30 | La Lettre du Cardiologue • N° 497 - septembre 2016
MISE AU POINT
Le LCZ696 dans l’insuffisance cardiaque chronique :
deux ans après PARADIGM-HF, où en est-on ?
LCZ696 in chronic heart failure: where are we two years after PARADIGM-HF?
M. Komajda*
* Département de cardiologie, CHU Pitié-Salpêtrière ; IHU ICAN ; univer- sité Pierre-et-Marie-Curie, Paris.
Il y a deux ans, était présentée au Congrès annuel de la société européenne de cardiologie et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine l’étude PARADIGM-HF qui comparait l’effi cacité d’une nouvelle molécule complexe, le LCZ696, à celle de l’énalapril, dans un large essai incluant des patients avec insuffisance cardiaque modérée à sévère à fraction d’éjection altérée (1).
Les résultats ont fait sensation compte tenu du béné fice apporté par cette nouvelle stratégie de prise en charge par rapport au traite ment de réfé- rence. Depuis lors, diverses analyses secon daires ont été publiées, qui apportent des renseigne- ments complémentaires sur le mode d’utilisation du médicament.
Celui-ci a été approuvé par la Food and Drug Admini stration (FDA) pour réduire le risque de mortalité cardiovasculaire et la morbidité chez des adultes ayant une insuffisance cardiaque systolique de classe NYHA II à IV et à frac tion d’éjection ≤ 40 %. Le LCZ, commercialisé sous le nom de Entresto®, est administré en asso ciation avec les autres traitements de l’insuffisance car- diaque, c’est-à-dire bêtabloquants, diurétiques et antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes si ceux-ci sont indiqués en remplacement des inhi- biteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou des antago nistes des récep teurs de l’angiotensine.
L’objet de cette revue est donc de revoir le méca- nisme d’action de ce médicament, les princi- paux résultats de l’étude PARADIGM-HF et des sous-études publiées depuis lors, et, enfin, de revoir les indications pratiques de cette molécule.
Mécanisme d’action du LCZ696
Le LCZ696, aussi appelé sacubitril/valsartan, est une molécule complexe qui comporte un double mécanisme d’action : d’une part, un blocage des récepteurs de l’angiotensine-II, d’autre part, un blocage de la néprilysine, aussi connue sous le nom d’endopeptidase neutre. Cette métallo peptidase est présente en abondance dans les reins, mais éga- lement dans le système cardiovasculaire et dans d’autres tissus.
Le principal mécanisme d’action biologique est d’hydro lyser les peptides natriurétiques, et de dégrader en particulier le Brain Natriuretic Peptide (BNP) en fragments inactifs. Cependant, de nombreux autres substrats de l’endopeptidase neutre ont été identifiés, incluant angiotensine-I, angio tensine-II, endothéline-I, quinines, adréno- médulline, subs tance P ou protéine bêta-amyloïde.
La présence de multiples substrats à la néprilysine explique sans doute pourquoi les inhibiteurs purs de la néprilysine ont un effet neutre sur le tonus vasculaire et, dans certains cas, peuvent aggraver la vasoconstriction. Par exemple, le candoxatril administré chez l’homme augmente les peptides natriurétiques, l’angiotensine-II et l’endothéline-I, et n’a pas d’effet de baisse de la pression artérielle chez des patients hypertendus (2). De même, dans l’insuffisance cardiaque, le candoxatril augmente les peptides natriurétiques, l’angio tensine-II et l’endo théline et n’améliore pas les para mètres hémo dynamiques (3). En revanche, il augmente l’excrétion sodée.
© La Lettre du Pharmacologue 2016;
1-2(30):38-41.
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La Lettre du Cardiologue • N° 497 - septembre 2016 | 31
Points forts
» L’essai PARADIGM-HF a comparé l’énalapril au sacubitril/valsartan chez 8 442 patients en insuffisance cardiaque modérée à sévère avec fraction d’éjection altérée.
