base d’interféron et de ribavirine à doses adaptées.^[11] Pourtant, on a d’ores et déjà démontré l’efficacité médiocre et la grande toxicité de ces molécules chez les insuffisants rénaux et les hémodialysés.

Au Maroc, seuls deux AAD sont disponibles : le daclatasvir et le sofosbuvir. Nous restons donc très limités quant aux options de traitement de l’hépatite C pour nos patients.

Le daclatasvir est une molécule à élimination digestive, son utilisation chez les insuffisants rénaux ne présente pas de problème particulier.

Le sofosbuvir est quant à lui une molécule à élimination rénale. Il constitue la pierre angulaire des schémas thérapeutiques conte l’hépatite C dans plusieurs régions du monde mais sa prescription chez les patients à DFG inférieur à 30ml/min/1,73m2 et chez les hémodialysés n’est pas approuvée en raison de son accumulation chez ces patients.

Le Sofosbuvir est un analogue nucléotidique inhibiteur de l’ARN polymérase NS5B, il bloque la réplication virale en concurrençant l’uridine triphosphate endogène et a une activité antivirale pangénotypique puissante. Le sofosbuvir est une pro-drogue qui se transforme après métabolisme hépatique en triphosphate actif (GS-461203). Ce métabolite subit par la suite une déphosphorylation et donne lieu à un métabolite inactif GS-331007. ^[99] Le sofosbuvir et le GS-331007 sont éliminés par les reins, ils sont alors accumulés chez les patients atteints d’insuffisance rénale avancée. Des études pharmacocinétiques ont démontré que les taux du GS-331007 et du sofosbuvir étaient respectivement 451% et 171% plus élevée en cas d'insuffisance

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rénale sévère. Ces concentrations étaient encore plus élevées en cas d’insuffisance rénale terminale. Cette exposition à des concentrations plus élevés du sofosbuvir et de son métabolite fait craindre la survenue d’une toxicité hépatobiliaire ou cardiovasculaire démontrées lors d’essais précliniques sur l’animal. ^{[100 ,101]}

Toutefois, la survenue de telles complications chez l’homme reste hypothétique. Jusqu’à présent, le principal risque cardiovasculaire du sofosbuvir décrit chez l’homme est le risque d’arythmie qui peut survenir lors de prise concomitante d’amiodarone ou d’autres antiarythmiques. Dans notre série, les interactions médicamenteuses ont été vérifiées au préalable et aucun de nos patients n’était sous amiodarone ou ne prenait un autre antiarythmique.

En absence de preuves cliniques concrètes de toxicité contre-indiquant l’utilisation du sofosbuvir chez les patients insuffisants rénaux et hémodialysés et devant le besoin important et non satisfait d'options de traitement de l'hépatite C chez ces patients, plusieurs pays du monde ont recours à des schémas à base de sofosbuvir pour le traitement de l’hépatite C chez cette population. Plusieurs études à petite échelles ont donc été entreprises et les premiers résultats démontrent une efficacité et une tolérance très satisfaisantes de ces schémas.

Dans notre étude, 20 patients hémodialysés infectés par le VHC ont été traités par un schéma thérapeutique sans ribavirine et sans interféron associant le sofosbuvir à dose de 400 mg administré 3 fois par semaine avant chaque séance de dialyse et le daclatasvir à dose usuelle de 60mg/jour. Nos résultats démontrent une grande efficacité et une très bonne tolérance de ce schéma. 100% de nos patients ont atteint une RVS démontrée par une absence persistante de détection de l’ARN viral 12 semaines après arrêt du traitement. Aucun patient n’a rechuté pendant toute la durée de l’étude. Nous avons aussi noté une réduction significative des valeurs de

