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(1)

Les immunoglobulines

spécifiques

(2)

Les immunoglobulines

spécifiques

(3)

Le TETANOS,

ça n’arrive vraiment qu’aux femmes d’un certain âge qui jardinent ?

Édouard, 45 ans, ingénieur dans l’aéronautique, a fait une mauvaise chute, une plaie légère négligée …

(4)

Physiopathologie – Clinique (1)

• Clostridium tetani

– BG+, anaerobie strict, tellurique, ubiquitaire – Tétanospasmine responsable de la maladie

Front plissé Front plissé Sourcils Sourcils froncés froncés Plis naso-géniens Plis naso-géniens marqués marqués Commissures labiales Commissures labiales étirées en dehors étirées en dehors

Contractures des masséters

Trismus Trismus Sterno-Cléido-Mastoïdiens Sterno-Cléido-Mastoïdiens et peauciers visibles et peauciers visibles “

(5)

Physiopathologie – Clinique (2)

Tête rejetée en arrière

Spasme laryngé « ventre de bois » Pieds en varus équin « Thorax bloqué » Membres inférieurs raidis en extension

Occiput Sacrum Talon Points d’appui = ESCARRES

Opisthotonos

(6)

Le tétanos : une maladie grave

• 100% hospitalisation

• Moyenne de 38 jours d’hospitalisation en réanimation

• Évolution sur 2 ans

– 20% de décès, 13% de séquelles

• Maladie à déclaration obligatoire • Augmentation du nombre de cas

(7)

État vaccinal de la population

(8)

État vaccinal de la population

Après 50 ans, plus de la moitié des (8)

(9)

Délai de protection

• Protection immédiate : Gammatétanos • Protection à long terme : vaccin

(10)

Prévention par Gammatétanos

(11)

Tt curatif du tétanos

• Immunothérapie

– Gammatétanos : 3000 à 6000 UI

– Objectif = neutralisation de la toxine

• Vaccination

– Immunité active

• Tt de la porte d’entrée

– Nettoyage de la plaie +/- ATB

• Traitement symptomatique

– Réanimation cardiorespiratoire – Contrôle des contractures (BZD)

– Contrôle des spasmes (barbituriques, morphiniques voir

curares)

– Réhydratation, alimentation entérale ou parentérale,

(12)

Gammatétanos en pratique

• IM voir SC (patients sous anticoagulants) • Doses élevées

– Fractionnement de la dose

– Plusieurs sites d’administration

• Association au vaccin

– 2 sites d’injection bien distincts

• Aucune CI absolue

(13)

Les immunoglobulines

spécifiques

Ig anti-D

Rhophylac

200µg

300µg

(14)

Alloimmunisation foetomaternelle

• _{Une mère Rhésus D négatif produit des}

anticorps dirigés contre l’antigène D présent sur les globules rouges du fœtus, suite à une hémorragie fœtomaternelle.

(15)

Efficacité de la prévention

• Prévention depuis 1970

• Risque relatif de 0.04 par rapport à l’absence

de prophylaxie

• Cependant, alloimmunisation survenant

toujours chez 1 à 2 femmes Rh(-) pour 1000 naissances

Nombre de femmes Rh- immunisées (Ile-de-France)

6 à 10 / 1000 naissances

0.9 / 1000 naissances

(16)

Physiopathologie

• Développement de l’Ag D chez le fœtus au 30ème jour de gestation

• Passage des hématies fœtales dès la 6-7ème semaine d’aménorrhée

• Fréquence des hémorragies foetomaternelles

– 1er trimestre : 4%

– 2ème trimestre : 12%

– 3ème trimestre : 45%

– Accouchement : 60%

• Transfert des allo AC maternels vers la circulation fœtale et fixation sur les hématies foetales

(17)

Conséquences

Ac maternels – Ag des GR fœtaux Hémolyse fœtale

Anémie fœtale Hyperbilirubinémie

Concerne le fœtus

et le nouveau-né Concerne uniquementle nouveau-né

Si anémie non corrigée

Œdème généralisé Mort in utero

(18)

Fréquence du risque d’immunisation (1)

• Transfusion incompatible : 80% • Grossesse foetus Rh (+)

33% lors d’une 4ème_grossesse

Taux cumulé d’allo-immunisation : 14% après accouchement d’un 2ème enfant Rh D(+)