» L’essai a été interrompu prématurément du fait d’une réduction significative de la mortalité cardio- vasculaire, du critère composite primaire (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) et de la mortalité toutes causes.
» Un plus grand nombre d’hypotensions et d’angio-œdèmes non graves a été observé sous le nouveau traitement. À l’inverse, il y a eu moins d’aggravation de la fonction rénale, d’hyperkaliémie et de toux que chez les patients sous énalapril.
» Les effets bénéfiques sont indépendants de la classe d’âge. Il y a également une réduction de la mortalité subite et des décès par insuffisance cardiaque. Ces résultats ont conduit à une modification des recommanda- tions internationales sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection altérée.
Mots-clés
Insuffisance cardiaque Pharmacologie Néprilysine Essai clinique Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II
Highlights
»PARADIGM HF compared enalapril to sacubitril/valsartan in 8442 patients with mild to moderate chronic heart failure and reduced ejection fraction.
»This clinical trial was pre- maturely terminated due to a significant reduction in cardio- vascular mortality. There was also a significant reduction in the primary composite end- point (cardio-vascular mortality or heart failure hospitalisation) and in all-cause mortality .
»An increase in hypoten- sive episodes and in mild to moderate angioedema was observed with the new drug.
Conversely, there were fewer cases of impaired renal func- tion, hyperkalemia and cough compared to enalapril.
Keywords
Heart failure Pharmacology Neprilysin Clinical trial
Angiotensin II receptor blocker
Afin de compenser le potentiel effet néfaste de l’inhibition de la néprilysine sur les peptides vasoconstricteurs, des inhibiteurs doubles ont été conçus. Dans un premier temps, une inhibition simultanée de l’enzyme de conversion a été testée.
Dans l’hyper tension artérielle, cette stratégie a montré un effet plus puissant de réduction de la pression artérielle que l’utilisation d’un IEC seul dans l’étude OCTAVE (4), où l’omapatrilate a été comparé à l’éna lapril sur plus de 21 000 patients.
Malheureusement, l’étude a également démontré que le blocage simultané de la néprilysine et de l’enzyme de conversion entraîne un taux d’an- gio-œdèmes significa tivement plus élevé. Dans l’insuffisance cardiaque, l’omapatrilate a été testé dans l’étude OVERTURE chez des patients à frac- tion d’éjection altérée (5).Cette étude a montré la non-infériorité de l’omapatrilate par rapport à l’éna- lapril, mais la survenue du critère principal (morta- lité ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque nécessitant un traite ment intraveineux) n’était pas signifi cativement différente entre les 2 bras.
Cependant, dans cette étude, il existait une réduc- tion de 9 % du risque de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation en faveur de l’omapatrilate, mais davantage de phénomènes d’hypotension artérielle.
Le concept de combinaison d’un inhibiteur de la néprilysine avec un antagoniste du récepteur de l’angio tensine et non un IEC a été avancé afin de réduire le risque d’angio-œdème induit par une accu- mulation de la bradykinine, tel qu’il a été observé avec les inhibiteurs de la vasopeptidase de type omapatrilate.
Le LCZ696 est le prototype de cette nouvelle classe qui combine, dans une seule molécule disponible par voie orale, une activité de blocage du récepteur de l’angiotensine-II, le valsartan, avec une acti- vité de prodrogue d’inhibition de la néprilysine, le sacubitril ou AHU377, qui est rapidement hydrolysé en forme active LBQ657. L’effet attendu de cette double inhibition est d’améliorer le blocage du système rénine-angiotensine, d’accroître l’effet natriurétique et vasodilatateur, de réduire la sti- mulation sympathique, et d’avoir des effets anti- prolifératifs et antihypertrophiques, du fait du maintien d’une concentration plasmatique élevée de peptide natriurétique.
L’étude PARADIGM-HF
Ont été inclus dans l’étude 8 442 patients de classe NYHA II à IV avec fraction d’éjection ≤ à 40 %.
