Surconsommation de tianeptine: à propos de 16 cas recensés par le Service Médical de la région du Nord-Est

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Surconsommation de tianeptine: à propos de 16 cas

recensés par le Service Médical de la région du Nord-Est

Anne-Isabelle Biedermann

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Anne-Isabelle Biedermann. Surconsommation de tianeptine: à propos de 16 cas recensés par le Service Médical de la région du Nord-Est. Sciences pharmaceutiques. 2006. �hal-01734378�

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UN1VERSITE HENRI POINCARE -- NANCY 1

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Nord-Est

THE8E

Présentée etsoutenuepubliquernent Le 09 mai 2006

pour obtenir

Le Diplôme d'Etatde Docteur en Pharmac.e

Par Anne-lsabelle BIt:OEHrv1A.NN née !e 30avril 1geG

Présid ent: .Jupes:

M. Gérald CATAU Mm eClaude CHERRI ER

Maîtredt Cllni~:,lincf';s Méc!ecin

UNIVERSITE HENRI POINCARE - NANCY 1

2006

FACULTE DE PHARMACIE

SURCONSOMMATION DE TIANEPT

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propos de 16 cas recensés par le Service Médical de la région du

Nord-Est

THE8E

Présent ée etsoutenue publiquem ent Le09 mai 2006

pourobtenir

Le Dip lôme d'Etat de Docteuren Pharmacie

Par Anne-Isabelle BIEDERMANN néele30avril 1980

Membres du jury Prés ident : Juges:

M. GéraldCATAU MmeClaudeCHERRI ER

MaîtredeConférences Médecin

FACULTE DE PHARMACIE UNIVERS ITE HenriPoincaré - NANCY 1

Membres

du personnel e

nseignant

200

5/ 2006

Doyen

Chantal FINANCE Vice Doyen FrancinePAULU S

Président du Conseilde la Pédagogie Pierr e LABRUDE

Responsable de la Commission de la Recherche Jean-Claude BLOCK

Directeur des Etudes Gérald CA TAU

Responsable de la Filière officine GéraldCATAU

Responsables de la Filière industrie Jean-Bern ard REGNOU F de VAINS Isab elleLARTAUD

Responsab le dela Filière hôpital Jean -Mi ch elSIMON

PROËESSËÜRS::.,RONoRAIRES Mie BESSONSuzan ne

Mie GIRARDThérèse M.JACQU E Michel M. LECTA RD Pierre M. LOPP INET Vincent

M. MARTIN Jean-Arm and M. MORTIER François M.MIRJOLETMarcel M PIERF ITTE Maurice

M.SIESTGérard,

~M,..AI1)';R', .E,:S7'D. C" ."' ...•Ë:.•,,.;.GON"":",- : ",.~:c..FER' ....~Ë:..!","NCËS;. .4;' H ONORAi, ',"•.j'',,',_ '"• •;--RESA;... ~~.":'<:' .

Mme FUZE LLIE R Marie-Claude MmePOCHON Marie-Fran ce

Mie IMBS Mari e-An drée Mme ROVE L Anne

M.MONALJean-Loui s MmeWELLMAN-ROUSS EAU Mari eMonica

M. M. M M. M. Mme Mme Mme Mie M. M. M. Mme Mme M. M. M. M. M. M. M. M. ASTI ERAlain ATKINSON Jeffr ey AULAGN ERGilles BAG RE L Alain BLOCKJean-Claude

CAPDEVILLE- ATKINSON Christine FINAN CE Chantal

FRIANT-M ICHELPascale GAL TEAUMarie-Madel eine HENRY Max

JOUZEAUJean-Yves LABRUDE Pierre LA RTAUD Isabelle

LAURAIN -MATTA R Dominique LALL OZ Luci en

LEROY Pierre MAINCENT Philippe MARSURA Alain MERLINJean-Louis NICOLAS Alain

REGNOUFdeVAINSJean-Bernard RIHN Bertr and

Pharm acie clinique

Phar ma colog iecardiovas cula ire Pharmacie cliniq ue

Biochimie Santépublique

Pharmacologiecardiovasculaire Virologie, immunologie

Mathém atiques, physique,audioprothèse Biochimieclinique

Botanique,mycologie Bioanalysedu médicament

Physiologie, orthopédie,maintien à domicile Pharmacologie

Pharmacognosie Chim ieorganique

Chim iephysiq ue'générale Pharmacie galénique Chim iethérape utiqu e

Biologie cellulaire oncologiqu e Chimie analytique

ChimieThérapeutiqu e Biochimi e

Mme Mme Mme M. Mme M. M. M. M Mme M. M. M. M. M. Mme M. Mie M. M. Mie M. M. Mme Mie Mme Mme Mie Mme M. M. M. Mme Mme Mme Mme Mme Mie M. M. Mme ALBERT Monique BANAS Sandrine BENOIT Emmanuelle BOISBRUN Michel BOITEUX Catherine BONNEAUX François CATAU Gérald CHEVIN Jean-Claude CLAROT Igor COLLOMB Jocelyne COULON Joël DANGIEN Bernard DECOLIN Dominique DUCOURNEAU Joël DUVAL Raphaël FAIVRE Béatrice FERRARI Luc FONS Françoise GANTZER Christophe GIBAUD Stéphane HINZELIN Françoise HUMBERT Thierry JORAND Frédéric KEDZIEREWICZ Francine LAMBERT Alexandrine LEININGER-MULLER Brigitte L1VERTOUX Marie-Hélène MARCHAND Stéphanie MARCHAND-ARVIER Monique MENU Patrick MERLIN Christophe NODER Dominique PAULUS Francine PERDICAKIS Christine PERRIN-SARRADO Caroline PICHON Virginie SAUDER Marie-Paule THILLy Nathalie TROCKLE Gabriel ZAIOU Mohamed ZINUDI Colette Bactériologie-virologie Parasitologie Communication et santé Chimie Thérapeutique Biophysique,Audioprothèse Chimie thérapeutique Pharmacologie

Chimie générale et minérale Chimie analytique

Parasitologie, conseils vétérinaires Biochimie

Botanique, mycologie Chimie analytique

Biophysique, audioprothèse, acoustique Microbiologie clinique

Hématologie Toxicologie

Biologie végétale, mycologie Virologie Pharmacie clinique Mycologie, botanique Chimie organique Santé, environnement Pharmacie galénique Biophysique,biomathématiques Biochimie Toxicologie Chimie physique Hématologie Physiologie

Microbiologie environnementale et moléculaire Biologie cellulaire Informatique Chimie organique Pharmacologie Biophysique Mycologie, botanique Santé publique Pharmacologie

Biochimie et biologie moléculaire appliquéesaux médicaments Pharmacie galénique

Mme GRISON Geneviève Pratique officinale

M. Mme Mme Mme COCHAUD Christophe BEAUD Mariette BERTHE Marie-Catherine MOREAU Blandine Anglais Biologie cellulaire Biochimie Pharmacognosie, phytothérapie

« LA FACULTE N'ENTEND DONNER AUCUNE APPROBATION, NI IM P R O B ATI O N AUX OPINIONS EM I S E S DANS LES THESES, CE S OPINIONS DOIVENT ETRE CONSIDEREES CO M M E PROPRES A LEUR AUTEUR ».

S

E R M E NT DES

A

p O T H I C AI R E S

--~-

-Je jure, en présence des maîtres de la Faculté, des conseillers de l'ordre des pharmaciens et de mes condisciples :

D'hono rer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle

à

leur enseignement.

f)'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les

règles de l'honneur, de la probité et du

désintéressement.

Be ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine ; en aucun cas, je ne consentirai

à

utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle

à

mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si

j'

y

manque.

~--A

NOTRE PRESIDENT DU JURY

MonsieurGérald CATAU

Maîtr e de Conférences en Pharm acologi e à la Faculté de Pharm acie de l'Université

Nancy 1

Directeurdes Etudes àla Faculté de Pharmaciede l'Universit éNancy 1

Responsabl ede la Filière officin eà laFaculté de Pharmacie de l'Uni versit éNancy 1

Vous nous fait es l'honneur de présid er cette thèse,

Pour laqualit éde vos ense igneme nts,

Veuill ez trou ver ici l'expression de notre reconnaissance ct de notre profond respect.

A

NOTRE JUGE ET DIRECTEUR DE THESE

Madame Valérie GIBAJA

Pharmaci en au Centre d' Evaluation et d'Information sur lesPharmacod épendances

Vous nous avez fait l'honneur d'accept er de rep rendre la direction de cette thèse.

Pourvotre disponibilité et votre écoute,

Pourvos encourage me nts etvos conse ils,

Pour votre gentillesse,

Veuill ez trouver ici l'expression de notre sincère reconnaissance et de notre profond resp ect.

