• Aucun résultat trouvé

Quantitative Analysis of the Tumor/Metastasis System and its Optimal Therapeutic Control

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Partager "Quantitative Analysis of the Tumor/Metastasis System and its Optimal Therapeutic Control"

Copied!
21
0
0

Texte intégral

(1)

HAL Id: hal-00836023

https://hal.inria.fr/hal-00836023

Preprint submitted on 20 Jun 2013

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Quantitative Analysis of the Tumor/Metastasis System and its Optimal Therapeutic Control

Sébastien Benzekry, Dominique Barbolosi, Assia Benabdallah, Florence Hubert, Philip Hahnfeldt

To cite this version:

Sébastien Benzekry, Dominique Barbolosi, Assia Benabdallah, Florence Hubert, Philip Hahnfeldt.

Quantitative Analysis of the Tumor/Metastasis System and its Optimal Therapeutic Control. 2012.

�hal-00836023�

(2)

!"#$%&%#%&'()*$#+,-&-)./)%0()1"2.345(%#-%#-&-)6,-%(2)#$7)&%-)89%&2#+) 10(3#9("%&:);.$%3.+)

!

"#$%&'()*!+)*,)-./0!123(*(45)!+%.$262&(0!7&&(%!+)*%$8%66%90!:62.)*;)!<5$).'0!

=9(6(>!<%9*?)68'!

!

Center of Cancer Systems Biology, Steward Research and Specialty projects Corp., Tufts University School of Medicine, Boston, 02142, USA

!

*<-%3#:%) )

7!3%'9)3%'(;%6!328)6!?2.!'(3)!8)@)62>3)*'!2?!3)'%&'%&)&!%*8!'9)(.!8(&'.($5'(2*!

(*!&(,)!%*8!;%../(*A!;%>%;('/!(&!>.)&)*')8B!C9)!328)6!(&!5&)8!'2!'9)2.)'(;%66/!

(*@)&'(A%')!%*'(D;%*;).!'9).%>()&!&5;9!%&!&5.A)./!%*8!;9)3(;%6!'.)%'3)*'&!

E;/'2'2F(;!2.!%*'(D%*A(2A)*(;G0!(*!32*2'9).%>/!2.!(*!;23$(*%'(2*B!H5%*'(?(;%'(2*!

2?!'9)!)??);'!2?!&5.A)./!2*!'9)!&(,)!8(&'.($5'(2*!2?!3)'%&'%'(;!;262*()&!(&!8).(@)8B!

:2.!&/&')3(;!'9).%>()&0!)3>9%&(&!(&!>6%;)8!2*!'9)!8(??).)*;)&!$)'I))*!'9)!

'.)%'3)*'!2?!%*!(&26%')8!6)&(2*!%*8!%!>2>56%'(2*!2?!3)'%&'%&)&B!J23$(*%'(2*!

'9).%>/!(&!%88.)&&)80!(*!>%.'(;56%.!'9)!>.2$6)3!2?!'9)!8.5A&!%83(*(&'.%'(2*!

&)45)*;)B!C9)2.)'(;%6!2>'(3%6!&;9)856)&!%.)!8).(@)8!'9%'!&92I!'9)!&5>).(2.('/!2?!

%!3)'.2*23(;!%83(*(&'.%'(2*!&;9)3)!E8)?(*)8!%&!%!;2*'(*525&!%83(*(&'.%'(2*!2?!

%!A(@)*!%325*'!2?!8.5A!&>.)%8!85.(*A!'9)!I926)!'9).%>)5'(;!;/;6)G!2*!%!;6%&&(;%6!

K%F(353!C26).%')8!12&)!&;9)3)!EI9).)!'9)!82&)!(&!A(@)*!%&!%!?)I!;2*;)*'.%')8!

%83(*(&'.%'(2*&!%'!'9)!$)A(**(*A!2?!'9)!;/;6)G0!?2.!'9)!'2'%6!3)'%&'%'(;!$5.8)*!(*!

'9)!2.A%*(&3B!

)

=$%3.7":%&.$)

K)'%&'%&)&!%.)!'9)!3%(*!;%5&)!2?!8)%'9!(*!%!;%*;).!8(&)%&)!ELGM!;5.)!.%')!A2)&!

?.23!NOP!%66!;%*;).&!;23$(*)8!I9)*!3)'%&'%&)&!%.)!%$&)*'!%'!8(%A*2&(&!'2!LQP!

I9)*!'9)/!%.)!>.)&)*'!ERGB!C9)/!.)>.)&)*'!%!3%S2.!'9).%>)5'(;!;9%66)*A)!%&!

>.)8(;'(2*!2?!'9)(.!>.)&)*;)!%*8!8)@)62>3)*'!(&!6(3(')8!$/!'9)!.)&265'(2*!2?!

(3%A)./!328%6('()&!2*6/!%$6)!'2!8)');'!'9)3!I9)*!'9)/!.)%;9!%!&(A*(?(;%*'!&(,)!

E2?!'9)!2.8).!2?!LO

T

!;)66&0!(B)B!%>>.2F(3%')6/!LOO!33

U

GB!J6(*(;%6!>.2$6)3&!&5;9!%&!

I9)*!'2!>).?2.3!&5.A)./!2?!%!>.(3%./!6)&(2*0!(?!%*8!92I!'2!%83(*(&').!%8S5@%*'!

E(B)B!%?').!&5.A)./G!'9).%>/!2.!92I!'2!;23$(*)!;6%&&(;%6!;/'2'2F(;!'9).%>()&!I('9!

*)I!$(2'%.A)')8!%A)*'&!&5;9!%&!%*'(D%*A(2A)*(;!8.5A&!%.)!&'(66!2>)*!%*8!I2568!

$)*)?(;(%')!?.23!.%'(2*%6)&!$%&)8!2*!'9)2.)'(;%6!&'58()&!2?!'9)!3)'%&'%'(;!

>.2;)&&B!

!

K%'9)3%'(;%6!328)6(*A!2??).&!(*').)&'(*A!'226&!'9%'!;2568!A(@)!(*&(A9'&!(*'2!%!