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l’ASAT et de l’ALAT entre le début de l'étude et 12 semaines après la fin du traitement (Tableau 8). La tolérance du traitement a été très bonne, aucun patient n’a arrêté son traitement, la survenue d’effets indésirables très minimes a été notée chez uniquement 3 patients correspondant à 15% de la population de l’étude (nausées, céphalées et fatigue). Ces effets ont tous disparus à la fin du traitement. Aucune toxicité hématologique, hépatobiliaire ou cardiovasculaire n’a été notée. La population de notre étude est certes petite (20 patients) mais elle est hétérogène : nos patients ont été infectés par des génotypes différents du VHC (11, 5 et 4 patients infectés respectivement par les génotypes 1b, 2 et 1a), ils présentaient des atteintes hépatiques de gravité variable (17 patients non cirrhotiques traités pendant 12 semaines, 3 patients cirrhotiques compensées dont un en stade B de Child-Pugh et 2 en stade A traités pendant 24 semaines), 18 de nos patients étaient naïfs de traitement et deux avaient déjà été exposés à un traitement antérieur de l’hépatite C à base de ribavirine et d’interféron pégylé (1 avait répondu au traitement et a rechuté et l’autre était non répondeur au traitement antérieur). Notre étude suggère alors que l’utilisation du sofosbuvir chez les dialysés serait efficace et bien tolérée. Nos résultats rejoignent ceux d’autres observations réalisées dans différentes régions du monde ou le traitement de l’hépatite C est basé sur le sofosbuvir. Le tableau 10 résume nos résultats et les compare avec ceux de ces études.

Parmi ces études, l’étude de Dumortier et al. ^[13] qui est une étude multicentrique réalisée dans neuf sites en France entre octobre 2013 et janvier 2015. 50 patients atteints d’hépatite C chronique et d'insuffisance rénale sévère, dont 35 hémodialysés, ont été inclus. Tous les patients ont été traités par des schémas contenant le sofosbuvir et 27 de ces patients ont été traités par l’association Sofosbuvir/Daclatasvir. Cette étude a utilisé comme la nôtre une dose réduite de SOF (400 mg trois fois par semaine ou 400 mg tous les deux jours). Le taux de réponse

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virologique soutenue moyen était de 86% et aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'effets secondaires. 4 patients ont rechuté, ils présentaient toutefois des facteurs prédictifs significatifs d’échec du traitement (fibrose grave et absence de réponse à un traitement auparavant à base de PEG-IFN / RBV). Les résultats de cette étude suggère que les schémas à base de sofosbuvir sont bien tolérés et d’une efficacité satisfaisante pour le traitement de l’hépatite C chez les patients en stade terminal d’insuffisance rénale et hémodialysés.

L’étude de Agarwal et al. ^[14] a, elle aussi, démontré que le sofosbuvir a une bonne tolérance et une excellente efficacité chez les hémodialysés chroniques. 62 patients hémodialysés chroniques, tous naïfs de traitement et non cirrhotiques ont été inclus dans cette étude. 41 patients ont été traités par du sofosbuvir et de la ribavirine et 21 par l’association sofosbuvir/daclatasvir. Au début de l’étude, seul le sofosbuvir était disponible ce qui justifiait l’utilisation de la ribavirine. 95% des patients ont atteint une réponse virologique soutenue et concernant la tolérance, 37% des patients ont décrit des effets indésirables pendant le traitement principalement une dyspepsie. Les patients qui ne prenaient pas de ribavirine n’ont pas nécessité d'augmentation des doses d'érythropoïétine et aucun patient n'a interrompu le traitement en raison des complications.

Dans l’étude de Singh et al. ^[15] 8 patients hémodialysés chroniques ont été inclus. Quatre patients ont été traités par le sofosbuvir / siméprévir et quatre par le sofosbuvir / ledipasvir pendant 12 semaines. Le traitement a été globalement bien toléré, avec des effets indésirables principalement faits de nausées / vomissements, prurit, maux de tête et chute de 2 g / dl d'hémoglobine. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Tous les patients avaient un ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et tous ont atteint la RVS12 en dehors d’un patient perdu de vue.

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Dans l’étude de Taneja et al. ^[16] 65 patients ayant un DFGe inférieur à 30 ml / min / 1,73 m2 dont 54 patients hémodialysés ont été inclus. Tous les patients ont été traités par l’association de sofosbuvir administré quotidiennement à demi-dose et du daclatasvir. 100% des patients ont atteint la RVS12 et la tolérance du traitement était excellente. Les effets secondaires mineurs notés étaient des nausées observées chez cinq patients (7,7%), des insomnies et des maux de tête chez quatre patients (6,2%) et un prurit chez un patient (1,5%).