ANOS JUGES

MonsieurleProfesseur Henri LAMBERT

Professeur de réanimation médicale àla Faculté deMédecin ede Nancy

Cheva lier dans l'Ord redes Palmes Acadé miques

Pour l'honneur que vous nous faites en accepta nt de siéger dans not re jury de thèse,

Pour nous avoirécla iré pourla tin de ce trava il,

Pour le temp sque vous nous avez consacré,

Veuillez trouver ici l'expr ession de notre profond respect et de not re sincère gratitude .

A

NOS

JUGES

Madame ClaudeCHERRIER

Médecin- conseil, che f deservi ce au Service Médical dela région du Nord-Est

Pour l'honneur que vous nous faites en acce ptant de siége r dans notre jury de thèse,

Pour nousavoirpermi sdemieux comprendre une partiede notre travail,

Pour votre écouteetvos réponses,

Pour votre disponibilité,

Veuill ez trouver ici l' expr ession de notre respectu euse consid ération et de notre sincère gratitude.

A Mademoiselle Anne-Marie BATT (1946-2006)

Pro fesse ur de Toxicologieàla Faculté de Pharmac ie deNancy

Vous m'aviez fait l'honn eur deme confierce sujet quivous tena itàcœur,

Vous aviez dirigélesdébut s de ce travail avec patience et bienveillance,

Vous étiez cette "force tranquill e" qui ne vous laissiez pas emporter par le flot de mes questions,demesdout es ou demesdécoura gem ents,

Vous étiez cette présence bienveill ante etrassurante.

Pour m'avoir accompagnée etsoutenue dansmesdifférents projets,

Trouvez ici l'expression demon profond respect et demareconn aissance.

ADieu ...

A l'équipe du Service Médical de la régiondu Nord-Est

Mercipou rtoutletravailque vous aviez déjà effectué sur les donn éesde l'étude.

A Madame LARTAUn et Monsieur MESSAOUDI

A mes Parents

Mercipour tout l'amour et toutel'affectionque vous nous portez. Merci d'avoirtouj our s été présents, attentifs etbienv eillants. Merci de m'avoiramenée jusqu'ici.

Merci pour votrepatience etvotre indulgenceà mon égard.

A Philippe

Tuas touj ourspris soin deta petite sœur, Pour tapatience et tes conse ils.

A Gilles et Nathalie

Pouravoirgrandement participéàlamise enpagede cetravail, Pour votre disponibilit é,votregentillesse etvotre écoute.

A Pierre-Luc

Pourtouslesmoments partagés ense mble, Pour toutela j oiequetu m'apportes.

A toute ma famille

Pour tous cesmoments inoubli ablespassés àvos côtés, Pourvotresoutiensans faille dansmes différe nts projets.

A Polysie

Pour nos échanges malgaches, Pourtoustes encouragements.

A Elisabeth et Luc

Pourtout cequenous avons partagé et tout cequenouspartageronsencore, Pour votre joie.

A Cécile

A Thiba ult

Pour touscesmoment spartagés,

Pour ta gentillesseet ton soutiensans faille.

A Stéphanie, Virginie et Benoît

Pour ces"années lycée" si belles grâce àvous, Pour la richesse denosdiversités.

A Delphine, Isabelle,Jessica et Arnaud, alias les cadors

Pour tout cequenousavonssubiensemble.. .,

Pour votre présence etvosconse ils.

A Elisa bete, Marie-Reine, Sandra, Maxime, Fabien, Marie, Anne-Victoire, Sophie...

Pour avoirété ces visages sympathiques dela fac.

A Madame Charpignon, Madame Brayer et Madame Grison

Pour m'avoirredonn ée confia nce etgoûtà maprofession,

Pour toute votre patience,votre écouteet vos encourage ments.

A Mickaël

Pour tes encouragementset lepartagedeton expérience.

A Chanta let Claude

Pour m'avoir permi s de réaliser un demesrêves,

Pour votresoutienetvotre amo ur.

A Camille

Pour lajoiecIete connaître.

A Angélique

A Adrien

Pour m'avoirpermi s de finir inform at iqu em ent ce travail, Pour m'avoi r soutenue etsup portée...,

Pour laquali té et la richesse de tonam itié .

A Christophe

Pourtou s ces bon smom ent spart agés, Pour taprésence fraterne lle etbienvei llan te.

A Hombeline et Christophe, Dominique et Emmanuel, Laurène et Benoît, Sabine et Guy, Elisabeth, Anna-Maria, Marie, Aude, Benoît...

Pour tous ces lundi soirpassés à vos côtés.

SOMMAIRE

TABLE DES FIGURES 8

INTRODUCTION 9

PREMIEREPARTIE: PROPRIETES DE LA TIANEPTINE 11

Introduction Il

Cha p itr e 1 : Identification de la su bstance 12

1. Déno m ina tion commune internation ale (DCI) 12

II. Nom chi mi que 12

III. Poids moléculaire 12

IV . Présentationet composition 12

Cha p itr e 2 : Chimie 14

1. Formulesemi-développée 14

II. Lienavecl'amineptine 14

Cha pitr e 3 :Pharmacologie générale 16

1. Chez l'anima l 16

1. Profi l neuroch im ique 16

1.1. Tianeptineet système sérotonine rgique 16 1.2. Tianeptine et systèm enoradréner giqu e 16 1.3. Tianeptineet système dopaminergique,potentiel d'inductionde la

dépendance 17

1.3.1 Mécanism e de la dépendance 17

1.3.2 Tianeptine et dopamine 18

1.4. Tianep tineet récepteurs des opiacés 19 2. Activ itéstim ulante delatian eptine 19

4. Résumédu profil pharmacodynamique préclinique dela tianeptine 19

II. Che z l'homme 21

1. Effic acité de la tianeptinechez l'hom me 21

1.1. Les études versus placebo 21

1.2. Com para iso ns aveclesantidépresseurs tricycl ique set tétracycliques 22

1.3 . Comparaisonsavec lesinhibiteurs sélectifs de la recapturede lasérotonine

(ISRS) 23

1.4. Etudedela tianeptineàlong term e 23

2. Résumé des Caractér istiques du Produit (RCr) 24

3. Résumé du profi lpharmacody na mi q ue cliniquede la tianepti ne 24

Cha pitr e 4:Toxicologie 26

1. Toxicité aiguë 26

II. Effets indésirablesde la tian eptine 26

Cha pitr e 5 : Pharmacocinétique 28

I. Chez lesujet sain 28

1. Incidence de l'alimentation 28

2. Métabolisation et élim ination 28

II. Chez l'insuffi sant hépatique 28

III. Chezl'insu ffisant rénal 29

IV. Chez le sujet âgé 29

DEUXIEME PARTIE: ABUS ET PHARMACODEPENDANCE: DEFINITIONS,

DETECTION ET SITUATION DES ANTIDEPRESSEURS 30

Introd uction 30

Cha pitr e 1 : Définitions 31

I. Effets toxicomano gènes 31

II. Dép endance et pharma cod épendance 31

1. Définitions et critèr es 31

1.1. Dépendanceà une substanceselon le DSM-IV-TR 31

III. Ab uset usage noci f. 35

1. Définition et critères 35

1.1. Abusd'une subs ta nceselon le DSM 35

1.2. Utilisation noci vepourlasanté selon la ClM-l0 37 2. Définiti on de l'abus selon le Code de la Santé Publique 37

Chapitre 2 : Présentation et rôlesdes CEIP 38

1. Que sontles CEIP ? 38

1. Objectifs des CEIP 38

2. Placedes CEIP dans leréseau de travailsur lapharm acod ép end an ce 39

II. Dét ecti on et évalua tion des abus et des pharmacodé pe nda nces: recu eil de

l'informationet outilsdes CEIP 40

Chap itre 3 :Consommation d'antidépresseurs 43

I. Conso m m atio n d'ant idépress eurs 43

1. Obtentio n desdo nnées 43

2. Au niveau nationa l 43

2.1. Populationétudiée et pourcentag e de conso m m ate urs d'antidépresseurs 43

2.2. Proportion hom mes/fem mes 44

3. Au niveau régional 44

3. 1. En Cha m pagne-Arde n ne 44

3.2 . En Lorraine 45

3.3. Co nclus ion 46

II. Ex iste- t- il unepharmacodép end an ce aux antidé presseurs? 46

TROISIEME PARTIE: ENQUETE 48

Introduction 48

Chapitre 1 : Méthode 49

I. Ob tention des données 49

II. Variables étudiéeset inform ations disponibles 50

Chapitre 2 : Consommation de tianeptinedans le Nord-Est 51

I. Nombrede co ns o m mateurs 51

III. Agedes consom m ate urs 51

IV. Qu i prescrit ? 52

V. Nom bre deprescripteurs 52

VI. Nombre depharm aciesd'officine vis itées 53

VII. Co nclus io n 53

Cha pit r e 3 : Consommation excessive de tianeptine 55

Pati ent n° 1 56 Patie n t n02 59 Pati entn03 63 Patie nt n'' 4 67 Patie nt n05 70 Patient n06 72 Patie nt n07 74 Patient n08 77 Patie nt n09 80 Patien t n010 83 Patie nt n011 88 Pati entn012 91 Patie nt n°13 95 Patientn?14 99 Pati ent n°15 104 Patien t n°16 108