7% au cours de la 2ème_{grossesse avec fœtus}

Rh D(+) Grossesse avec

fœtus Rh D(+)

6% chez les femmes ayant accouché d’un enfant Rh D(+) (immunisation dans les 6 mois

suivant l’accouchement)

1% avant la naissance du 1er enfant

(immunisation au cours des 2 derniers mois de grossesse le plus souvent)

Estimation du risque Circonstances

(19)

Fréquence du risque d’immunisation (2)

• A l’accouchement

– Quantité de sang fœtal passant dans la circulation maternelle

• > 0,1ml dans 10% des accouchements

• > 3ml dans 3% des cas • > 10ml dans 0,3% des cas

– Quantité X4 dans certaines

circonstances

(20)

Circonstances de l’alloimmunisation (1)

• 1

er

trimestre

– IVG - ITG

– Fausse couche spontanée – Grossesse extra-utérine – Amniocentèse

– Biopsie de villosités choriales – Traumatisme abdominal

(21)

Circonstances de l’alloimmunisation (2)

• 2

ème

trimestre

– Amniocentèse – Cerclage du col – Métrorragies – MAP

•

3

ème

trimestre

– Placenta prévia

– Mort fœtale in utero

(22)

Stratégie de prévention

• Quantification

– Objectifs

• Évaluation de l’importance du passage des

hématies fœtales

• Permet un ajustement de la dose d’Ig anti-D

= prévention efficace

– Méthode = Test de Kleihauer

• Principe

– Hématies fœtales acido-alcoolo

résistantes

– Insolubilité de l’Hb fœtale en milieu

(23)

Test de Kleihauer

 hématie fœtale

hématie maternelle

Sang de

la mère Frottis + alcool Acide₊ Éosine

 hématie fœtale  hématie maternelle

érythrosine

Exprimé en nbre d’hématies fœtales pour 10 000 hématies maternelles

(24)

Natéa-D en pratique (1)

Test de Kleihauer positif

> 5 hématies fœtales / 10 000 hématies maternelles

2 perfusions IV à 12 heures d’intervalle diluées dans 250 ml 1100 1200 1300 185 < TK ≤ 205 205 < TK ≤ 225 225 < TK ≤ 245 1 perfusion IV de 4 heures diluée dans 250 ml de NaCl 0,9 % 600 700 800 900 1000 85 < TK ≤ 105 105 < TK ≤ 125 125 < TK ≤ 145 145 < TK ≤ 165 165 < TK ≤ 185 IV directe 100 200 300 400 500 TK ≤ 5 5 < TK ≤ 25 25 < TK ≤ 45 45 < TK ≤ 65 65 < TK ≤ 85 µg Modalités de _{l’injection} Test de Kleihauer

(25)

Rhophylac en pratique (2)

• Prescription : médecin, sage femme (post-partum)

(26)

Les immunoglobulines

spécifiques

(27)

Immunoglobulines anti - HBS

• Ig G dirigée contre l’Ag HBS • Indications:

– Prévention de l’hépatite B chez les sujets à sérologie

VHB - ou inconnue dans les cas suivants :

• Contamination accidentelle par du sang ou des produits

sanguins Ag HBS +,

• Contact sexuel avec un sujet porteur d’hépatite B aiguë, • NNé de mère Ag HBS +

100 UI /1ML 500 UI / 5ML

(28)

(29)

La Coagulation

• Cascade enzymatique faisant intervenir de nombreux facteurs de la coagulation:

⇓ Facteur inactif Facteur activé ⇓ Facteur inactif Facteur activé ……... ⇓ Prothrombine Thrombine ⇓

Fibrinogène Caillot Fibrine

• Certains de ces facteurs sont dit

(30)

① Boucles de rétroactivation

② Génération “explosive” de thrombine

(31)

Fibrinoformation

① Fibrinoformation

② Stabilisation de la fibrine par le facteur XIIIa

(32)

Mécanismes Anticoagulants Naturels

• Prostacycline PGI₂ • Protéine C

• Antithrombine III

– Protéine plasmatique inhibant les facteurs de la coagulation.

– Stimulation de cette activité

Antithrombine III par les protéoglycanes héparanes sulfates endothéliaux .

