Le LCZ696 dans l'insuffisance cardiaque chronique : un an après PARADIGM HF, où en est-on ?

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DOSSIER

Insuffisance cardiaque et pharmacologie

Le LCZ696 dans l’insuffisance cardiaque chronique :

un an après PARADIGM HF, où en est-on ?

LCZ696 in chronic heart failure: where are we one year after PARADIGM-HF?

M. Komajda*

* Département de cardiologie, CHU Pitié-Salpêtrière ; IHU ICAN ; univer- sité Pierre et Marie Curie, Paris.

I

l y a un an, était présentée au Congrès annuel de la société européenne de cardiologie et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine l’étude PARADIGM-HF qui comparait l’effi cacité d’une nouvelle molécule complexe, le LCZ696, à celle de l’énalapril, dans un large essai incluant des patients avec insuffisance cardiaque modérée à sévère à fraction d’éjection altérée (1).

Les résultats ont fait sensation compte tenu du béné fice apporté par cette nouvelle stratégie de prise en charge par rapport au traite ment de réfé rence. Depuis lors, diverses analyses secon daires ont été publiées, qui apportent des rensei gnements complémen taires sur le mode d’utilisation du médicament.

Celui-ci a été approuvé par la Food and Drug Admini stration (FDA) pour réduire le risque de mortalité cardiovasculaire et la morbidité chez des adultes ayant une insuffisance cardiaque systo lique de classe NYHA II à IV et à frac tion d’éjec tion ≤ à 40 %. Le LCZ, commercialisé sous le nom de Entresto^® est administré en asso- ciation avec les autres traitements de l’insuffisance cardiaque, c’est-à-dire bêtabloquants, diurétiques et anta gonistes des récepteurs minéralocorticoïdes si ceux-ci sont indiqués en remplacement des inhibiteurs de l’en zyme de conversion (IEC) ou des antago nistes des récep teurs de l’angiotensine.

L’objet de cette revue est donc de revoir le méca nisme d’action de ce médicament, les princi paux résul- tats de l’étude PARADIGM-HF et des sous-études publiées durant l’année 2015, et enfin de revoir les indications pratiques de cette molécule.

Mécanisme d’action du LCZ696

Le LCZ696, aussi appelé sacubitril/valsartan, est une molécule complexe qui comporte un double mécanisme d’action : d’une part, un blocage des récepteurs de l’angiotensine-II, d’autre part, un blocage de la néprilysine, aussi connue sous le nom d’endopeptidase neutre. Cette métallo peptidase est présente en abondance dans les reins, mais également dans le système cardiovasculaire et dans d’autres tissus.

Le principal mécanisme d’action biologique est d’hydro lyser les peptides natriurétiques, et de dégrader en particulier le Brain Natriuretic Peptide (BNP) en fragments inactifs. Cependant, de nombreux autres substrats de l’endopeptidase neutre ont été identifiés, incluant angiotensine-I, angiotensine-II, endothéline-I, quinines, adréno médulline, subs tance P ou protéine bêta-amyloïde.

La présence de multiples substrats à la néprilysine explique sans doute pourquoi les inhibiteurs purs de la néprilysine ont un effet neutre sur le tonus vasculaire et, dans certains cas, peuvent aggraver la vasoconstriction. Par exemple, le candoxatril administré chez l’homme augmente les peptides natriurétiques, l’angiotensine-II et l’endothéline-I, et n’a pas d’effet de baisse de la pression artérielle chez des patients hypertendus (2). De même, dans l’insuf fisance cardiaque, le candoxatril augmente les peptides natriurétiques, l’angiotensine-II et l’endo théline et n’améliore pas les para mètres hémo dynamiques (3). Par contre, il augmente l’excrétion sodée.

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Afin de compenser le potentiel effet néfaste de l’inhibi tion de la néprilysine sur les peptides vasoconstricteurs, des inhibiteurs doubles ont été conçus. Dans un premier temps, une inhibition simul tanée de l’enzyme de conversion a été testée.

Dans l’hypertension artérielle, cette stratégie a montré un effet plus puissant de réduction de la pression artérielle que l’utilisation d’un IEC seul dans l’étude OCTAVE (4), où l’omapatrilate a été comparé à l’éna lapril sur plus de 21 000 patients.