Chapitre 4 : Synthèse des obser vations 112

1. Prév al en c e 112

II. Rép artition géograp h iq ue 112

III. Sexedes 16 pati entsdel'enquêt e 113

IV. Agedespatients 113

V. Situa tio n écon om iq ue des pati ents 114

VI. Prescriptions et déli vranc es 114

1. Qui prescrit ? 114

2. Estimation de la consom mation moyenn e 117

3. Quantitésmaxim al esdéli vr ées pou run moi s 118

4. Profilsde consom matio n "en pla tea u" 120

5. Profilsd'escal ade de la consom ma tion 120

5. 1. Etude de l'escal ad ede la consom mation 121

5.1. 1 Escalade rapi de 121

5.1.2 Escalade lente 122

5.2. Etude deladécroissan ce delaconso m matio n de tianeptine 122

6. Concl usio n sur la consommation 123

VIII. Surconsom mations asso ciées 123

1. Alcool 124 2. Toxicomani e 124 3. Médicaments 124 3. 1. Anx io lytiq ues 125 3.1.1 Brornaz épam 125 3.1.2 Méprobarna te 125

3.1.3 Benzod iazépinesanx io lytiques autres 126

3. 1.3.1. Alprazolam 126 3. 1.3.2. Autres 126 3.2 . Hypnotiques 127 3.2.1 Zopiclo ne 127 3.2.2 Zolp idem 127 3.2.3 Flunitrazép am (RüHYPNüL®) 128 3.3 . Neuroleptiqu e 12 8 3.4 . Autres 128

3.4.1 Association para cét amol -cod éin e 128

3.4.2 Lopérarni de 12 8

4. Conc lus ion 129

QUATR IEME PARTIE : DiSCUSSiON 131

Introduction 131

II. Sexe 133

III. Age 133

IV. Situationsociale etéconom ique 134

V. Surconsommations associées et antécédents de conduiteaddictive 135

Chapitre 2 : Peut-on parler de pharmacodépendance ct/ou d'abus à la tianeptine ? 136

1. Les preuvesd'une pharmacodépendance 136

1. La surconso mmation de tian eptine 136

1.1. A partir dequell edose parl e-t-on d'une conso m matio nexcessive ? 136

1.2. Les quantités conso mmées 136

1.2.1 Résultatsde l'étudedu Service Médical du Nord -Est 136

1.2.2 Résultatsdes autrespublica tions 136

1.2.3 Conc lusion 137

1.3. Etude de l' escalad ede la consommat ion de tianeptine 137

1.3.1 Résult ats de l'étude duNord-Est 137

1.3.2 Résultats des autres publicatio ns 137

1.3.3 Conclusion 137

2. Approvision nement 138

2. 1. OSIAP 138

2.2. Polyprescription et pol ydi sp en sation 138

2.2. 1 Dan s l'étude du Nord -Est.. 138

2.2.2 Dan s les autres publications 138

2.2.3 Conc lusio n 139

2.3. Conc lus ion 139

3. Des raisons de la surconso m mation de tianeptine 139

3.1. Effets procuréspar la tianeptine 140

3.2. Explicat ions parles propriétésde la tianeptine 140 3.2.1 Une demi-vi ecourte 140

3.2.2 Unefaib letoxicité 140

3.2.3 Lien s avecla dopamine 141

3.3. Conc lusion 141

4. Difficultés du sevrage 141

Il. Conclusions 143

1. Quelques rem arqu espréliminair es 143

1.1. Limites de laméthodede l' étude du Service Médi caldu Nord-Es t 143

1.1.1 Quantit és réellem ent conso mmées 143

1.1.2 Interrogatoire 143

1.2. Nomadi sm emédi caletcopresc riptions 144

2. Pha rmacodépendance et abus 144

111. Solutions 146

1. Réaliserle sevrage 146

2. Propositi on spouréviter la pharm aco dép enda nce 146

CONCLUSiON 147

BIBLIOG RAPHIE 150

ANNEXES 159

Annexe 1 :L'échelle dedépr ession deMontgom ery etÂsberg 159

Annexe2 :L' échellede l'Impression Clinique Globale(CG!) 168

Annexe 3:L'échelled'anxiétéd'Hamilton (HAM-A) 172

Annexe 4: Fichededéclaration d'un casd'abus ou de pharmacodépend ance grave.

... 178 Annexe 5 : Ficheremplie àlasuite de l' entretien réali sépar le Service Médicalde

Table des figures

Figu r e 1 :Comp r imé de STABL ON® 12

Figu r e2: Tianeptine

[LA

B

9

2]

14

Figure 3 : Irnipramine

[LAB 9

2]

14

Figure 4 : Structures chimiques de la Tianeptine et de l'Amineptine

[VAU 99]

15 Figure 5 : Représentation des aires cérébrales impliquéesdans la dépendance 18

Figure 6 : Les CEIP dans le réseau de pharmacodépendance 40

Figure7 : Répartition des consommateurs de tianeptine par sexe et par âgesen Lorraine

INTRODUCTION

La tianeptine (STABLüN®) est un antidépresseur inducteurde la recapture présynaptique de la sérotonine . Son indication unique mentionnée dans le Résumé des Carac té ristiques du Produit (RCP) est "épisodes dépr essifs majeurs". L'Autori sation de Mise sur le Marché initiale a été obtenue en 1987 et révis ée en 1996 par les laboratoires Servi er, Neuilly sur

Seine.

Bien que la tian ept ine soit décrit e par certa ins auteurs comme éta nt dépourvu e d'effets toxicomanogèn es, le potenti el de pharmacodépendance de la tianeptine a fait l'objet d'une

premi ère enquête au Centre d'Evaluation et d'Information sur les Pharmacodép endances

(CEIP) de Nancy en 1998. Celle- ci concluait à quelques observations probantes de

pharmacodépendance, dans un comportement marginal, sans notification fréquente de falsifi cation d'ordonnances. La question était posée d'un risqu edetransfert des dép endances à l'amineptine (SURVECTüR®) aprèsle retrait du marché de cette derni ère en 1999, en raison

de son profil toxicomanogèn e.

Une seconde enquête, celle-ci dite "officielle" a été men ée à la demande de la Co mm iss ion

Natio nale des Stupéfiants et Psychotropes de l'Agence Française de Sécur ité Sanitaire des Produitsde Santé (Afssaps), au CEIPde Nancy. Elle a rassemb lé 125 observations d'abus de tianeptine dans lapéri od e 1989-2004.

Quelques rares pub lications (AssaiM., 1994 :un cas [ASS94] ; Vandel P., Regina W., Bonin B., 1999: un cas [VAN 99] ; Guillem E., Lépine J.P., 2003 : un cas [GUI 03]; Let erme L.,

Sing lan Y.S., Auclair V., 2003 : cinq cas [LET 03]) attirent l'attention sur moins de 10

obse rvations d'abusdetianeptine avec absorption excessive jusqu'en 2003.

Au cours de l'année 2005, deux enquêtes men ées par le CEIP de Mar seill e en collaboration

avec le Servic e Médical de l'Assurance Maladi e de la région PACA-Corse (quatrièmes

ateliers de la Pharmacodépendance à Biarritz en 2005 ) mett ent en évide nce un détournem ent d'usage de tianeptinedans cett erégion .