$)'').!5*8).&'%*8(*A!%*8!;2*'.26!2?!'9)&)!2>)*!;6(*(;%6!>.2$6)3&B!<2I)@).0!32&'!

2?!'9)!;%*;).!328)6(*A!)??2.'&!%.)!?2;5&)8!2*!'532.%6!8)@)62>3)*'0!2?')*!(*!%!

356'(D&;%6)!?.%3)I2.-!%(3(*A!%'!;23>(6(*A!'9)!6%.A)!%325*'!2?!-*2I6)8A)!%$25'!

;%*;).!$(262A/B!"))!EUG!?2.!%!.)@()I!2?!'9)&)!328)6&B!V)./!?)I!328)6&!%.)!

8)&(A*)8!'2!45%*'(?/!'9)!3)'%&'%'(;!>.2;)&&!%*8!8)@)62>3)*'B!W*!'9)!LNXOY&0!

Z(2''%0![6)(*).3%*!%*8!"%(8)6!8)@)62>)8!;23$(*)8!)F>).(3)*'%6!%*8!328)6(*A!

%>>.2%;9)&!'2!&'58/!%*8!45%*'(?/!'9)!@%.(25&!&')>&!2?!3)'%&'%&(&!;.)%'(2*B!W*!E\G0!

%!8)').3(*(&'(;!328)6!(&!>.2>2&)8!'9%'!8)&;.($)&!'532.!A.2I'90!(*').%;'(2*&!

I('9!'9)!&5..25*8(*A!@%&;56%'5.)0!8(&628A)3)*'!2?!'532.!;)66&!(*'2!'9)!

(3)

;(.;56%'(2*0!%..)&'!(*!>5632*%./!@%&;56%.!$)8!%*8!?2.3%'(2*!2?!3)'%&'%'(;!?2;(B!

C9)!328)6!(&!%$6)!'2!%;;5.%')6/!8)&;.($)!)F>).(3)*'%6!8%'%!2?!65*A!3)'%&'%&)&!

&>.)%8!$/!%!?($.2&%.;23%!%*8!A(@)&!(*&(A9'&!%$25'!>).'5.$%'(2*&!2?!'9)!&/&')3!

&5;9!%&!'532.!3%&&%A)0!'532.!.)&);'(2*0!65*A!@)&&)6!8%3%A)0!(*9($('(2*!2?!

@%&;56%.(,%'(2*!2.!2?!'532.!;)66!>)*)'.%'(2*!2?!@)&&)6&B!W*!EQG!'9(&!%>>.2%;9!(&!

3%8)!&'2;9%&'(;!(*!2.8).!'2!A(@)!(*').)&'(*A!25'>5'&!&5;9!%&!'9)!>.2$%$(6('/!2?!

3)'%&'%&)&B!K2.)!.);)*'6/0!])'&-/!%*8!;2I2.-).&!E^G!8)@)62>)8!%*2'9).!

&'2;9%&'(;!328)6!(*!2.8).!'2!A(@)!%!'9)2.)'(;%6!?.%3)I2.-!?2.!&'58/!2?!'9)!

>2&&($6)!%;;)6).%'(*A!)??);'!2?!&5.A)./!2?!%!>.(3%./!6)&(2*!2*!'9)!A.2I'9!2?!

3)'%&'%&)&B!"(356%'(2*&!2?!'9)!328)6!%.)!%$6)!'2!8)&;.($)!%!$(328%6!>%'').*!

2$&).@)8!(*!%!6%.A)!8%'%!&)'!2?!.);5..)*;)!9%,%.8!(*!$.)%&'!;%*;).0!&92I(*A!'9%'!!

'9)!?(.&'!>)%-!2?!.);5..)*;)!;2568!$)!%&&2;(%')8!'2!%!&5.A)./D%&&2;(%')8!'.%53%B!

7*2'9).!>.2$%$(6(&'(;!328)6!(&!>.2>2&)8!$/!_(66(&!)'!%6B!EXG!%*8!5&)8!'2!&'58/!

>2&'D&5.A)./!82.3%*;/!(*!$.)%&'!;%*;).B!

!

WI%'%0![%I%&%-(!%*8!"9(A)&%8%!(*'.285;)8!(*!ETG!%!@)./!(*').)&'(*A!328)6!?2.!

8)@)62>3)*'!2?!3)'%&'%'(;!;262*()&0!8)&(A*)8!'2!8)&;.($)!'9)!')3>2.%6!

8)@)62>3)*'!2?!'9)!&(,)!8(&'.($5'(2*!2?!%!>2>56%'(2*!2?!'532.&B!C9)!&(,)!&'.5;'5.)!

>.)&)*'!(*!'9)!328)6!%662I&!'2!8)&;.($)!?2.!$2'9!@(&($6)!3)'%&'%&)&!$5'!%6&2!

2;;56'!3(;.2D3)'%&'%&)&B!J2*?.2*'%'(2*!2?!'9)!328)6!'2!;6(*(;%6!8%'%!2?!3)'%&'%'(;!

A.2I'9!(*!%!>%'()*'!I('9!9)>%'2;)6656%.!;%.;(*23%!&92I)8!A228!%A.))3)*'!%*8!

%&&)&&)8!'9)!%$(6('/!2?!'9)!328)6!'2!8)&;.($)!3)'%&'%'(;!8)@)62>3)*'B!C9(&!328)6!

I%&!?5.'9).!3%'9)3%'(;%66/!%*8!*53).(;%66/!&'58()8!(*!EN0LOG0!(*!>%.'(;56%.!I('9!

'9)!(*')*'!'2!8)@)62>!)F')*&(2*&!2?!'9)!328)6!?2.!;/'2'2F(;!'9).%>/B!+%&)8!2*!'9(&!

%>>.2%;9!%*8!'9)!328)6!2?!<%9*?)68'0!=%*(A.%>9/0!:26-3%*!%*8!<6%'-/!ELLG!?2.!

'532.%6!A.2I'9!5*8).!%*A(2A)*(;!;2*'.260!%!A62$%6!328)6!?2.!3)'%&'%'(;!

8)@)62>3)*'!'%-(*A!%*A(2A)*)&(&!(*'2!%;;25*'!I%&!8)@)62>)8!ELR`L\GB!a*)!2?!