(33)

Coagulation : équilibre

activateurs/inhibiteurs

① Facteurs inhibiteurs de la coagulation

(34)

(35)

Troubles Hémorragiques

• Deux possibilités:

– Héréditaires

• Hémophilie A • Hémophilie B

• Maladie de von Willebrand

• Troubles plaquettaires (Thrombasthénie de

Glanzmann)

– Acquis

• Déficience en vitamine K – Intoxication AVK • Maladie hépatique

• CIVD

(36)

Troubles Hémorragiques

• Deux possibilités:

• Hémophilie A

• Hémophilie B

Glanzmann)

– Acquis

• CIVD

(37)

• Déficit constitutionnel en facteur VIII

– 1 cas sur 5 000 à 10 000 naissances mâles

• Maladie récessive portée par le chromosome

X

– affecte quasi exclusivement les hommes – 70% des cas = maladie héréditaire

– 30% des cas = maladie sporadique

• Gravité liée à l’importance du déficit

– Sévère: <1% – Modérée: 1-5% – Mineure: 5-40%

(38)

Hémophilie A : génétique

Mère conductrice Père hémophile

100% des filles conductrices 50% des filles conductrices 50% des garçons

(39)

8. Enquête DGS et SNH 1998 (France) en prophylaxie à la demande 92 % 70 % 8 % 30 % 1 000 Hémophiles A modérés traités 1 620 Hémophiles A sévères traités 2 620 Hémophiles A traités 3 624 Hémophiles A

Hémophilie A : épidémiologie

(40)

• Symptomatologie clinique

– Accidents hémorragiques répétées

• Articulations, muscles et muqueuses

• Complications

– Arthropathies et handicap physique

Hémophilie A : clinique

(41)

• Desmopressine (DDAVP) = Octim



_,

Minirin



– Analogue de l’arginine vasopressine = ADH (hormone anti diurétique)

– Augmentation des taux de facteurs

VIII et Willebrand par déséquestration – Nécessité d’un test préalable

•

Apport de facteur VIII

– Différents types de traitement

• Curatif

• Prophylactique

– 15-30 UI/kg tous les 2-3 jours

(42)

• Forme pharmaceutique

– Spray nasal

• 0,150mg/0,1ml

• Équivalence avec la forme IV

– 300µg équivaut 0,2 µg/kg en IV

• Intérêt du test de réponse

– Variation inter individuelle : 27%

– Variation chez un même individu : 21%

• Biodisponibilité

– 6%

– Après administration de 300µg,

(43)

• Indications

– Hémophilie A

• Mineure

• Conductrices à risque hémorragique

– Maladie Willebrand

• Hors formes sévères III et IIb

• Posologies

– <50kg, une pulvérisation, une narine

• 150µg

– >50kg, une pulvérisation dans chaque narine

• 300µg

(44)

• Utilisation pratique

– Début du saignement ou 1h avant intervention

– Toutes les 12h, maxi 48h à domicile, 72h à l’hôpital

– Intervalle mini entre deux traitements de syndrome hémorragique : 3-4j

– Phénomène de tachyphylaxie

(45)

• Plasmatiques:

– Facteur VIII-LFB nanofiltré = Factane

– Monoclate_{, Hémofil M}

• Recombinants:

– Lignée CHO

• Refacto_{, Advate}

– Lignée BHK

• Kogénate Bayer_{, Hélixate NexGen}

(46)

Traitement curatif

Accident hémorragique et acte chirurgical Taux plasmatique nécessaire de facteur VIII (%)

Accident hémorragique mineur :

Hématome, hémarthrose précoce, épistaxis 15 – 30 %

Accident hémorragique grave : :

Hémarthrose étendue, hémorragie musculaire, traumatisme crânien léger,

hémorragie de la cavité buccale.

Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital :

Hémorragies gastrointestinale, abdominale, cérébrale ou thoracique, fracture, hémorragie du cou, traumatisme crânien

Intervention chirurgicale de moyenne importance

dont extraction dentaire

Intervention chirurgicale majeure

30 – 50 %

50 – 100 %

30 – 50 % 50 – 100 %

(47)

Complications du traitement

INHIBITEURS =

Complication majeure du traitement

•

Anticorps qui apparaissent le plus souvent dans les 50 premiers jours d'exposition au traitement

• Compromettent l'efficacité du traitement

• Les patients sont classés:

–

forts répondeurs

quand titre inhibiteur ≥ 5 Unités Bethesda (UB)

–

_{faibles répondeurs}

quand titre inhibiteur < 5 UB l'inhibiteur peut être transitoire ou permanent

(48)

Complications du traitement

Inhibiteurs : incidence

•

Incidence dans

– HEMOPHILIE A sévère : : 15 à 30 %

– HEMOPHILIE B sévère : 1 à 3 %

• _{Risque 4 fois plus faible chez les hémophiles}

(49)

Complications du traitement

Inhibiteurs : stratégie thérapeutique

• _{Les principes thérapeutiques dépendent :} – du titre de l'anticorps

– de la nature de la réponse observée (fort ou faible répondeur)

–_{de la circonstance clinique :}

• traitement des manifestations hémorragiques

(50)

Complications du traitement

Inhibiteurs : stratégie thérapeutique

• Traitement des manifestations hémorragiques :

– F VIII ou F IX si inhibiteur de titre faible

– complexes prothrombiques activés (Feiba®)

– facteur VII activé recombinant (traitement de choix actuel, Novoseven®)

– F VIII d'origine porcine (Hyate C®)

• Tolérance immune : fortes doses de FVIII ou FIX afin de neutraliser l'anticorps

• Échanges plasmatiques ou immuno-adsorption extracorporelle

(51)

• Fibrinogène = Clottagen • Facteur VII – LFB

• Facteur XI = Hémoleven • Facteur XIII = Fibrogamin

• Facteur IX = Bétafact, Octafix, Bénéfix (recombinant)

• Facteur vW = Wilfactin, Wilstart (+ VIII) • Facteurs II, VII, IX, X = PPSB = Kaskadil • Complexe prothrombinique = Feiba

• Facteur VIIa = Novoseven

(52)

Troubles Hémorragiques

• Deux possibilités:

Glanzmann)

– Acquis

• Déficience en vitamine K – Intoxication AVK

• Maladie hépatique • CIVD

(53)

• Hémorragies liées au mécanisme d’action de ces produits:

– Inhibition de la synthèse des facteurs

vitamine K-dépendant (II, VII, IX, X)

• Si saignement prolongé ou intervention chirurgicale en urgence:

• Vitamine K1: action au bout de plusieurs

heures.

• PPSB (KASKADIL _{) + Vitamine K1.}

Hémorragie iatrogène :

(54)

FII

FVII

FX

FIX

10 ml

FII

FVII

FX

FIX

20 ml

Facteur X = facteur Stuart Facteur II = prothrombine Facteur VII = proconvertine 400 UI/10 ml 370 UI/10 ml 250 UI/10 ml 800 UI/20 ml 740 UI/20 ml 500 UI/20 ml

Contient 4 facteurs de coagulation:

(55)

Kaskadil

®

: indications

• Traitement et prévention des accidents hémorragiques en cas de déficit global et sévère en facteurs vitamine K dépendants, en cas de surdosage en antivitamine K

• Traitement et prévention des accidents hémorragiques en cas de déficit

constitutionnel en facteur II

• Traitement et prévention des accidents hémorragiques en cas de déficit

constitutionnel en facteur X

• KASKADIL® n’est pas indiqué dans la maladie hémorragique du nouveau-né (déficit en vitamine K)

(56)

Posologie de KASKADIL

• Accident ou risque

hémorragique à court terme lors d’un

traitement efficace par AVK • INR entre 2 et 3,5 • Prescrire 10 à 20 Ul/kg de facteur IX Accident ou risque hémorragique en cas de surdosage en AVK Prescrire 20 à 30 Ul/kg de facteur IX

(57)

Posologie de KASKADIL

Objectif thérapeutique à atteindre en cas d’hémorragie grave et avant une intervention

chirurgicale

• TP > 50% ou INR <

_{TP > 50% ou INR <}

1,5

(58)

(59)

Troubles Hémorragiques

• Deux possibilités:

Glanzmann)

– Acquis

• CIVD

(60)

CIVD et Sepsis

① Activation du système de l’inflammation ② Activation du système cellulaire ③ Activation du système de la coagulation ④ Activation du système de la fibrinolyse ⑤ Altération de l’intégrité endothéliale ⑥ Dépôt de fibrine extravasculaire ⑦ Activation du système de la coagulation en extravasculaire