Enfin, en 2005, une étude menée en collaboration entre le CEIP du Nord-Est et le Service Médical de l'Assuran ce Malad ieduNord-Est fait l'objetde notretrava il. Nous présento ns ici,

tout d'abord la tianeptine et ses propriétés. La deu xi èm e parti e aborde la questi on de la dépend an ce et de la cons omma tion des antidépresseu rs. Les résultats de l'étude seront présent és etanalysés dans la troisièm e partie. La derni ère parti e sera une discussion générale sur la surconsommationdetianeptine.Les résultats del'étudedu Nord-Est sero nt comparés et

enrichis par les observations fait es dans les autres travaux réalisés sur la consommation excessive de tian eptine afin d'évalu er si cette molécul e possèd e un pot enti el de

Prelnière partie · Propriétés de la tianeptine

Introduction

Cette premi ère parti e a pour but de présent er la tianeptine . La tianeptin e est un composé

chim ique qui peut être identifiéde mani ère àpart entière. Par ailleurs,cette substance possèd e

des propriétés curatives à l' égard des maladies humaines, c'est -à-dire qu'ell e répond à la définiti on du médi cam ent selon le Code de la Santé Publique. Au cours des deu x premi ers chapitres, la tianeptine va être présent ée en tant que produit chim ique . C'est à parti r du troisièm e chapitre que l'acti vit é de la tianeptine, en tant que médicament, sera détaillée en consid érant d'abord son action pharmacologique. Puis la toxicologie et enfin la pharm acocin étiquede latianeptine sero nt abordées.

Chapitre 1 . Identification de la substance

1

.

Dén

omination

commune internationale (De l)

tianeptine

II.

No

m chimique

Sel sodique de l'acid e 7-[(3-chl oro-6,11-dih ydr o-6-m éth yldibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11 -yl)amino] hépatanoïque S,S-dioxyde [BIAM ]

III. P

oids

moléculaire

La tianeptinea un poids moléculai re de436,96 .

IV. Présentation

et comp osition

STABLüN® se présente sous forme de comprimés blancs elliptiques ovalaires enrobés (cf. Figure 1). Uncomprimé pèse 170 mg et contient 12,5 mg detianeptin e.

r

STABLON® se compose des excipients suivants : D-mannitol, amidon de maïs, talc, stéa rate de magn ésium, éthylcellulose, oléate de glycé rol, povidon e, cannellose sodique, silice

colloïdale anhydre, saccharose,polysorbate 80, dioxydede titane,bicarbon atede sodium, cire d'abeilleblanche.

Leproduit est disponible àl'offi cine sous un conditionnement de 30 comprimés par boîte età

l'hôpitalpar boîtede 100comprimés par plaquette therm ofo rmée en unidose.

Ilest inscrit surla liste1.

Chapitre 2 . Chimie

I.

F

ormule

semi-développée

Latian eptine a une structure tricyclique constituée d'un noyau diben zothi azépine conte na nt 2 hétéroatomes. A ce noyau se lie une lon gue chaî ne latérale am ino hépta noïque terminée par un groupeme ntacide (cf. Figure 2).

La tian eptine se rappro che structurellement des antidé presse urs tricycliques de premi ère géné rationcomme l'imipramine (cf.Figure3).

Chaînelatéralecourte Noyautricychque

N 1 C~ 1 C~ 1

~

_N

-: <,

}

Fonctionamineterminale C~ C~

Noyau droenzcthaizé pine

Longue chaînelatérale

Groupementacide terminal

Hétércatcme donneur d'électronen position5 Substituant accepteur d'électronen position3

Figure2:Tiancptine[LAB92] Figure3:Imipra minc[LAB92]

II.

Lien avec l'amineptine

mécanism ed'action estessentielleme nt dopamin ergique, a été retiré de la vente àcause de ses nombreux effets indésirables et notamment parce qu'il entraînait un phénom ène de dépenda nce.

~COONa

RN

Cl

Tianep tine(STABLO N )

HN~H

,HCI

Amineptine (SURVE CTOR)

Chapitre 3 . Pharmacologie générale

I.

Chez l'animal

1.

P

rofi l

ne

ur oc him ique

A la différen ce des antidépresse urs class iq ues qui aug me ntent les conce ntrations des neurotransm ett eurs au niveau synaptique par des mécani sm es démontrés, la tianeptine a un profil neuroch imique tout à faitorigina l.

1.1.Tianeptinect système sérotonine rgique

Depui s les années 60, on a ém is l'hypothèse que la dépression était liée à un déficit en sérotonine (5-HT) au niveau des centres ner veu x. C'est pourquoi, la plupart des antidépresseurs actue ls perm etten t une aug me ntation de sa concentrat ion au niveau syna ptique, soit en inhibant sa recapture, soit en inhibant la monoamine oxydase (MAO) qui dégr ade la sérotonine dans la fent e synaptique. La tianeptine n'agitpas de la mêm e façon sur la 5-I-IT.En effet,la tian eptine augme nte,ex vivo et in vivo, la recapture de la séroto nine dans le cortex et l'hippocampe chez le rat mais pasdan s le mésen céph ale [MEN 87] [FAT 90]. Même si la tianeptine a une activité sélective pour les méc ani sm es séroto nine rg iques, s'exerçant princip alem ent au niveau présynaptique, la tianeptine n'a pas d' action sur les récepteurs séro toninergiques [MEN 87].

1.2.Tianeptinect système noradr énergiqu e

L'hy pothèse d'un défi cit en noradrén aline estaussi utilisée pour explique r les manifestations de la dépression. La tianeptine n'exerce pas d'acti vit é sur la recapture des catéc ho lamines [MEN 87] et elle n'a pas d'affinité pour les récepteurs al- a2- et B-adrén er giques [WIL 95].

Mais cela ne veut pas dire pour autant qu'il n' exi ste aucun lien entre la tian eptine et la noradr énaline. En effe t, la tian eptine bloque la libération de noradrén alin e induite par le stress dans le cortex [SAC93].

1.3.Tianeptine et systèm e dopaminergique , potentiel d'induction de la dépendance

1.3.1 Mécanismedela dépendance

En considéra nt que la tianeptine estchim iqueme nt très proche de l'amineptine,une substance inhibitrice de la recapture de la dop amine, on peut se dem and er quell e relation entre tient la tianeptine avec le système dopamin ergique car tous les produits qui peuv ent décl en ch er une

dépendance chez l'hom me ont en commun une propriété : ils augm ent ent la quantité de

dopamine disponibl edans une zone du cerveau, le circuit de récompense[MILDT]. Le circuit de récompense, appelé aussi systèm e de récompens e ou système hédonique, comprend l'aire

tegmentale ventrale qui contient des neurones à dopamine et le noyau accumbens où ils se

projett ent. Il fait parti e du système limbique. Ce système limbique, ou cerveau des émotions,

est le lieu où nos réa cti ons cérébrales les plus primair es naissent, ainsi que la plupart des

désirs et besoins vitaux, comme se nourrir, réa gir à l'agression etse reproduire. De ce fait, il

existe dans le cerveau des circuits dont le rôle est de récompens er ces fonctions vitales par une sensation agréabl eou deplaisir. Ce système est composé, entre autres,de l'hypothalamus,

del'hippoca mpe et de l'am ygdale(cf Figur e 5). Il participe ainsi à la satis faction de vivre en provoqu ant un plaisir cérébral.

Les substances psychoa cti ves à nsqu e de dép endance sollicitent de façon anormale ces systèmes.

CE RVE A U HUM AIN,

RÉGIONS CÉRÉBRALES ET CIRCUITS NEURONAUX (VOIES NERVEUSES)

DOUL EU R

SYSTÈME LIMBIQUE

Le~yst"m elimb ique. ou

cerve aud"sémo tio ns.

Ilst IIIIil;,u011nos réactio ns

cGr~brn le slesplusprimaires

nalssont,ainsiqu"la plupart

desdésirset bosolnsvitaux, conn..,. senounII;réaClir

al'agre,s,sion.-;.t~

-rsproduira.

DI;,CI;,fait. ilexistedans

IIIcorv oaudos circu itsdont

IIIroi"?estderêcom p'mser cssfoncti onsvlt.11"sparuno sensationagréableoude plaisir. CI;,syst~ m"?estcon posé. entre autres,dll l'hypothalamus. del'h ipl>ocampll etdll l'anygdale. MO ELL E ÉPINIÈRE HIPPOCAMPE (MÉMOIR E) ET AMYGDALE VOIE DE LA DOU LE U R SYSTÈME HÉ D O N I Q U E OU SYSTÈME DE RÉCOMPENSE Le5'jr.:. 1i:-m('hèdoniq uo f.litt:'g.-t1C'm(,flt partiedu5)'5 1,..~;'1('

limbique:ilcomprend

1'..,i,C"tcogln('n1.1I.:ovonuale (ATV;.quicontient desneuron es .1doparnlno, et lenoy..'u accurnbensIACC). oùils50 plojell.:ml.

Figure 5: Représentationdesairescérébralesimpliquéesdansla dép endance

1.3.2 Tianeptine et dopamine

Uneétude a montréque la tianeptine,injectée intrapéritonéaIIement à raison de 5 mg/kgà un rat, augmente les concentrations extraceIIu1aires de dopamine et de ses métabolit es dans le noyau accumbens. A 10 mg/kg, dans les mêmes conditions, la tianeptine augmente les concentrations extraceII ulaires de dopamine dans le striatum du rat [INV92]. De même, à 10 mg/kg, la tianeptine augmente significativement les concentrations extraceII ulaires de dopamine et de l'acide dihydroxyphénylacétique (DüPAC), qui est un métabolite de la dopamine,dansle cortex frontal du rat[SAC 93].