'9)!3%(*!(*').)&'!2?!'9(&!6%&'!328)6!(&!'2!$)!%$6)!'2!&(356%')!'9)!%;'(2*!2?!%*'(D

%*A(2A)*(;!'9).%>/B!

)

C9)&)!328)6(*A!)??2.'&!?2.3!'9)!A.25*8!$%&(&!2?!%!'9)2.)'(;%6!&'58/!2?!'9)!(3>%;'!

2?!&;9)856(*A!2?!%*'(;%*;).!%A)*'&!2*!'9)!A62$%6!8/*%3(;&!2?!'9)!8(&)%&)B!W*8))80!

*2'!2*6/!'9)!'2'%6!82&)!2?!%83(*(&').)8!%A)*'!(&!2?!.)6)@%*;)!?2.!)??(;%;/!2?!%!

;%*;).!'.)%'3)*'B!:2.!(*&'%*;)0!3)'.2*23(;!;9)32'9).%>/!ELQ`LXG!'9%'!A(@)&!

;/'2'2F(;!%A)*'&!%'!62I!82&)!$5'!32.)!;2*'(*525&6/!%>>)%.&!%&!%!>2')*'(%6!

;23>)'('2.!2?!'9)!32.)!;6%&&(;%60!3%F(353!'26).%')8!82&)!EKC1G!%83(*(&'.%'(2*!

>.2'2;26&B!W*!'9(&!;2*')F'0!&;9)856(*A!2?!'9)!8.5A!(&!%!;.('(;%6!>6%/).!ELTG!'9%'!

&92568!$)!.%'(2*%66/!2>'(3(,)8B!7*'(D%*A(2A)*(;!'9).%>/!ELNG!(&!%6&2!?%;(*A!'9)!

&%3)!;9%66)*A)&B!W3>%;'!2?!'9)!%83(*(&'.%'(2*!&;9)3)!2*!'9)!'532.!A.2I'9!9%&!

$))*!)@(8)*;)8!(*!32*2'9).%>/!ERO0RLG!%&!I)66!%&!(*!;23$(*%'(2*!I('9!

;9)32'9).%>/!ERRG0!'9(&!6%&'!&('5%'(2*!$)(*A!'9)!32&'!;2332*!(*!'9)!;6(*(;B!!

)

a>'(3%6!;2*'.26!'9)2./!%>>6()8!'2!;%*;).!'.)%'3)*'!9%&!$))*!8)@)62>)8!&(*;)!'9)!

>(2*)).(*A!I2.-!2?!"I%*!(*!'9)!6%')!XOY&!ERU0R\G0!?(.&'!(*')*8)8!'2!2>'(3(,)!

;9)32'9).%>/!8)6(@)./!5*8).!'2F(;('/!;2*&'.%(*'&B!V%.(25&!&'58()&!2*!

;9)32'9).%>/!I).)!?5.'9).!;2*85;')80!?2.!(*&'%*;)!(*!'9)!K28)6!L!>.2S);'!ERQ`

RNG!'9%'!8.2@)!%!>9%&)!W!&'58/!?2.!&%?)!8)*&(?(;%'(2*!2?!%!;9)32'9).%>)5'(;!

'.)%'3)*'!(*!$.)%&'!;%*;).B!C9(&!328)6!(&!?2;5&)8!2*!9)3%'2'2F(;('()&!85)!'2!'9)!

%AA.)&&(@)!;/'2'2F(;!.)A(3)*B!b&(*A!'9)!<%9*?)68'!328)6!?2.!77!'.)%'3)*'0!

(4)

Z)8,)I(;,!%*8!";9c''6).!EUO`URG!&'58()8!2>'(3%6!8)6(@)./!2?!%*'(D@%&;56%.!

%A)*'&0!.)@)%6(*A!%!&(*A56%.!&'.5;'5.)!(*!'9)!2>'(3%6!;2*'.26B!";9)856(*A!

(3>6(;%'(2*&!2?!'9)!<%9*?)68'!328)6!?2.!77!32*2'9).%>/!I).)!%6&2!(*@)&'(A%')8!

$/!8Ya*2?.(2!%*8!d%*826?(!EUU0U\GB!J23$(*%'(2*!'9).%>/!(*@26@(*A!77!%A)*'&!I%&!

'9)!&5$S);'!2?!2'9).!I2.-&0!)('9).!I('9!.%8(2'9).%>/!EUQG!2.!;9)32'9).%>/!EU^GB!

<2I)@).0!'9)&)!328)6&!2*6/!8)%6!I('9!'9)!>.(3%./!'532.!A.2I'9!%*8!82*Y'!'%-)!

(*'2!%;;25*'!?2.!'9)!3)'%&'%'(;!&'%')!2?!'9)!8(&)%&)B!

) )

5.7(+&$>)./)%0()2(%#-%#%&:)7('(+.92($%) )

_)!8)@)62>)8!%!3%'9)3%'(;%6!328)6!?2.!8)&;.(>'(2*!2?!'9)!3)'%&'%'(;!

8)@)62>3)*'!(*')A.%'(*A!'9.))!3%S2.!>.2;)&&)&!2?!'9)!8(&)%&)!>.2A.)&&(2*M!

>.26(?).%'(2*0!%*A(2A)*)&(&!%*8!3)'%&'%'(;!&>.)%8(*AB!C9)!A62$%6!>9(62&2>9/!(&!'2!

>6%;)!25.&)6@)&!%'!'9)!2.A%*(&3!&;%6)!%*8!'2!;2*&(8).!%!A.2I(*A!>2>56%'(2*!2?!

&);2*8%./!'532.&!E3)'%&'%&)&GB!C9(&!%>>.2%;9!I%&!?(.&'!(*('(%')8!$/!WI%'%!)'!%6B!

ETG!'9%'!>.2>2&)8!%!328)6!?2.!8)@)62>3)*'!2?!3)'%&'%'(;!;262*()&!&'.5;'5.)8!$/!

&(,)0!$%&)8!2*!%!A23>).',(%*!'532.!A.2I'9!.%')B!C9(&!328)6!I%&!?5.'9).!&'58()8!