Après une période de run-in durant laquelle les patients recevaient successivement les 2 drogues testées, l’énalapril et le LCZ, afin de s’assurer de l’ab sence d’intolérance à l’une ou l’autre molé- cule, les patients ont été randomisés en 2 groupes : LCZ 200 mg × 2/j ou énalapril 10 mg × 2/j en ajout aux traitements habituels de l’insuffisance car- diaque.
La fraction d’éjection à l’inclusion, fixée initiale- ment à 40 %, a été ensuite modifiée à ≤ 35 %. Les patients devaient avoir un taux plasmatique de BNP d’au moins 150 pg/ml ou de NT-proBNP d’au moins 600 pg/ml ou, s’ils avaient été hospitalisés pour insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédents, un BNP d’au moins 100 pg/ml ou un NP-proBNP d’au moins 400 pg/ml. Ces patients devaient être sous IEC ou antagonistes des récep teurs de l’angio- tensine-II à doses stables dans les 4 semaines précé- dant le screening, corres pondant à 10 mg d’énalapril au moins par jour. Parmi les critères d’exclusion, on retient une insuffisance rénale sévère avec un débit de filtration glomé rulaire estimé < 30 ml/mn/
surface corporelle, ou une kalièmie > 5,2 mmol/l lors du screening, 5,4 mmol/l au moment de la randomisation, et, enfin, l’existence d’antécé- dents d’angio-œdèmes, d’ef fets indésirables sévères sous IEC ou antagonistes des récepteurs de l’angio- tensine.
La période de run-in sous énalapril 20 mg/jour a duré 2 semaines et a été suivie par l’administra- tion de LCZ pour 4 à 6 semaines, initialement à la dose de 100 mg × 2/jour, puis de 200 mg × 2/
jour. Afin d’éviter un risque d’angio-œdème trop important, du fait d’un chevauchement de la prise de l’IEC puis de l’inhibiteur de la néprilysine, l’éna- lapril a été arrêté 24 heures avant l’initiation du traitement par LCZ. Le LCZ a été arrêté 24 heures avant la randomisation.
Le critère principal de jugement était un compo site constitué de mortalité cardiovasculaire ou de pre- mière hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Les critères secondaires principaux étaient le décès toutes causes, la modification du score au Kansas
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MISE AU POINT Le LCZ696 dans l’insuffisance cardiaque chronique : deux ans après PARADIGM-HF, où en est-on ?
City Cardiomyopathy Question naire (KCCQ), le délai de survenue d’une fibrillation auriculaire et la sur- venue d’une réduction de la fonc tion rénale. Le calcul de taille d’effectifs a été basé sur la morta lité cardiovasculaire.
Plusieurs analyses intermédiaires durant l’étude avaient été prévues et des règles d’inter ruption pré- maturée de l’essai étaient prédéfinies sur une valeur statistique significative de réduc tion de la mortalité cardiovasculaire.
C’est précisément cette observation qui a conduit le Data and Safety Monitoring Committee à recom- mander, le 28 mars 2014, l’interruption préma- turée de l’essai du fait d’un bénéfice significatif en faveur du LCZ.
Les résultats observés lors de l’interruption de l’étude étaient en effet impressionnants : réduc tion du critère principal composite de 20 %, des décès cardio- vasculaires de 20 %, des hospita lisations pour insuffi- sance cardiaque de 21 % et des décès toutes causes de 16 %. La sécurité d’emploi a été bonne, avec en parti- culier moins d’épisodes d’aggra vation de la fonction rénale ou d’hyper kaliémie avec le LCZ qu’avec l’éna- lapril. L’effet protecteur sur la fonction rénale résulte proba blement de l’accrois sement de la concentra- tion plasmatique des peptides natriuré tiques induit par l’inhibition de la néprilysine. Il y a, en revanche, davantage d’épisodes d’hypotension artérielle sous LCZ, ce qui s’explique par l’effet vasodilatateur plus puissant, mais ces épisodes n’ont pas entraîné significa tivement plus d’inter ruptions de traitements.