Cependant, la relation entre la tianeptine et la dopamin e n'est pas aussi simple qu'eIIe en a

l'air. Eneffet, la tianeptine n'augmente pas la concentration dedopamine par un effet direct sur la recaptur e de la dopamine. La tianeptine n'est pas un inhibiteur de la recapture de la

in vivo [VAU 99]. In vitro, la tian eptine ne se fixe pas sur les récepteurs dop amin ergiquesD2

[MEN 87Jet[WIL 95].

1.4.Tianeptine et récepteurs des opiacés

Dans un rapport sur la tianeptin e [CUR 96J, Curzon, en se référant à des conc lus ions de

Charpe ntie r affirme que l'affinit é pour les récept eurs des opiacés est 370- 1000 fois moindre

que celle de la morphine et le pou voir ana lgés ique est 3-10 fois moind re que celui de la

morphine.

2.

Activité

stimulante de la tianeptine

Bien que latian eptine soit clép ourvued'effets séda tifs chez la sour is etchez lerat et qu'ell e ne

présent e pas une activ ité psych ostimul ant e marqu ée [MOC88J, elle provoque, à fortes doses (10 mg/k g en intrap érit on éal) ,une stim ulation cie l'activ ité mot rice et une réd uction du temps

cie som me il chez le rat [LAB 92]. D'aut res auteurs confi rme nt que la tia ne ptine augmente

l'acti vit é locom otri ce chez la souris [VAU99Jetchez le rat [POl 81].

3. Impact cognitif

A la dose cie 2 mg/k g, la tianept ine pro voqu e une aug me ntatio n cie l'att enti on chez le cha t [LAB 92]. De plus, à 10 mg/k g , la tian eptine amé liore les capacités mnésiques et

l'apprentiss age chez la souris [LAB92].

4.

Résumé

du

profil pharmacodynamique

préclinique de

la

tianeptine

[WAG 01J

Mécanisme d'action

Aug me nte la recapture de la sérotonine au niveau céréb ra l (cortex et

hippocampe) et plaqu ettaire après admin istration unique et réitérée chez

Réponse str ess

au Réduit la stim ulation de l'axe hypothalamo-hypophyso -surrénali en en réponse au stres s (abaisse les taux de CRF et d'ACTH) et inhibe le comportement induit par le stress et l'atrophie des dendrites neuronaux imputable elle auss i au stress

Liens avec la Malgr é l'absen ce d'effet direct sur la recapture de la noradrénaline noradrénaline et (norépinéphrine) ou de la dopamine, on observe une aug me ntation des la dopamine concentrations de ces neurotransmetteurs dans plusi eurs régions du

cerveau

Activ ité antidépressive

Activité anxiolytique

Les tests de dépi sta ge et les modèles animaux classiqu es de la dépression (outre les modèl es de stress sus- me ntionnés ) ont révélé l'exi sten ce d'une activité antidépressiv e

L'activité sembledépendre de l'énantiomère (-)

Chez les modèles animaux, le métabolite princip al (MCs, acid e pent anoïque) possèd e, dans une certa ine mesure, une activité antidépress ive qui se révèle tout efois sig nifica tive me nt inféri eure à celle de la molécul e mèr e

Existence d'une activité anxiolytique chez les modèles animaux, contrecarréepar l'administration concomitantede fluoxétine

Effet somme il

sur le Absence d'effets séda tifschez les modèles anima ux

Activité Activité sélective pour les mécani sm es séro toninergiques, s'exe rçant sérotoninergique principalement au niveau présynaptique. In vitro, ne se fixe pas aux

Liens avec différ en ts récepteurs

Activités spécifiques

les Affinité inexistante ou faibl e pour les récepteurs a1-, a2- et ~­ adré nergi ques, GABA-ergiques (acide aminob utyr ique), pour le glutamate, les récepteurs dopamin ergiqu es 02, pour les benzodi azépines,

les récepteurs muscanru ques, nicot iniques et histamini ques, pour les récept eurs A1etA2 del'adénosin e et pourles canaux calciques.

• Activité antinoc iceptive dans lesmodèles animaux

• Amé liore la mémoire de travail et la mémoire de référence chez les modèles anima ux

• Diminue la conso mma tion d'alcool etatté nue les effets de l'alcool et du sevrage alcoo lique danslesmodèles anima ux

II.

Chez

l'homme

La tian eptine est indiquée pour le traitem ent des épisodes dépr essifs majeurs (c'est-à- dire caractér isés)[VID 05].

Dans la classifi cation ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Class ifica tion c'es t-à- dire la classifica tion anatomique, thérapeutique et chimique), la tianeptine figur e parmi les "autres

antidépresseurs " N06AX14.

1. Efficacité de la tianeptine chez l'homme

Pour juger de son efficacité, la tianeptine a été comparée à des substances de référence (imiprami ne, amitripty line, miansérine, dosul épin e, maprotil ine, f1uoxétine, paroxétine,

sertraline) età un placeb o.

1.1.L es études versus placebo

dépression majeure ou de troubles bipolaires et présentant des scores élevés sur l'éch ell e

d'évaluation dela dépressi on de Montgomery-Âsberg (MÂDRS) .(cf.Annexe 1)

L'étude de Costa e Silva et al. [COS 97]a été men ée sur 123 pati ent s. Dans cette étude, par

rapport aux valeurs initiales, le score MÂDRS a diminué de 38% chez lespatient s soum is au placebo et de 54% chez les patient squi rec evaien t unedose de37,5mgdetian ep tin eparjou r.

L'étude menée par Cass ano et al. [CAS 96] compren ant 186 patient s a co mpa ré la tianeptine

(25 à 50 mg/jour) versus imipramine (100 à200mg/jour) versus placebo. Le score MÂDRSa dimin ué de 28% dans le gro upe placebo, de 41% dans le groupe imipramine et de 44% chez lespatient s sous tianeptine.

Dans les deu x études, les scores correspondant à l'item 1 de l' éch ell e de l'Impres sion Clin ique Globale (CGI) (cf. Annexe 2) ont égale me nt diminué significative me nt par rapport

aux résultats du gro upe placeb o.

Ces deux études montrent don c l'effi cacit é antidé press ive de la tian eptine dan s le trait em ent

dela dépression et des troubl es bipol air es.

1.2.Comparai son s avec les antidépress eurs tricycliqucs cttétra cycliqu es

Plusieurs études ont con fro nté la tianeptine avec l'imipramine (TOFR ANI L®), avec l'amitriptyline (LAROXYL®), avec la mians érin e (ATHYMIL®) et avec la dosulépine (PRO T H IA DEN®) qui sont des antidépresseurs tricycliques et, enfin, avec la maprotiline

(LUDIO M IL®) qui est un antidépresseurtétracyclique.

Divers essais compar atifs en double aveu gl e ont montréque la tianeptine àraison de 25 à 50 mg/jour a une effica cité antidé pressive équiva le nte à celle de l' amitriptylin e (50 à 100

mg/j ourpend ant 4à 6 sema ines ) [INV 94] ; [LOO 88] ; [GUE 89],àcell ede l'imipramin e (100à

200 mg/jour pend ant 6 sema ines ) [CAS 96] , [KAM 94] et à celle de la miansérin e (30 à 80

mg/j our pend ant 1,5 ou 6 moi s) [ANS 96] , [BRI 96]. En comparaiso n avec la map rotiline à 75

mg/jour pend ant 2 mois, la tian eptine s'avère plus active [CHA 93]. Par contre, latian eptine est moin s efficace que ladosul ép ine(150à 225 mg/j ourpend ant 1mois) [SVE00].

L'effi cacit é antidé pressive de la tianeptine s'avè re équivalente aux antidépresseurs tri et tétracycliques deréfér en ce chez des patients souffrant dediffér ents troubles dépres sifs.

1.3.Comparaison s avec les inhibiteurs sélectifs de la recap ture de la sér otonine (lSRS)

Des études réalisées en doubl e aveugle ont permi s de compa rer latianeptine versus fluoxétin e (PROZAC®), versus paro xétin e (DERO XAT®) et versus sert raline (ZOLO FT®) chez des patient s souffrant dedépression majeur e,d'un troublebipolair e ou dedysth ymi e. A la dosede 25 à 37,5 mg/jourde tianeptine,on obtient une effic ac ité antidépressive équivalente à celle de la fluoxétin e 20 mg/jour pendant 6 semaines [LOO 99] , [FAL00] , de la sertraline 50 mg/jour pendant 6 semaines [5ZA 00]et de la paroxétin e 20mg/j oursur 3 mois [WAI 00]. Dans chacune des étude s, une diminution du score MÂDRS est apparue de façon équivalente entre la tianeptine et l'ISRS em ployé.