(*!EN0LOG!(*!2.8).!'2!)&'%$6(&9!I)66D>2&)8*)&&!%*8!)??(;()*'!*53).(;%6!3)'928&!

?2.!&(356%'(2*!2?!'9)!328)6B!C9(&!328)6!I%&!&92I*!'2!%;;5.%')6/!8)&;.($)!

(*8(@(85%6!;6(*(;%6!8%'%!2?!9)>%'(;!3)'%&'%&)&!')3>2.%6!)@265'(2*!ETG!%*8!;2568!

/()68!%*!(*').)&'(*A!>.2A*2&'(;!'226!'2!>.)8(;'!.);5..)*;)!2?!'9)!8(&)%&)!?2.!

$.)%&'!;%*;).!>%'()*'&!I('9!5*(?2;%6!6)&(2*!%'!8(%A*2&(&!EUXGB!C9%*-&!'2!'9)!&(,)!

&'.5;'5.)0!)??);'&!2?!%!&/&')3(;!;/'2'2F(;!'9).%>/!;%*!$)!%88)8!'2!'9)!328)6!%*8!

!"#$!%!&'#&(356%'(2*&!;2568!9)6>!'2!8)').3(*)!'9)!*53$).!2?!;9)32'9).%>)5'(;!

;/;6)&!'2!>).?2.3!(*!2.8).!'2!%@2(8!.);5..)*;)!2?!'9)!8(&)%&)!(*!%!;6(*(;%6!&)''(*A0!

8)>)*8(*A!2*!'9)!>%'()*'Y&!;%*;).!&>);(?(;!3)'%&'%'(;!>2')*'(%6B!<2I)@).0!'9(&!

&)''(*A!8(8!*2'!'%-)!%*A(2A)*)&(&!(*'2!%;;25*'!%*8!9)*;)!;2568!*2'!%662I!?2.!

&(356%'(2*!2?!%*'(D%*A(2A)*(;!'9).%>/B!C9)!328)6!'9%'!I)!>.)&)*'!*2I0!I9(;9!

I%&!?(.&'!8)@)62>)8!(*!EL\0UTG!3).A)&!'9)!2.(A(*%6!328)6!2?!ETG!%*8!'9)!'532.%6!

A.2I'9!328)6!5*8).!%*A(2A)*(;!;2*'.26!2?!<%9*?)68'!)'!%6B!ELLG!(*!2.8).!'2!2$'%(*!

%!32.)!A)*).%6!328)6!?2.!3)'%&'%'(;!8)@)62>3)*'!'%-(*A!%*A(2A)*)&(&!(*'2!

%;;25*'B!

!

_)!;2*&(8).!'9%'!'532.&!%.)!$(262A(;%6!)*'('()&!I('9!'I2!>9)*2'/>(;%6!'.%('&M!

@2653)!E8)*2')8!$/! ! 0!%6&2!.)?)..)8!%&!'9)(.!&(,)0!)F>.)&&)8!(*!33

U

G!%*8!

;%../(*A!;%>%;('/!E8)*2')8!$/! ! 0!)F>.)&&)8!%6&2!(*!33

U

GB!=.(3%./!'532.!@2653)!

%*8!;%../(*A!;%>%;('/!%.)!.)&>);'(@)6/!8)*2')8!$/!

! "

#

!%*8!

! "

#

B!_)!%&&53)!'9%'!

'532.&!9%@)!&(,)!%*8!;%../(*A!;%>%;('/!$(AA).!'9%*!'9)!&(,)!2?!2*)!;)66! !! "

"

!%*8!

&3%66).!'9%*!%!3%F(3%6!.)%;9%$6)!&(,)! ! "

#$%

B!<)*;)!'9)!>9/&(262A(;%6!823%(*!

I9).)!3)'%&'%&)&!6(@)!(&!'9)!&45%.)!

!! ! = ""

#

$"

#$%

% " ""

#

$"

#$%

% 0!I92&)!$25*8%./!(&!

8)*2')8!$/! !" !I('9!)F').*%6!*2.3%6!@);'2.! ! ! " " # B!C9)!3)'%&'%'(;!>2>56%'(2*!(&!

3%'9)3%'(;%66/!.)>.)&)*')8!$/!%!8)*&('/!?5*;'(2*! ! ! ! " " # # # $ $ " %

%

"#$# $ " " &'# & ( 0!

I9).)! !" !(&!'9)!)*8!'(3)B!C9(&!3)%*&!'9%'!3)'%&'%&)&!6(@)!(*!%!;2*'(*553!2?!&(,)&!

%*8!;%../(*A!;%>%;('()&!%*8!'9%'!'9)!*53$).!2?!'532.&!$)'I))*!&(,)&!

!! "

"

%*8!

!! "

"

!

%*8!;%../(*A!;%>%;('()&!$)'I))*!

!! "

"

!%*8!

!! "

"

!%'!'(3)! !" !(&!A(@)*!$/!

(5)

!

!

"

!

"

"

"

#

#"

##

" $ $ % # % " & %#%" B!_)!%&&53)!'9%'!)%;9!'532.!A.2I&!I('9!'9)!&%3)!A.2I'9!

.%')!8)*2')8!$/! !! " "# #$ $!I('925'!'9).%>/!%*8!$/! !! " "# #$ $!I9)*!A.2I'9!(&!

>).'5.$)8!$/!'9)!%;'(2*!2?!%!'.)%'3)*'0!'9%'!&>.)%8(*A!2?!*)I!3)'%&'%&)&!(&!

A2@).*)8!$/!%*!)3(&&(2*!.%')! ! ! !" " # !%*8!'9%'!8(&'.($5'(2*!2?!3)'%&'%&)&!%'!$(.'9!(&!

A(@)*!$/!%!?5*;'(2*! ! !" " ! # !?2.! ! "#$ B!=.);(&)!)F>.)&&(2*&!2?!'9)&)!?5*;'(2*&!I(66!

$)!8)&;.($)8!(*!'9)!?2662I(*AB!_)!%6&2!%&&53)!'9%'!'9).)!(&!*2!)F'(*;'(2*M!2*;)!

;.)%')80!%!3)'%&'%&(&!;%**2'!)F('!'9)!823%(*B!!