Le nombre d’angio œdèmes a été limité (19 sous LCZ contre 10 sous énalapril) et aucun de ces épisodes n’a mis en jeu le pronostic vital des patients.
Suite à l’apparition de l’article princeps, des ana- lyses complémentaires ont été publiées. On retient en particulier une étude de l’effet du LCZ comparé à l’énalapril en fonction de l’âge (6). À cette fin, les patients ont été répartis en 4 groupes de < 55 ans à ≥ 75 ans. L’incidence du critère com- posite princi pal (mortalité cardiovasculaire ou hos- pitalisation pour insuffisance cardiaque) a augmenté avec l’âge, mais le bénéfice apporté par le LCZ par rapport à l’énalapril était constant, sans différence signifi cative dans les 4 groupes.
Une augmentation modérée de la survenue d’ef- fets indésirables a été observée avec l’âge, notam- ment l’hypotension orthostatique, qui a été rapportée chez 17,7 % des patients âgés de 75 ans ou plus sous LCZ. Cependant, peu de ces effets indé- sirables ont nécessité l’interruption du traitement.
Il n’a pas été observé d’interaction entre l’âge et le traitement sur le taux de survenue d’hypotension ou
d’aucun autre effet indésirable conduisant à l’inter- ruption du traitement.
Une autre analyse complémentaire a porté sur l’im pact du LCZ et de l’énalapril sur le mode de décès (7). Cette étude a permis de montrer que le LCZ était supérieur à l’énalapril pour réduire les morts subites et les décès dus à l’insuffisance cardiaque, ces 2 causes étant responsables de la majorité des décès cardiovasculaires dans l’insuf- fisance cardiaque.
Implications
Les implications de l’étude PARADIGM-HF dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection altérée sont impor- tantes. En effet, elles remettent en cause la place donnée aux IEC comme traitement de première intention de l’insuf fisance cardiaque. Le libellé de l’European Medicine Agency (EMA) est en faveur d’une indication large – incluant des patients à traiter en première intention et ne recevant pas un modulateur du système rénine angiotensine –, et n’est pas restreint aux patients déjà traités antérieu- rement par un IEC ou un bloqueur des récepteurs de l’angio tensine-II. La logique scientifique plaide en faveur de cette approche, d’autant qu’une analyse avec placebo putatif a été publiée à partir de PARA- DIGM-HF (8). Cette preuve indi recte retrouve, de façon non surprenante, un très large effet du LCZ sur les critères majeurs cliniques avec, en particulier, une réduction de 43 % de la morta lité cardiovas culaire ou des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, de 34 % de la mortalité cardiovasculaire et de 49 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.
Enfin, les modalités de substitution du traitement antérieur vers le LCZ ont été précisées : il est impor- tant qu’une fenêtre thérapeutique de 36 heures soit observée pour les patients déjà traités par un IEC afin d’éviter un risque majoré d’angio-œdèmes.
Cette fenêtre n’apparaît pas indispensable chez les patients traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II.
Conclusion et perspectives
L’essai PARADIGM-HF apporte une révolution dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique, dont le schéma thérapeutique était figé depuis une vingtaine d’années. La préé minence des IEC est remise en question par les résultats
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de cette étude, qui montrent que la combinaison d’un blocage du récepteur de l’angiotensine-II et d’un blocage de la néprilysine améliore significa- tivement tous les critères de jugement, au prix d’une sécu rité d’emploi satisfaisante chez des insuf- fisants cardiaques à frac tion d’éjection altérée.