Aucours de ces étude s, l'acti vit é des substances sur la compos ante anxieuse de la dépression a été auss i mesur ée. Lors de la comparaison de la tianeptine avec la fluoxétin e d'une pmi, et avec la sertraline d'autre part, on a cons taté une diminution équiva lente des scores des éche lles d'anxiété. La tianeptine a don c une activ ité comparable aux ISR S sur la composa nte anxie use de la dépression [WAG 01].

1.4.Etude de la tianeptine à long terme

Après avoir prouvé que la tian eptine exerça it une acti vit é antidépr essive dans des études à court term e (3 mois au maximum),il était intére ssant de savoir si cette activité se maintenait sur le long terme. Dans une étude incluant 160 patients présentant une dépression majeure ou des troubles dysthymiques et traités par la tianeptine,48% en ont reçu pendant un an à raison de 3 comprimés pm'jour pouvant allerjusqu'à 4 ou diminuer à 2. Le score MÂDRS a diminué defaçon significative à partir du 14ièll1cjouret l'am élioration a continuéjusqu'au6ièll1cmois. Il ya eu davantage d'am éli orati on entre le 6ièll1cet le 1

i

èll1c moi s. Les mêm es amé liorations ont étéobservées avec les scores de l'échelled'anxi été d'Hamilton (échell eHAM-A) (cf. Annexe 3) et de l'item 1 de l'éch ell e CG!. Ces résultats prou vent don c l'efficacit é d'un traiteme nt antidépresseur par la tian eptine au-de là d'une péri od ede 3mois [LOO 92].

2. Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

[VID 05]

La tianeptine se caractérise par:

• Une activité sur les troubles de 1'humeur. La tianeptine se situe en position médiane dans la classification bipol aire entre les ant idépresseurs sédatifs et les antidépresseurs

stimulants.

• Une acti vit é nett e sur les plaint es soma tiques, en particuli er les plaint es digestiv es

liéesàl'anxiété etaux troublesdel'humeu r.

• Une activité sur les troub les ducarac tèreetdu compo rtement de l'éth ylique en période

de sevrage.

3. Résumé du profil pharmacodynamique clinique de la tianeptine

[WAG 01]

Activité cognitive

Absence d'influence négati ve sur les fon ction s cognitives (attenti on,

mém oire, raisonneme nt) chez les volontaires sains; signes d'am éli oration

dela mém oir e et de l'att enti on

Après séda tio n initiale par fluvoxamine, observat ion d'une légère

activa tion cérébra le (EEG ), d'une stim ulation de l'humeur (effet

thymoanaleptiqu e) et d'une amélioration de l'attenti on chez les volontaires

sains

Effet sur le Absence d'effets sur les paramètres objectifs du sommeil chez les

Patient Effets antidépresseurs et anxiolytiques, sans sédation ni effets indésirabl es

alcoolique sur le sommeil, avec effets positifs sur les troubles mnésiques chez

l' alcoolique et le patient souffrant de dépr ession secondaire au sevrage

alcoo lique

Effet Abse nce d' effets sur les param ètres cardiovasculaires (pression artérielle,

cardiovasculaire ECO, fréqu en ce cardiaque, échocardiog raphie, ventriculog raphie) chez le

volontairesain et jeun e

Efficacité sur le Signes d' efficacit é corroborés par l'EEO chez les patients souffrant de trou ble paniqu e troubl es paniques

Chapitre 4 . Toxicologie

1.

T

oxicité

aiguë

[HAR 97] et[MEG 03]

L'intox ication à la tian eptine est habituell em ent peu symptoma tique. Les symptô mes

apparaissent dans les 2 heures après l'ingestion. On note pour des intoxications par des doses

de l'ord re de 125 mg, des doul eurs abdo minales, des nausées, des vomisse me nts, une

sécheresse buccale, des vertiges, des céphalées, une somno lence, une agitation, un myosis et

unetachycardieou une bradycardie.

Pour des doses ingérées plus important es, on retrouve des troubles de la conscien ce, des

troub les de la repolarisation, des extrasy stoles ventriculaires et des précordialgies, une hypo

ou une hypertension ou un com a. Il n'app araît pas de troubl es de la conduction auric

ulo-ventriculaire.

II.

Effets indésirables de la tianeptine

Les effets indésirablesde latianeptine sont rares etgénéraleme nt bénins[GUE 92] [VID 05].

LeRep[VID 05] indique que la tianeptine peut provoquer :

• des troubl es digestifs: gastra lgies, doul eur s abdomina les, séche resse buccale,

anorex ie,nausées,vomisse me nts,constip ati on,flatul ences

• des troubles neuropsychiques : insomnie, somnolence, cauche ma rs, asth éni e, vertiges,

céphalées,tremblement s

• destroubles cardiaques: tachycardi e,extrasystoles,précordialgies

• des troubl es divers: gêne respiratoi re, sensa tion de boul e dan s la gorge, myalgies,

LeRCr 2005 affirmeauss i quela tianeptine est dépourvu ed' effets:

• sur le somme ilet la vigil ance

• sur lesystèmecardiovasculaire

• sur le systèmecho linergique (ab sen cede manifest ati on antic ho linergique)

• toxicomanogène

Cederni erpoint, concernantl' absenc ed' effettoxicom anogèn e,fait l'obj et de notre travail.

Cet antidé presseur n' entraîne pas d'effets indésirabl es sur la libido [DUC 99] ni sur le poid s corpore l [COS 97]. Ajout é à cela qu'il ne possèd e que peu d'effets anticho linergiques, cet

antidé presseur peut fairepreuv ed'unetrès,voire trop,bonne acceptabilité auprès du patient.

Cepe ndant, la tianeptine, àtrès fortes doses, peut provoqu er une hépatit e stéatos ique chez la

souris [FRO 89] et 4 cas d'hépatit e aiguë ont été rappor tés suite à la consom ma tion de

tianeptine [MAC03].

Un cas de syndrome extrapyramidal a été rapporté en 2004 chez une patient e recevant 25 mg detianeptine parjour[LAM 04].

Chapitre 5 . Pharmacocinétique

1

.

Chez le sujet sain

Après ad m inistration d'une dose ora le de 12,5 mg de tian eptin e, l'ab sorpt ion est rapide et

comp lète, le produit ne subit pas d'effet de premi er passage hép atique et sa biodi sp onibilité est presqu etotal e (99% ).La tianeptine a unedemi -viede distributiontrès co ur te (0,7 heure) et

sa fixation aux protéin es plasmatiques est consid érabl e (95%) ce qui se traduit par un faibl e volume de distribution [ROY 88].

1.

Incidence de l'alimen

tation

Malgr é une diminution de la concentration plasm atiquemaximal e (Cma;..) et un allongem entde

la durée d'atteinte de la concentration maximale (Tmax), l'absorption de la tianeptine , suite à

une prise alime ntaire, n'est pas modifiée [DRE 88]. La tianeptine peut don c être prise au co urs des repasce qui facilite l'ob ser van cedu traitem ent.

2

.

Métab

olisation

et é

limination

La tian eptine est métabolisée principalem ent au niveau hépatique par les processus de

B

-oxydation et de N-déméthylation ne faisant intervenir que très faiblement les

monooxygènases à cytoc hro me P450 [MaC 98]. Cette métaboli sationproduit principalem ent le MC₅ (acide pentan oïque) qui est un mét ab olite rel ati vement actif de la tian eptine. L'élim ina tion de latian eptine est carac té risée par une demi -vi e terminal e courte de 2,5 heures,

une excrétion très faible du produit inchangé (8%) par voie rén al e et une excré tion

essentie lle me nt rénal e des métabolites [VID 05]. Cette demi-vi e d'éliminati on courte exp lique la néc essit édeprendre la tianeptinetrois foispar jour,matin,midi et soir.

II.

Chez l'insuffisant hépatique

pourcertains,une cirrhose alcoolique, le profil pharma co cin étiquede la tianeptin e n'a pas été

modifiéde façon significa tive.

III. Chez l'insuffisant rénal

Le profil pharmacocin étiquede la tianeptinepel' os n'a laissé apparaître aucun e modification signific ative chez les patient s insuffi sants rénau x [SAL 90]. Toutefoi s, une diminution de la

clairance du M_Cs a été observ ée ce qui implique de limiter la posologie à 2 comprimé s de

tianeptineau lieu de 3 comprimés chezces patient s.