!

a@).%660!'9)!328)6!(&!%!6(*)%.!>%.'(%6!8(??).)*'(%6!)45%'(2*!2?!.)*)I%6!'/>)0!(B)B!%!

'.%*&>2.'!)45%'(2*!)*82I)8!I('9!%!*2*62;%6!$25*8%./!;2*8('(2*!%*8!%*!(*('(%6!

;2*8('(2*B!!

ELBLG

!

!

!

"

" + "#$% " #& = ' (')$*#$

%#%" ) & &' ( % & & " %" ) & & = %% & & )

*

$

%& & " %" )& )' &(&(' + ) %&

)

%" &&

{ } (')$*#!$

" %')& )' & = "

'

%& )' & $

+ , - -

. - -

!

!!

7&!%!A)*).%6!328)6(*A!>.(*;(>6)0!I)!I%*'!'2!-))>!'9)!*53$).!2?!>%.%3)').&!%&!

62I!%&!>2&&($6)B!

!

()*'+#,+'-./#*'01%##

:2.!>%.&(32*/!.)%&2*&0!'9)!A.2I'9!.%')!2?!'9)!'532.&!(&!&5>>2&)8!'2!$)!'9)!&%3)!

?2.!'9)!>.(3%./!%*8!?2.!%66!'9)!&);2*8%./!'532.&B!_)!5&)!'9)!<%9*?)68'!328)6!

ELLG!I9).)!&(A32(8%6!'532.!A.2I'9!)3).A)&!?.23!'9)!(*').>6%/!$)'I))*!%!

'532.!%*8!('&!;%../(*A!;%>%;('/0!%&&53)8!'2!$)!.)>.)&)*'%'(@)!2?!'9)!@%&;56%.!

&5>>2.'!>.2@(8)8!'2!'9)!*)2>6%&3B!C9)!'532.!;23>%.'3)*'!8/*%3(;&!(&!

A23>).',(%*!I('9!%!8/*%3(;%6!;%../(*A!;%>%;('/B!C9)!;%../(*A!;%>%;('/!8/*%3(;&!

.)&56'&!?.23!'9)!$%6%*;)!$)'I))*!>.2D!%*8!%*'(D'532.D(*85;)8!%*A(2A)*(;!

&(A*%6(*AB!7!&'58/!2?!8(??5&(2*D;2*&53>'(2*!)45%'(2*&!?2.!'9)!;2*;)*'.%'(2*!2?!

%*A(2A)*(;!(*9($('2.&!%*8!&'(356%'2.&!6)8!<%9*?)68'!)'!%6B!'2!'9)!?2662I(*A!

)F>.)&&(2*!

!

!

" " # # $ $ = %# %& $

#

!

"#

$

%&

&# ' '#

'()

$

!

"

# #

#

$

%

&

&

&

!

I('9! !" !$)(*A!%!>%.%3)').!;2*'.266(*A!'9)!;%*;).!;)66&!>.26(?).%'(2*!-(*)'(;&0! !" !%!

>%.%3)').!?2.!>.285;'(2*!%*8!)??);'!2?!%*A(2A)*(;!&'(356%'2.&!%*8! !" !%!

>%.%3)').!?2.!>.285;'(2*!%*8!)??);'!2?!%*A(2A)*)&(&!(*9($('2.&B!C9)!3%(*!

%&&53>'(2*!5*8).6/(*A!'9)(.!328)6!(&!'9%'!;6)%.%*;)!.%')!2?!(*9($('2.&!E&5;9!%&!

)*82&'%'(*0!%*A(2&'%'(*0!'9.23$2&>2*8(*DL0eG!(&!35;9!&3%66).!'9%*!'9)!

;6)%.%*;)!.%')!2?!&'(356%'2.&!E&5;9!%&!@%&;56%.!)*82'9)6(%6!A.2I'9!?%;'2.0!$%&(;!

?($.2$6%&'!A.2I'9!?%;'2.0eGB!7*%6/&(&!2?!'9)!8(??5&(2*!8/*%3(;&!'9)*!(3>6()&!'9%'!

'9)!;2*;)*'.%'(2*!2?!(*9($('2.&!&92568!$)!>.2>2.'(2*%6!'2!'9)!&5.?%;)!2?!'9)!

'532.0!9)*;)!)F>6%(*(*A!'9)!RfU!>2I).!(*!'9)!(*9($('(2*!').30!I9(6)!

;2*;)*'.%'(2*!2?!&'(356%'2.&!&92568!$)!(*8)>)*8)*'!2?!'532.!@2653)B!

!

(6)

a*)!2?!'9)!3%(*!?)%'5.)!2?!'9(&!328)6!(&!'9%'0!$/!'%-(*A!%*A(2A)*)&(&!(*'2!%;;25*'!

2!3!'9)!(*').>6%/!$)'I))*!'9)!'532.!%*8!('&!@%&;56%.!&5>>2.'0!('!(&!%*!%>>.2>.(%')!

?.%3)I2.-!'2!328)6!'9)!)??);'!2?!%*!%*'(D%*A(2A)*(;!E77G!'.)%'3)*'0!$/!%*!%;'(2*!

2*!'9)!;%../(*A!;%>%;('/B!:2662I(*A!ELLG!I)!%&&53)!%!6(*)%.!-(66(*A!').3!?2.!'9)!

)??);'!2?!%*!77!8.5AB!J/'2'2F(;!EJCG!'9).%>/!(&!328)6)8!5&(*A!'9)!62AD-(66!

%&&53>'(2*!EUNG0!I9(;9!3)%*&!'9%'!%!;/'2'2F(;!8.5A!-(66&!%!;2*&'%*'!?.%;'(2*!2?!

'9)!;%*;).!;)66&!>2>56%'(2*B!<2I)@).0!'2!&%'(&?/!'9)!g*2!)F'(*;'(2*h!%&&53>'(2*!

'9%'!I)!3%8)0!I)!&6(A9'6/!328(?/!'9)&)!6(*)%.!').3&!'2!)*&5.)!*2*D*)A%'(@('/!2?!

'9)!)*').(*A!?65F! ! ! !" " # # " $ #$ " " $ !?2.!%66!'(3)B!1)*2'(*A!$/! !! " "# # !'9)!;2*;)*'.%'(2*!