Nous connaissons déjà les indications du sacubitril/
valsartan retenues aux États-Unis, et une décision favorable de l’EMA vient d’être prise. Les moda- lités pratiques d’utili sation ont maintenant été précisées. Le libellé de l’indication en France est :
“Traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FE ≤ 40 %) symptomatique – de classe fonction- nelle NYHA II ayant présenté au moins 2 hospitali- sations pour décompensation cardiaque dans l’année documentée par un NTproBNP ≥ 300 pg/ ml (ou BNP ≥ 100 pg/ml) ou l’utilisation de diurétiques intraveineux – ou de classe fonctionnelle III-IV insuffisamment contrôlé par les thérapeutiques non médicamenteuses (chirurgie, resynchronisation cardiaque) ou médicamenteuses bien conduites : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antago- nistes du récepteur de l’angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants.
La posologie de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’antagoniste du récepteur de l’angio tensine-II doit être à la dose maximale recom- mandée (patient en classe NYHA II) ou au moins à 50 % de la dose recommandée pour les patients en classe NYHA III-IV ou les patients en classe II avec des manifestations limitant l’utilisation de la dose maximale comme l’hypotension orthostatique (avis n° 2015.0095/SEM du 4 novembre 2015).
Le médicament est disponible en pharmacie hospi- talière, sur prescription, selon “l’article 48”.
Le prix de mise sur le marché de ce médicament est également à considérer et fait actuellement l’objet de discussions.
Les nouvelles recommandations de la Société euro- péenne de cardiologie (2016) accordent une place au LCZ comme traitement de troisième ligne chez des patients restant symptomatiques, à fraction d’éjection altérée, en dépit d’un traitement bien conduit associant IEC (ou antagonistes des récep- teurs de l’angiotensine), bêtabloquants et anta- gonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes et pouvant tolérer un IEC.
Enfin, il est inté ressant de comparer les résultats positifs de PARADIGM-HF à ceux, récents, de l’étude ATMOSPHERE – qui compare l’énalapril seul à l’aliskiren, inhibiteur direct de la rénine, ou à la combinaison des 2 chez des patients aux profils similaires à ceux de PARADIGM-HF –, qui viennent d’être publiés. Le double blocage du système rénine angiotensine par un IEC et l’aliskiren n’apporte aucun bénéfice clinique et augmente le risque d’hypoten- sion artérielle et d’insuffisance rénale. Dans le plan de développement du LCZ, il faudra suivre également avec attention les résultats de l’étude PARAGON, conduite dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, afin de savoir si cette molécule apporte un bénéfice en matière de critères d’évalua- tion clinique. Quoi qu’il en soit, on peut considérer dès à présent que les résultats de PARADIGM-HF constituent une excellente nouvelle pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection
altérée. ■
1. McMurray JJV, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin- Neprilysin inhibition versus Enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371(11):993-1004.
2. Bevan EG, Connell JM, Doyle J et al. Candoxatril, a neutral endopeptidase inhibitor. Efficacy and tolerability in essential hypertension. J Hypertens 1992;10(7):607-13.
3. Northridge DR, Newby DE, Rooney E, Norrie J, Dargie HJ.
Comparison of the short-term effects of candoxatril, an orally active neutral endopeptidase inhibitor, and fruse- mide in the treatment of patients with crhonic heart failure.
Am Heart J 1999;138(6 Pt 1):1149-57.
4. Kostis JB, Packer M, Black HR, Schmieder R, Henry D, Levy E. Omapatrilat and enalapril in patients with hyper- tension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Ena- lapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004;17(2):103-11.
5. Packer M, Califf RM, Konstam MA et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106(8):920-6.
6. Jhund PS, Fu M, Bayram E et al; PARADIGM-HF Inves- tigators and Committees. Efficacy and safety of LCZ696
(sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGM-HF. Eur Heart J 2015;36(38):2576-84.
7. Desai SA, McMurray JJV, Packer M et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients.
Eur Heart J 2015;36(30):1990-7.
8. McMurray J, Packer M, Desai A et al on; the PARADIGM-HF Committees and Investigators. A putative placebo analysis of the effects of LCZ696 on clinical outcomes in heart failure.
Eur Heart J 2015;36(7):434-9.
Références bibliographiques
M. Komajda déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, MSD, Novartis, Sanofi, Servier.
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