L’étude de Nazario et al. ^[17] a décrit les résultats d’un traitement à base de 400 mg de sofosbuvir par jour et 150 mg de siméprévir par jour pendant 12 semaines chez 17 patients ayant un DFG <30 ml / min dont des hémodialysés. Tous les patients ont atteint une RVS (100%) et les effets indésirables décrits étaient légers en dehors d’un patient chez qui une transfusion sanguine était nécessaire pour aggravation de l’anémie. Dans notre étude, aucun cas d’aggravation de l’anémie n’a été observé et cela sans aucune augmentation de dose de l’érythropoïétine.

L’étude de Cox-North et al ^[18] a inclus 29 patients ayant un DFG inférieur à 30ml/min/1,73 m2 dont 20 patients hémodialysés. Les patients ont reçu un traitement avec un régime thérapeutique contenant 400 mg/jour de SOF. Les régimes thérapeutiques associaient au sofosbuvir soit le ledipasvir, le ledipasvir et la ribavirine, le daclatasvir, le daclatasvir et la ribavirine ou la ribavirine seule. 97% des patients ont atteint une réponse virologique soutenue. Il n'y a eu aucun arrêt précoce du traitement. Dans cette étude, un décès est survenu après le traitement suite à un syndrome coronarien ST-. Cependant, ce patient avait déjà des antécédents de maladie coronarienne et de cardiomyopathie ischémique. Les schémas thérapeutiques à base de sofosbuvir restent selon les auteurs bien tolérés et sans danger pour les patients en insuffisance rénale avancée.

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L’étude de Saxena et al. ^[19] a, elle, analysé les données de l’étude HCV-TARGET. Elle a comparé les données de 73 patients présentant un DFG≤45ml/min/1,73m2 (dont 5 patients dialysés) avec ceux de 1716 patients ayant un DFGe > 45 mL / min / 1,73 m2. Les patients inclus avaient tous reçu un schéma thérapeutique contenant le SOF. Les taux de réponse virologique soutenue étaient similaires dans les deux groupes allant de 82 à 83%. Une analyse axée sur les patients traités sans ribavirine et sans interféron a démontré que les patients avec un DFGe ≤ 45 ml / min / 1,73 m2 ont plus fréquemment présenté une anémie, ont nécessité plus de transfusion et ont expérimentés quelques effets indésirables graves par rapport aux patients ayant une meilleure fonction rénale. Cette étude a conclu alors que les schémas contenant le sofosbuvir sont très efficaces chez les patients atteints de dysfonctionnement rénal, mais que toutefois, leur utilisation chez ces patients nécessite une surveillance étroite au cours du traitement.

L’ensemble de ces études, bien qu’elles reposent sur un petit nombre de patients chacune, servent comme première preuve que les schémas thérapeutiques à base de sofosbuvir sont une option valable pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère et hémodialysés en cas de non disponibilité des AAD à élimination extrarénale. Des essais cliniques prospectifs plus larges sont souhaitées et nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

A côté de la question de l’efficacité et de la sécurité d’utilisation du sofosbuvir chez les patients à fonction rénale altérée, une autre question reste soulevée : celle de la dose de sofosbuvir à préconiser chez ces patients. En effet, nous pouvons remarquer que les doses utilisées de sofosbuvir variaient d’une étude à une autre.

Certaines études comme celles de Singh et al. ^[15] et Nazario et al. ^[17] suggèrent l’utilisation d’une dose complète journalière du sofosbuvir, soit 400mg/jour. Dans ces

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études, les taux de RVS étaient très élevés et le traitement était bien toléré. Mais les études pharmacocinétiques ont bien démontré une accumulation du sofosbuvir et de son métabolite inactif lors d’administration de dose standard de sofosbuvir. Cette dose alors recommandée chez la population générale pourrait être toxique chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale en stade terminal et chez les