2?!JC!%A)*'0! !" !('&!)??(;%;/!>%.%3)').0!$/! !! " "# # !'9)!;2*;)*'.%'(2*!2?!77!%A)*'!%*8!

!" !('&!)??(;%;/!>%.%3)').0!'9)!)F>.)&&(2*!2?!'9)!A.2I'9!.%')!5*8).!%;'(2*!2?!%!

;23$(*)8!'.)%'3)*'!(&!A(@)*!$/!!

! !

""# #$ $ = %# %& $

#

!

"#

$

%& ' &'"( $"# ' #

'

$ )# ' *#

()*

$ ' +,"( $"$ ' $

'

$

!

"

# #

#

$

%

&

&

&

!

iF>.)&&(*A!'9)!;2*&).@%'(2*!2?!*53$).!2?!3)'%&'%&)&!I9)*!'9)/!%.)!A.2I(*A!(*!

&(,)!/()68&!'2!'9)!?(.&'!)45%'(2*!2?!ELBLGB!

! 41.3$.3.!&#1*!$$!'"#

W*!'9)!6(').%'5.)0!'9).)!(&!*2!;6)%.!;2*&)*&5&!%$25'!3)'%&'%&)&!$)(*A!'9)3&)6@)&!

%$6)!'2!3)'%&'%&(,)!2.!*2'B!<).)0!I)!%.A5)!'9%'!'9).)!(&!*2!.)%&2*!'9%'!;%*;).!

;)66&!I92!%;45(.)8!'9)!%$(6('/!'2!3)'%&'%&(,)!I2568!622&)!('!I9)*!)&'%$6(&9(*A!(*!

%!*)I!&(')B!K2.)2@).0!&(*;)!3)'%&'%&(&!(&!%!62*A!>.2;)&&!$)?2.)!$)(*A!8)');'%$6)!

E(*!>%.'(;56%.!$);%5&)!'532.&!;2568!.)3%(*!82.3%*'!85.(*A!>2&&($6/!6%.A)!'(3)!

>).(28&G0!'9)!%$&)*;)!2?!;6)%.!>.22?!(*!?%@2.!2?!3)'%&'%&)&!?.23!3)'%&'%&)&!;2568!

$)!85)!'2!'9)!&92.'!85.%'(2*!2?!'9)!)F>).(3)*'&!;23>%.)8!'2!'9)!'(3)!.)45(.)8!

?2.!%!&);2*8%./!A)*).%'(2*!2?!'532.&!'2!.)%;9!%!@(&($6)!&(,)B!<).)!I)!%.)!

(*').)&')8!(*!62*A!'(3)!$)9%@(2.&!%*80!%6'925A9!3)'%&'%&)&!?.23!3)'%&'%&)&!

;2568!$)!*)A6);')8!(*!?(.&'!%>>.2F(3%'(2*0!I)!'9(*-!'9(&!&);2*8!2.8).!').3!(&!

.)6)@%*'!(*!25.!&)''(*A!%*8!;92&)!'2!(*;658)!('!(*!25.!328)6(*A0!?2662I(*A!;6(*(;%6!

)@(8)*;)&!2?!&);2*8DA)*).%'(2*!3)'%&'%&)&!E\OGB!

!

J.)%'(2*!2?!*)I!3)'%&'%&)&!(&!.)>.)&)*')8!$/!'9)!)*').(*A!?65F!(*!'9)!$25*8%./!

;2*8('(2*!2?!ELBLGB!W'!(&!'9)!&53!2?!'I2!').3&B!J2*&(8).(*A!%*!)3(&&(2*!.%')! ! ! !" " # !

?2.!%!'532.!I('9!&(,)!!" 0!'9)!').3!

! ! !""

#

"$ ## !(&!'9)!*53$).!2?!3)'%&'%&)&!)3('')8!

$/!'9)!>.(3%./!'532.0!I9).)%&!'9)!(*')A.%6!').3!

!

! !

"

# " " #$" # $ " $ $ # %"%$ !(&!'9)!

*53$).!2?!3)'%&'%&)&!;.)%')8!$/!'9)!3)'%&'%&)&!'9)3&)6@)&B!

!

C9)!A62$%6!3)'%&'%'(;!>.2;)&&!(&!;23>6)F!%*8!&'(66!*2'!/)'!?566/!5*8).&'228B!

K56'(>6)!&')>&!%.)!(*@26@)8!'9%'!(*;658)M!8)'%;93)*'!?.23!'9)!'532.0!

(*'.%@%&%'(2*!(*!$6228!2.!6/3>9%'(;!@)&&)6&0!&5.@(@%6!(*!'9)!;(.;56%'(2*0!)&;%>)!

?.23!(335*)!&5.@)(66%*;)0!)F'.%@%&%'(2*0!&5.@(@%6!%*8!&)''6(*A!(*!%!*)I!

)*@(.2*3)*'!E\LGB!:2.!&(3>6(;('/!%*8!>%.&(32*/0!I)!82*Y'!A(@)!%!8)'%(6)8!

328)6(*A!2?!%66!'9)&)!&')>&!$5'!.%'9).!;2*&(8).0!%&!82*)!$/!WI%'%!)'!%6B!ETG0!%!

A62$%6!)3(&&(2*!.%')!'9%'!;2*&(8).&!2*6/!'9)!;)66&!'9%'!&5;;))8)8!(*!%66!'9)!&')>&B!

(7)

_)!'%-)!'9)!&%3)!&(,)D8)>)*8)*'!)F>.)&&(2*!%&!ETG0!%*8!'9)!%325*'!2?!

3)'%&'%&)&!)3('')8!$/!%!'532.!I('9!@2653)! !" !>).!5*('!2?!'(3)!(&!A(@)*!$/!

! !! ! "" # = #"

"

!!

W'!8)>)*8&!2*!'I2!>%.%3)').&M!'9)!3)'%&'%'(;!%AA.)&&(@)*)&&! !" !%*8! ! '9%'!(&!

'9)!'9(.8!2?!'9)!?.%;'%6!8(3)*&(2*!2?!'9)!@%&;56%'5.)B!C9)!6%'').!(&!%&&53)8!'2!$)!