IV. Chez le sujet âgé

Bien que chez le sujet âgé le Tmnx de la tianeptine soit plus long que chez le suje t sain plus

jeune, la biodi sponibilité dem eure élevée avec un taux de 85 % et les valeurs de la

c.nnx

ne

sont guère modi fiées [CAR 90]. Cepe ndant, une dose de 12,5 mg de tianeptin e administrée 3

Deuxième

Abus

et

définitions,

détecti

on

et situation des antidépresseurs

Introduction

Effet toxic omano gène, pharm acod épend ance, abus.. . tous ces term es utilisés au cours de

notre travail nécessitent d'êtr e défini s. Le premi er chapitre proposera des définitions de ces

termes. Puis, nous présent eron s ce que sont les CEIP etcomment ils détectent et étudient les

abus et les pharm acodép end ances. Enfin, au cours du troisièm e chapitre, nous ten terons

d'évaluer la conso mmation générale d'antid épresseur s et leur potentiel de

Chapitre 1 . Définitions

I.

Effets toxic

oman ogènes

Dans le RCP de la spécialité STABLON® il est énoncé que la tianeptine ne provoque pas d'effets toxicomanogènes. Selon Poirier [POl 95], les composés toxicomanogènes sont ceux provoquant des effets de dépendan ce psychologique et (ou) physique induisant un besoin irrésistible de consommation avec parfois la nécessité d'augmenter régulièrement les doses pourque soit maintenu l'effet recherché.

Cette définition aborde leproblèmedeladépendance.De façon générale, ladépendan ce peut être considérée comme le fait de nepas pouvoir se passer de quelque chose. Mais quelles en sont lesdéfinitions etles critères donnés, d'unepart,par les classifications internationalesdes maladies et,d'autrepart,par le Code dela Santé Publique ?

II.

Dépendance et pharmacodépendance

1. Dé

fin itions

e

t c

ritères

1.1.Dépendanceàune substance selon le DSM-IV-TR

Le DSM (Manuel Diagnostiqu e et Statistique des troubles mentaux) définit la dépendance à une substance comme : "un ensemble de symptômes cognitifs, comportementaux et physiologiques, indiquant que le sujet continue à utiliser la substance malgré des problèmes significatifs liés à la substance. Ilexiste un moded'utilisation répétée qui conduit,en général, àlatolérance,ausevrage etàuncomportement deprise compulsive."[DSM 03].

Pourcaractériser unedépendance, le DSM propose des critères précisqui sont repris dans le tableau suivant.

Critère

s

de dépendance

à

une substance

[DSM 03]

Mod ed'utilisation inad apt é d'une substanceconduisa ntàune altérationdu foncti onnem ent ou une souffrance, cliniquem ent significative, caract éri sé par la présen ce de trois (ou plus) des

manifestations suivantes, àun moment quelconqued'unepéri od e continue de 12 moi s :

1) tolérance,défini e par l'un des symptômes suivants:

a) besoin de quantités notablem ent plus fortes de la subs tance pour obtenir une

intoxication ou l'effet désiré

b) effet notablem ent diminué en cas d'utilisation continue d'une mêm e quantité de lasubstance

2) sevrage caracté risé parl'une ou l'autredes manifestations suiv antes :

a) syndrome de sevrage caractéristique de la subs tance (voir les critè res A et B des critèresde Sevrageàune substance spé cifique)

b) la mêm e substance (ou une subs tance très proch e) est prise pour soulage r ou

éviter les symptômes de sevrage

3) la substance estsouve nt prise en quantité plus important e ou pendant une période plus prolongée que prévu

4) il y a un désir persistant, ou des eff orts infructueux, pour diminuer ou contrô ler

l'utilisation de lasubstance

5) beaucoup de temps est passé àdes activit és nécessaires pour obtenir la subs tance (par

ex., cons ultation de nombreu x méd ecins ou dépl acem ent sur de longu es dist ances) , à

utiliser leproduit,ou àrécup érerde ces effets

6) des acti vit és soc iales, professionnell es ou de loi sirs import ant es sont abando nnées ou réduitesàcause de l'utilisati on de la subs tance

7) l'utilisation de la substance est poursuivie bien que la personne sache aVOIr un problèm e psychologique ou physique persi stant ou récurrent susce ptible d'avoir été

personn eadmett e une dépression liée àla cocaïne,ou poursuit e de la prise de boisson s alcoolisées bien que le sujet reconnaisse l'aggravation d' un ulcère du fait de la consommation d'alcool)

Avec dép end an ce physiq u e:présence d'unetol érance ou d'unsevrage (item 1 ou 2)

Sans dépendance physique :absence de tol éran ce ou de sevrage(tant item 1que item 2)

Le DSMcarac térise le syndrome de sevragepar des critères repr is dans letableau suiva nt.

Critères de sevrage

à

une substance

[D5M 03]

A. Dévelop peme nt d'un syndro me spécifique d'un e substance dû à l'arrêt (ou à la réductio n) de l'utilisation prolongéeet massive de cette subs tance .

B. Le syndro me spécifique de la substance cause une souffrance cliniqueme nt

significa tive ou une altération du fonctionne me nt social, professionn el, ou dans

d'autresdomain esimport ant s.

C. Les symptômes ne sont pas dus à une affection médi cal e généra le, et ne sont pas

mieux expliqués parunautre troublement al.

1.2.Syndromede dépendance selon la CIM-IO

L'Organ isa tion Mond iale de la Santé, dans la Classification Intern atio nale des Maladies

(CIM), décrit le syndro me de dépend an ce comme un "ensembl e de phé no mènes

comporteme ntaux, cognitifs et physiologiques dan s lesquels l'utilisation d'une substance psychoacti ve spéc ifique ou d'une catég orie de substances entraîne un désin vestissement

cons iste en un désir (souvent puissant, parfoi s com pulsif) de prendre une substance

psych oacti ve."[CIM 93].

La ClM- l0 détermin e auss i des critères pour caractérise r un syndro me de dépend an ce. Ces

critères sont reprisdan sle tabl eau suiva nt.

Syndrome de dépendance

(CIM-I0)

Au moin s trois des manifest ations suivantes doi vent habituell em ent avo ir été présent es en

mêm etempsau cours de la demi ère année :

a) Désir puissant ou compulsif d'utili ser une subs tance psy choactive ;

b) Difficult és à contrô ler l'utilisation de la substance (début ou interrupti on de la conso mma tio n ou niveauxd'utilisation) ;

c) Syndrome de sevrage physi ologiquequand le suje t diminue ou arrête la conso mma tion d'une subs tance psychoacti ve, com me en tém oi gn ent la survenue d'un syndrome de

sevrage caractér istique de la subs tance ou l'utilisati on de la mêm e subs tance (ou d'une

substance appa rentée) pour soulager ou évite r les symptômes de sevrage;

cl) Mise en évide nce d'une tolérance aux effets de la substa nce psych oactive : le sujet a

besoin d'une quantité plus important e de la subs ta nce pour obtenir l' effet désiré.

(Certains sujets dép endants de l'alcoo l ou c1es opiacés peuvent cons omme r c1es closes

quotidienn esqui seraientlétales ou incapacitantes chez les sujets non dép endants) ;

e) Aba ndon progr essi fd'autres sources de plaisir et d'intérêts au profit de l'utilisation de

la substance psych oacti ve, etaug mentation du temps passé à se procurer la subs tance, la conso m mer,ourécupérer de ses effe ts;

f) Pou rsui te de la conso mma tion de la substance malgr é la survenue de conséque nces

mani fest em ent nocives (pa r exemp le atte inte hép atique due à des excès alcooliques,

épiso de dépressi f après une péri od e de conso m ma tion import ant e ou alté ration du

fon ctionnem ent cognitif liée à la conso m matio n d'une subs tance) . On doit s'efforce r

de préciser que le sujetétait au courant, ou qu'il aura it dû être au coura nt, de la nature

Les critè res de la CIM - l û sont proch es de ceux du OSM-IV-TR mais non identiques. La

CIM-lÛinclut les 7 critè res du OSM mai s en les conde nsant en seulement 5 critères distin ct s et ajoute un six ième item sur le dési rpuissantd'utiliser la subs ta nce.

2. Dé

fin ition

se

lon

le C

ode

de la Santé Publique

Le Code de la Santé Publique définit àl'art ic le R. 5219- 1 la pharm acod épend an ce com me un "ensembl e dephénom èn es com porte mentaux, cognitifs et physiologiques d'inten sit é variab le, dans lesquel s l'utili sati on d'une ou plusi eurs subs tances ps ychoacti ves devi ent hautement

prioritaire et dont les caract éri stiques ess enti ell es sont le désirobsessionnel de se procurer et de prendre la ou les subs ta nces en cause et leur rech er ch e perm an ent e ; l'ét at de dép endance

peut abo utiràl'aut o admini strati on de ces subs ta nces àdesdoses produisantdes modifications physiqu es ou comportem ent al esqui cons titue nt des probl èm esde santé publique." [COD 03].