Malheureusement, l’étude a également démontré que le blocage simul tané de la néprilysine et de l’enzyme de conversion entraîne un taux d’angio-œdèmes significa tivement plus élevé. Dans l’insuffisance cardiaque, l’omapa trilate a été testé dans l’étude OVERTURE chez des patients à fraction d’éjection altérée (5).Cette étude a montré la non-infé riorité de l’omapa trilate par rapport à l’énalapril, mais la survenue du critère principal (mortalité ou hospitalisation pour insuffi sance cardiaque nécessitant un traite ment intra veineux) n’était pas signifi cativement différente entre les 2 bras. Cependant, dans cette étude, il existait une réduction de 9 % du risque de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation en faveur de l’omapatrilate, mais davantage de phénomènes d’hypotension artérielle.

Le concept de combinaison d’un inhibiteur de la néprilysine avec un antagoniste récepteur de l’angiotensine et non un IEC a été avancé afin de réduire le risque d’angio-œdème induit par une accumulation de la bradykinine tel qu’il a été observé par les inhi biteurs de la vasopeptidase de type omapatrilate.

Le LCZ696 est le prototype de cette nouvelle classe qui combine, dans une seule molécule disponible par voie orale, une activité de blocage du réce pteur de l’angiotensine-II, le valsartan, avec une activité de prodrogue d’inhibition de la néprilysine, le sacubitril ou AHU377, qui est rapidement hydrolysé en forme active LBQ657. L’effet attendu de cette double inhibition est d’améliorer le blocage du système rénine-angiotensine, d’accroître l’effet natriurétique et vasodilatateur, de réduire la stimu- lation sympathique, et d’avoir des effets antiproli- fératifs et antihypertrophiques, du fait du maintien d’une concentration plasmatique élevée de peptide natriurétique.

L’étude PARADIGM HF

Ont été inclus dans l’étude 8 442 patients de classe NYHA II à IV avec fraction d’éjection ≤ à 40 %.

Après une période de run-in durant laquelle les patients recevaient successivement les 2 drogues testées, l’énalapril et le LCZ, afin de s’assurer de l’ab- sence d’intolérance à l’une ou l’autre molé cule, les patients ont été randomisés en 2 groupes : LCZ 200 mg 2 ×/j ou énalapril 10 mg 2 ×/j en ajout aux traitements habituels de l’insuffisance cardiaque.

La fraction d’éjection à l’inclusion fixée initia lement à 40 % a été ensuite modifiée à ≤ 35 %. Les patients devaient avoir un taux plasmatique de BNP d’au- moins 150 pg/ml ou de NT-proBNP d’au-moins 600 pg/ml ou, s’ils avaient été hospita lisés pour insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédents, un BNP d’au moins 100 pg/ml ou un NP-proBNP d’au moins 400 pg/ml. Ces patients devaient être sous IEC ou antagonistes des récep teurs de l’angiotensine-II à doses stables dans les 4 semaines précédant le screening, corres pondant à 10 mg d’énalapril au moins par jour. Parmi les critères d’exclusion, on retient une insuffisance rénale sévère avec un débit de filtration glomé rulaire estimé

< 30 ml/mn/surface corporelle, ou une kalièmie

> 5,2 mmol/l lors du screening, 5,4 mmol/l au moment de la randomisation, et enfin l’existence d’antécédents d’angio-œdèmes, d’ef fets secondaires sévères sous IEC ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine.

La période de run-in sous énalapril 20 mg/jour a duré 2 semaines et a été suivie par l’administra- tion de LCZ pour 4-6 semaines, initialement à la dose 100 mg × 2/jour, puis de 200 mg × 2/jour. Afin d’éviter un risque d’angio-œdème trop important, du fait d’un chevauchement de la prise de l’IEC puis de l’inhibiteur de la néprilysine, l’énalapril a été arrêté 24 heures avant l’initiation du traitement par LCZ. Le LCZ a été arrêté 24 heures avant la randomisation.

Le critère principal de jugement était un composite constitué de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les critères secondaires principaux étaient le décès toutes causes, la modification du score au Kansas City Cardiomyopathy Question-

»

L’essai PARADIGM-HF a comparé l’énalapril au sacubitril/valsartan chez 8 442 patients en insuffisance cardiaque modérée à sévère avec fraction d’éjection altérée.

»

L’essai a été interrompu prématurément du fait d’une réduction significative de la mortalité cardio- vasculaire, du critère composite primaire (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) et de la mortalité toutes causes.

»

Un plus grand nombre d’hypotensions et d’angio-œdèmes non graves a été observé sous le nouveau traitement. À l’inverse, il y a eu moins d’aggravation de la fonction rénale, d’hyperkaliémie et de toux que chez les patients sous énalapril.