%*!(*'.(*&(;!?)%'5.)!2?!'9)!;%*;).!%*8!;2332*!'2!'9)!8)@)62>3)*'!2?!%66!'9)!

'532.&B!W'!.)?6);'&!'9%'!@%&;56%'5.)!;%*!$)!2*6/!&5>).?(;(%6!E ! ! = "#$ G!2.!?566/!

>)*)'.%'(*A!'9)!'532.!E ! ! = " G!2.!)@)*!9%@(*A!%*/!?.%;'%6!8(3)*&(2*!$)'I))*!R!

%*8!UB!

!

K)'%&'%&)&!%.)!%&&53)8!'2!$)!$2.*!I('9!'9)!&(,)!2?!2*)!;)66!(*!@()I!2?!'9)!

?2662I(*A!.)3%.-&B!V%&;56%.!926)&!$/!I9(;9!%!8)'%;9(*A!;%*;).!;)66!9%&!'2!)&;%>)!

?.23!'9)!'532.!9%@)!8(%3)').!2?!'9)!2.8).!2?!LOO!*%*23)').&!I9(6)!'9)!

8(%3)').!2?!%!;)66!(&!2?!'9)!2.8).!2?!%!3(;.23)').B!W?!%!;)66!8)'%;9)&!?.23!'9)!

'532.0!('!3)%*&!'9%'!'9)!;%89).(*!E'.%*&3)3$.%*)!>.2')(*&!.)&>2*&($6)!?2.!;)66D

;)66!%89)&(2*G!6)@)6!?%66&!82I*B!C95&!('!&))3&!5*6(-)6/!'9%'!'9)!;)66!'9%'!62&'!

;%89).(*&!I2568!&'(66!-))>!&23)!'2!?2.3!%!;65&').B!i@)*!(*!'9)!%&&53>'(2*!2?!'9)!

8)'%;93)*'!2?!%!;65&').!2?!;)66&0!('!I2568!$)!;23>2&)8!2?!%'!32&'!%!82,)*!2?!;)66&!

%*8!'9)!9/>2'9)&(&!2?!&(,)!L!;)66!?2.!'9)!*)2D3)'%&'%&(&!I2568!&'%/!(*!%!

;2*@)*()*'!%>>.2F(3%'(2*B!766!'9)!3)'%&'%&)&!%.)!%&&53)8!'2!$)!$2.*!I('9!'9)!

&%3)!;%../(*A!;%>%;('/!

!! "

"

B!W*8))80!8%'%!2*!'9)!8(&'.($5'(2*!2?!;%../(*A!;%>%;('/!

?2.!3)'%&'%'(;!*)I$2.*&!(&!*2'!%@%(6%$6)!(*!'9)!6(').%'5.)!%*8!('!I%&!&92I*!E\RG!

'9%'!'9(&!%&&53>'(2*&!.)>.)&)*'&!'9)!%&/3>'2'(;!6(3('!2?!%!;2*;)*'.%'(*A!

8(&'.($5'(2*!2?!3)'%&'%&)&!%'!$(.'9! ! !" " ! # B!<)*;)!I)!'%-)!

! ! !

" " ! # = "

!="#

$%$

$#

!!

I9).)! ! !&'%*8&!?2.!'9)!1(.%;!3%&&B!

)

6&2"+#%&.$-)./)2(%#-%#%&:)7('(+.92($%)?&%0)#$7)?&%0."%)-,-%(2&:)%0(3#9,) )

53+3*1.1+#23%)1$#

d.2I'9!>%.%3)').&!2?!'9)!<%9*?)68'!328)6!?2.!Z)I(&!Z5*A!J%.;(*23%!EZZJG!

(3>6%*')8!&5$;5'%*)25&6/!(*!JQX+Zf^!3(;)!I).)!)&'(3%')8!(*!ELLG!$/!?(''(*A!'9)!

328)6!'2!%@).%A)!A.2I'9!;5.@)&0!5&(*A!%!K2*')!J%.62!%6A2.('93B!_)!5&)!'9)&)!

>%.%3)').&!?2.!'9)!A.2I'9!2?!$2'9!'9)!>.(3%./!%*8!'9)!3)'%&'%&)&B!K)'%&'%'(;!

>%.%3)').&!I).)!%.$('.%.(6/!?(F)8!(*!2.8).!'2!A(@)!.)6)@%*'!$(262A(;%6!@%65)&!2?!

'9)!*53$).!%*8!'2'%6!$5.8)*!2?!3)'%&'%&)&B!=%.%3)').!@%65)&!%.)!.)>2.')8!(*!'9)!

C%$6)!L!

#

!"#"$%&%#' (")*%' +,-&' .%",-,/' 0#-/-,'

#

)

OBLNR! 8%/

DL!

=.26(?).%'(2*!

-(*)'(;&!

ELLG!

<

)

QBTQ!! 8%/

DL!

7*A(2A)*(;!

&'(356%'(2*!

ELLG!

7

)

OBOOTXU!! 8%/

DL

33

DR

! 7*A(2A)*(;!

(*9($('(2*!

ELLG!

2) OBOOL! 8%/

DL

!""

!#"

! J262*(,%'(2*!

.%')!

7:!

(8)

)) RfU! ! :.%;'%6!

8(3)*&(2*!2?!

@%&;56%.(,%'(2*!

7:!

@

A)

L

!

33

U

! W*('(%6!;%../(*A!

;%>%;('/!

7:!

1#<+()BC)D#3#2(%(3)'#+"(-E)*F)G)*3<&%3#3&+,)F&H(7)

"(356%'(2*&!2?!'9)!328)6!ELBLG!I).)!>).?2.3)8!5&(*A!'2!'9)!*53).(;%6!3)'928!

8)@)62>)8!(*!ELRGB!W'!(&!%!Z%A.%*A(%*!&;9)3)!$%&)8!2*!'9)!&'.%(A9')*(*A!2?!'9)!

;9%.%;').(&'(;&B!i56).!2.!2.8).!\!]5*A)D[5''%!&;9)3)&!I).)!5&)8!?2.!