Faceàce com po rte ment d'usage,il est importantde distingu er un autre usage probl ém atique:

l'abu s,aussiappe lé usage no ci f.

III. Abus et usage n

ocif

1. Défin

ition

et cr

itères

1.1.Abus d'unesubstance selon le DSM

Le OSM-IV-TR indique que la carac téristique essentie lle de l'Abus d'une subs tance est un mode d'utilisation inad équat d'une subs tance mis en évide nce par des conséque nces

indés ira bles, récurrentes etsig nifica tives, liées à cette utilisati on rép ét ée [DSM03].

LeOS M donne des critères précis pour caracté riser l'abus d'une subs ta nce. Ces critè res sont

Critères de l'abus d'une substance

[DSM 03]

A. Mode d'utili sation ina dé quat d'une substance conduisa nt à une alté ration du

fonctionnement ou à une souffrance cliniqu em en t significative, caractérisé par la présence d'au moins une des manifes tatio ns suivantes au cours d'une période de 12 mois :

1) Utilisatio n répé tée d'une subs tance conduisa nt à l' incapa cit é de remplir des

obligations majeures, au travail, à l'écol e, ou à la maison (par exem ple,

absen ces rép étées ou mauvaises performan ces au travail du fait de l'utilisation

de la substance, absences, exclus ions temporaires ou définiti ves de l' écol e,

négli gen cedes enfants ou des tâch esmén agères)

2) Utilisation répétée d'une subs tance dan s des situa tio ns où cela peut être

physiqu em ent dan gereux (par exemp le, lors de la condu ite d'une voiture ou en

faisa nt fonctionner une mach ine alors qu'on est sous l'influ ence d'une

subs tance)

3) Prob lèmes jud iciaires répé tés liés à l'uti lisa tio n d'une subs tance (par ex.,

arres tations pour com portement ano rma l en rapp ort avec l'utilisatio n de la

subs ta nce )

4) Utilisation de la substa nce malgr é des probl èm es interp ersonnels ou soc iaux,

pers istantsou récurrent s, causés ou exacerbés parles effe ts de lasubs tance (par

exem ple disputes avec le conjointàprop os des conséque nces de l'intoxi cation,

bagarr es)

B. Les symptômes n'ontjamais atte int, pour cette classe de subs ta nce, les critères de la

Dépenda nce àune substance .

L'abus est don c une conso mma tion qui implique ou peut impliquer des dommages qUI

1.2.Utiiisation nocivepour la santé scIon la CIM-I O

La CIM-IO [CIM 93] définit l'Utilisation nocive pour la santé comme un "mod e de conso mmat ion d'une substance psychoacti ve qui est préjudi ciabl e à la santé. Les complications peuv ent être physiqu es (par ex. hépatit e consécutive à des injections) ou

psychiques(par ex.épisodes dépr essi fs seconda ires àune forteconsom ma tion d'alc ool)."

Pour la CIM-I0, le diagno sti c d'une utilisation nocive repose sur des preu ves manifestes que

l'utilisation d'une ou de plusieur s substances a entraîné des troubles psychol ogiques ou

physiqu es. Ce mode de consommation donne souvent lieu à des critiques et à souve nt des

conséquences sociales négatives. La désapprobation par autrui ou par l'environnem ent culturel, et les conséqu ences soc iales négati ves, ne suffise nt toutefoi s pas pour fair e le

diagno stic.

2

. D

éfinition

d

e l'a

bus

se

lon l

e C

ode d

e

l

a Sa

nté

P

ublique

Pour le Code de la Santé Publique,l'Abus est:

"l'utili sati on excess ive et volontaire, perm an ente ou intermittent e, d'une ou plusieurs substances psychoactiv es, ayant des consé quences préjudi ciabl es à la santé physique ou

Chapitre 2 . Présentation et rôles des CEIP

[CEIP]

1.

Que sont les CEIP ?

Les Centres d'Evaluati on et d'Inform ati on sur la Pharm acod ép end an ce (CEIP) forment un réseau national de centres spécialisés en pharmacologie clinique ou expé rime ntale, en toxicologie ana lytique ou en épidém iolog ie qui aide nt à évalue r le pote ntiel d'abu s et de dépe nda nce des substances psych oacti ves. Ce réseau dispose d'une capac ité d'exp erti se et constitue un outil d'aid e àladéci sion publiquedan s ledom ain e sanita ire etsoc ia l.

1

. O

bjectifs d

es CEIP

Les objectifs des CEIP peu vent être résuméspar lesdifférent spoints suiva nts:

• recu eillirles cas depharmacod ép end an ce et d'abus de substances psychoacti ves • évalue r le potenti el d'abus et de dép end an ce des substances psychoactives

• travaux de rech erche

• missions d' exp erti se et de con seil auprès du Ministre de la Santé et de la Protecti on Sociale

• information sur lerisqu e d'abus et dedép end an ce avec des substances psychoacti ves • identificati ondes risqu es pour la santé publique (usage détournédemédi cament s,abus

dedrogues,modesde conso mma tio n dan gereu x)

• prévention (alert e sanita ire, classem ent de nouvelles substances, réglem entation des conditions de presc ripti on et de déli vr an ce des médi cam ent s contena nt une subs ta nce psychoacti ve).

2

.

P

lace

des

CEIP

dans

le

réseau

de

travail

sur

la

pharmacodépendance

Les CEIPsontcoordonnés parl'Agence Française de SécuritéSAnitairedes Produits de Santé (Afssaps). Ils recu eill ent les cas de pharmacodépenda nce et d'abu s liés à la prise de substances psych oactives not ifiés par les professionne ls de santé et les évaluent. Leurs évalua tions sont transmi ses à la commiss ion nati on ale des stupé fiants et des psych otropes.

Cette derni èreprop ose alors des avisau Directeur del'Afssaps etauMinistre de la Santéet de la Prot ecti on Soc iale sur les mesures à prendre pour préserv er la santé publique dans le domainede la lutte contre la pharmacod ép endance ou l'abus (inscription de subs tances sur la liste des stupé fiants ou des psych otropes, réglem ent ation des conditions de prescripti on et de délivrance,détermin ati on des dosesd'exon érati on,etc.).

Les CEIP part icipent au dispositif TREND/SINTES (Tendances Récent es et Nouvelles Drogues / Système d'Identi ficati on Nationa l des Toxiques Et Substances) de l'Observatoire Français des Drogues et des Toxicomanies (OFDT) par la transmission de donn ées validées issues de l'expl oit ati on des outils des CEIP et par l'expertise analytique et toxicologiqu e des drogues de synthèsecirc ulantsur les lieu x festifs .

Au niveau européen, l'Afssaps transm et à l' Observatoire Européen des Drogu es et des Toxicoma nies (OED T) des rappo rts d' évaluation de subs tances psycho acti ves dan s le cadre de l'Action Comm une sur les drogues de synthèse. Elle tran sm et égaleme nt à l'Agence

Européennedu Médica ment (EMEA),les cas d'abus des spécialités pharmaceu tiques pouvant avoir une inciden ce sur l'évalu ation de leurs risqu es et bén éfices.

Au niveau intern ation al, c'est auss i l'Afssaps qui trans met des rapports d' évaluation de substances psychoa ctives ou des préc urseurs au Com ité d'experts de la pharm acod épend an ce de l'Or gani sation Mondi ale de la Santé (OM S), qui rend des avis scientifiques à la Comm ission des Stupé fiants de l'Organi sation des Nation s Unies (ONU) pour la mise sous contrôle internationalde ces subs tances.

La figure 6 récapitule la place des CEIP dan s le réseau nati onal de pharmacodé penda nce et le

lien avec les organisations euro pée nnes et intern ati onal es.

[~--.--_.-EMEAetOEDT Saisine

)J>-_

.

.

__ _

j

ONU Comité d'expertsde la pharmacodépendance(OMS)

--

----_._-

.

_

--

---

_._.-

.--.

Figu re 6: Les CEIP dansle réseau de pharmacodépendance

II.

Détection

et

évaluation

des

abus

et

des

pharmacodépendances: recueil de l'information et

o

utils des CEIP

La figure 6montreque leréseau des CEIPest la première interface entre les profess ionne ls de

santé et des organi sm es nation aux du réseau de pharm acod ép end an ce (Commission nati onale

des stupéfiant s et des psychotropes et Afssaps) . Ce sont donc les CEIP qui recueill ent les