»

Les effets bénéfiques sont indépendants de la classe d’âge. Il y a également une réduction de la mortalité subite et des décès par insuffisance cardiaque. Ces résultats devraient conduire à une modification des recomman- dations internationales sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection altérée.

Mots-clés

Insuffisance cardiaque Pharmacologie Néprilysine Essai clinique Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II

Highlights

»PARADIGM HF compared enalapril to sacubitril/valsartan in 8442 patients with mild to moderate chronic heart failure and reduced ejection fraction.

»This clinical trial was prematurely terminated due to a significant reduction in cardio-vascular mortality. There was also a significant reduction in the primary composite endpoint (cardio-vascular mortality or heart failure hospitalisation) and in all-cause mortality .

»An increase in hypoten- sive episodes and in mild to moderate angioedema was observed with the new drug.

Conversely, there were fewer cases of impaired renal func- tion, hyperkalemia and cough compared to enalapril.

Keywords

Heart failure Pharmacology Neprilysin Clinical trail

Angiotensin II receptor block

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naire (KCCQ), le délai de survenue d’une fibrillation auriculaire et la survenue d’une réduction de la fonction rénale. Le calcul de taille d’effectifs a été basé sur la morta lité cardiovasculaire.

Plusieurs analyses intermédiaires durant l’étude avaient été prévues et des règles d’inter ruption prématurée de l’essai étaient prédéfinies sur une valeur statistique significative de réduc tion de la mortalité cardiovasculaire.

C’est précisément cette observation qui a conduit le Data and Safety Monitoring Committee à recom- mander, le 28 mars 2014, l’interruption préma- turée de l’essai du fait d’un bénéfice significatif en faveur du LCZ.

Les résultats observés lors de l’interruption de l’étude étaient en effet impressionnants : réduc tion du critère principal composite de 20 %, des décès cardiovasculaires de 20 %, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 21 % et des décès toutes causes de 16 %. La sécurité d’emploi a été bonne, avec en particulier moins d’épisodes d’aggra vation de la fonction rénale ou d’hyper- kaliémie avec le LCZ qu’avec l’énalapril. L’effet protecteur sur la fonction rénale résulte proba- blement de l’accrois sement de la concentration plasmatique des peptides natriuré tiques induit par l’inhibition de la néprilysine. Il y a, par contre, davantage d’épisodes d’hypotension artérielle sous LCZ, ce qui s’explique par l’effet vasodilatateur plus puissant, mais ces épisodes n’ont pas entraîné significa tivement plus d’inter ruptions de traitements. Le nombre d’angio œdèmes a été limité (19 sous LCZ contre 10 sous énalapril) et aucun de ces épisodes n’a mis en jeu le pronostic vital des patients.

Suite à l’apparition de l’article princeps, des analyses complémentaires ont été publiées. On retient en particulier une étude de l’effet du LCZ comparé à l’énalapril en fonction de l’âge (6). À cette fin, les patients ont été répartis en 4 groupes de < 55 ans à ≥ 75 ans. L’incidence du critère composite princi pal (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) a augmenté avec l’âge, mais le bénéfice apporté par le LCZ par rapport à l’énalapril était constant, sans différence significative dans les 4 groupes.

Une augmentation modérée de la survenue d’effets indésirables a été observée avec l’âge, notamment l’hypotension orthostatique, qui a été rapportée chez 17,7 % des patients âgés de 75 ans ou plus sous LCZ. Cependant, peu de ces effets secondaires ont nécessité l’interruption du traitement. Il n’a pas été observé d’interaction entre l’âge et le

traitement sur le taux de survenue d’hypotension ou d’aucun autre effet secondaire conduisant à l’interruption du traitement.

Une autre analyse complémentaire a porté sur l’im pact du LCZ et de l’énalapril sur le mode de décès (7). Cette étude a permis de montrer que le LCZ était supérieur à l’énalapril pour réduire les morts subites et les décès dus à l’insuffisance cardiaque, ces 2 causes étant responsables de la majorité des décès cardiovasculaires dans l’insuffisance cardiaque.

Implications

Les implications de l’étude PARADIGM-HF dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection altérée sont impor- tantes. En effet, elles remettent en cause la place donnée aux IEC comme traitement de première intention de l’insuf fisance cardiaque. Le libellé de l’European Medicine Agency (EMA) est en faveur d’une indication large – incluant des patients à traiter en première intention et ne recevant pas un modulateur du système rénine angiotensine –, et n’est pas restreint aux patients déjà traités antérieu rement par un IEC ou un bloqueur des récepteurs de l’angio tensine-II. La logique scien- tifique plaide en faveur de cette approche, d’autant qu’une analyse avec placebo putatif a été publiée à partir de PARADIGM-HF (8). Cette preuve indi recte retrouve, de façon non surprenante, un très large effet du LCZ sur les critères majeurs cliniques avec, en particulier, une réduction de 43 % de la morta- lité cardiovas culaire ou des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, de 34 % de la mortalité cardiovasculaire et de 49 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Une autre question pratique est de savoir si, dans le libellé des indications retenues, une valeur seuil de peptide natriurétique telle que celle utilisée dans les critères d’inclusion de l’essai clinique sera exigée ou si, de façon plus pragmatique, on se contente de définir les patients par une valeur de fraction d’éjection et la classe fonctionnelle NYHA.

Enfin, les modalités de substitution du trai tement antérieur vers le LCZ devront être précisées : il est important qu’une fenêtre thérapeutique de 36 heures soit observée pour les patients déjà traités par un IEC afin d’éviter un risque majoré d’angio-œdèmes. Cette fenêtre n’apparaît pas indispen- sable chez les patients traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II.

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Conclusion et perspectives

L’essai PARADIGM-HF apporte une révolution dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique, dont le schéma thérapeutique était figé depuis une vingtaine d’années. La préé minence des IEC est remise en question par les résultats de cette étude, qui montrent que la combinaison d’un blocage du récepteur de l’angiotensine-II et d’un blocage de la néprilysine améliore significa- tivement tous les critères de jugement, au prix d’une sécu rité d’emploi satisfaisante chez des insuf- fisants cardiaques à frac tion d’éjection altérée.

Nous connaissons déjà les indications du sacubitril/

valsartan retenues aux États-Unis, et une décision favorable de l’EMA vient d’être prise. Les moda- lités pratiques d’utili sation doivent maintenant être précisées. Le prix de mise sur le marché de ce médicament sera également à considérer. Enfin, il est inté ressant de comparer les résultats positifs de PARADIGM-HF à ceux, récents, de l’étude ATMOS-

PHERE – qui compare l’énalapril seul à l’aliskiren, inhi biteur direct de la rénine, ou à la combinaison des 2 chez des patients aux profils similaires à ceux de PARADIGM-HF –, qui viennent d’être publiés. Le double blocage du système rénine angiotensine par un IEC et l’aliskiren n’apporte aucun bénéfice clinique et augmente le risque d’hypotension artérielle et d’insuffisance rénale. Dans le plan de développe- ment du LCZ, il faudra suivre également avec atten- tion les résultats de l’étude PARAGON, conduite dans l’insuf fisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, afin de savoir si cette molécule apporte un bénéfice en matière de critères d’évalua tion clinique. Quoi qu’il en soit, on peut considérer dès à présent que les résultats de PARADIGM-HF seront intégrés dans les prochaines recomman dations de la Société européenne de cardiologie sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, à paraître en 2016, et que les résultats très positifs de cet essai clinique consti tuent une excel lente nouvelle pour les patients porteurs de cette pathologie.

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Références bibliographiques

1. McMurray JJV, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin- Neprilysin inhibition versus Enalapril in heart failure.

N Engl J Med 2014;371(11):993-1004.

2. Bevan EG, Connell JM, Doyle J et al. Candoxatril, a neutral endopeptidase inhibitor. Efficacy and tolerability in essential hypertension. J Hypertens 1992;10(7):607-13.

3. Northridge DR, Newby DE, Rooney E, Norrie J, Dargie HJ.

Comparison of the short-term effects of candoxatril, an orally active neutral endopeptidase inhibitor, and fruse- mide in the treatment of patients with crhonic heart failure.

Am Heart J 1999;138(6 Pt 1):1149-57.

4. Kostis JB, Packer M, Black HR, Schmieder R, Henry D, Levy E. Omapatrilat and enalapril in patients with hyper- tension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Ena- lapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004;17(2):103-11.

5. Packer M, Califf RM, Konstam MA et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106(8):920-6.

6. Jhund PS, Fu M, Bayram E et al; PARADIGM-HF Inves- tigators and Committees. Efficacy and safety of LCZ696

(sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGM-HF. Eur Heart J 2015;36(38):2576-84.

7. Desai SA, McMurray JJV, Packer M et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients.

Eur Heart J 2015;36(30):1990-7.

8. McMurray J, Packer M, Desai A et al on; the PARADIGM-HF Committees and Investigators. A putative placebo analysis of the effects of LCZ696 on clinical outcomes in heart failure.

Eur Heart J 2015;36(7):434-9.

M. Komajda déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, DMS, MSD, Sanofi, Servier.

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