8(&;.)'(,%'(2*!2?!'9)!;9%.%;').(&'(;&!%*8!'2!&26@)!2.8(*%./!8(??).)*'(%6!)45%'(2*&!

I9)*!.)45(.)8B!

!

!

63"&1+#/!$.'+7#3"0#$)+,1+7#

#

_)!5&)8!'9)!328)6!'2!&(356%')!'9)!8)@)62>3)*'!2?!'9)!3)'%&'%'(;!>2>56%'(2*!

I('9!'9)!3(;)!>%.%3)').&!8)&;.($)8!%$2@)0!&'%.'(*A!?.23!'9)!?(.&'!;%*;).!;)66!%'!

'(3)!O0!%*8!85.(*A!^O!8%/&!E;2..)&>2*8(*A!'2!%>>.2F(3%')6/!LX!/)%.&!(*!953%*GB!

C9)!.)&56'&!%.)!&92I*!(*!:(A5.)!LB!"(*;)!'9)!ZZJ!(&!%!?%&'!A.2I(*A!'532.0!'9)!'2'%6!

3)'%&'%'(;!$5.8)*!(&!*2'!@)./!(3>2.'%*'!;23>%.)8!'2!'9)!@2653)!2?!'9)!>.(3%./!

'532.!E:(A5.)!LB7GB!7'!'9)!)*8!2?!'9)!&(356%'(2*0!'9)!3)'%&'%&)&!.)>.)&)*'!L\UU!

33

U

B!7*!(*').)&'(*A!?)%'5.)!2?!'9)!328)6!(&!'9)!&(,)!&'.5;'5.)!'9%'!%662I&!5&!'2!

;23>5')!'9)!*53$).!2?!@(&($6)!3)'%&'%&)&0!(B)B!'9)!'532.&!I('9!&(,)!$(AA).!'9%*!%!

@(&($(6('/!'9.)&9268!9).)!'%-)*!'2!$)!L!33

U

B!C9(&!*53$).!;%*!'9)*!$)!

45%*'('%'(@)6/!;23>%.)8!'2!'9)!'2'%6!*53$).!2?!3)'%&'%&)&!'9%'!(*;658)&!'9)!

2;;56'!3(;.2D3)'%&'%&)&!E:(A5.)!LB+GB!_('9!'9)!>%.%3)').&!'9%'!I)!5&)8!'9).)!(&!

%>>.2F(3%')6/!'9.))!'(3)&!32.)!3)'%&'%&)&!(*!'2'%6!'9%*!'9)!3).)!@(&($6)!2*)&B!

a5.!328)6!%662I&!%!>.);(&)!8)&;.(>'(2*!2?!'9)!&(,)!8(&'.($5'(2*!2?!3)'%&'%&)&!%'!

%*/!A(@)*!'(3)B!:(A5.)!LBJ!&92I&!'9(&!8(&'.($5'(2*!%'!'9)!)*8!'(3)B![*2I6)8A)!2?!

'9(&!8(&'.($5'(2*!(*!%!;6(*(;%6!&)''(*A!;2568!$)!2?!>.);(25&!9)6>!(*!8)').3(*(*A!%!

>.);(&)!8(%A*2&(&!2?!%!>%'()*'Y&!3)'%&'%'(;!&'%')B!<2I)@).0!'9(&!I2568!2?!;25.&)!

.)45(.)!(8)*'(?(;%'(2*!2?!('&!'532.!A.2I'9!%*8!3)'%&'%'(;!)3(&&(2*!>%.%3)').&0!%!

>.2;)&&!'9%'!(&!&'(66!5*8).!(*@)&'(A%'(2*B!

!

!

(9)

!

!

W*!:(A5.)!R!I)!>.)&)*'!&23)!&(356%'(2*&!I).)!!"#$!%!&'#&5.A)./!2?!'9)!>.(3%./!

6)&(2*!I%&!>).?2.3)8!I9)*!('!.)%;9)8!LQOO!33

U

!EULB^!8%/&!%?').!'9)!?(.&'!;%*;).!

;)66GB!7&!)F>);')80!.)&);'(2*!&'2>&!'9)!&>.)%8(*A!>.2;)&&!%*8!.)&56'&!(*!%!

&(A*(?(;%*'!.)85;'(2*!2?!'9)!*53$).!2?!3)'%&'%&)&!I9)*!;23>%.)8!'2!'9)!

&('5%'(2*!I('925'!.)&);'(2*!E:(A5.)!RB7GB!W*').)&'(*A6/0!25.!328)6!.)@)%6&!'9%'!

'9(&!&'2>!(*!'9)!&>.)%8(*A!I2568!9%@)!%632&'!*2!(3>%;'!(*!'9)!?5'5.)!

8)@)62>3)*'!2?!'9)!3)'%&'%'(;!$5.8)*!%*8!I2568!.)&56'!(*!%632&'!'9)!&%3)!'2'%6!

&);2*8%./!@2653)!^O!8%/&!%?').!;%*;).!(*('(%'(2*0!I9)'9).!2.!*2'!&5.A)./!(&!

>).?2.3)8B!W*8))80!32&'!2?!'9)!3)'%&'%'(;!$5.8)*!;23)&!?.23!3)'%&'%&)&!'9%'!

I).)!;.)%')8!$)?2.)!'9)!>.(3%./!'532.!.)%;9)8!LQOO!33

U

!%*8!;2*'(*5)8!

A.2I(*A!%?').!'9)!.)&);'(2*B!C9(&!.)&56'!)3>9%&(,)&!'9)!(3>2.'%*;)!2?!%8S5@%*'!

;9)32'9).%>/!%?').!&5.A)./!(*!2.8).!'2!'.)%'!'9)!$5.8)*!2?!(*@(&($6)!3)'%&'%&)&B!

#

#

#

#

#

!

! !!7! ! ! ! ! ! +!!

!

!

! ! ! !!!!!!!!!!!J!

F&>"3()BC)6&2"+#%&.$)./)%0():#$:(3)0&-%.3,)/3.2)%0()/&3-%):#$:(3):(++E)*E)D3&2#3,)%"2.3)ID1J)-&K()#$7):#33,&$>) :#9#:&%,)#$7)2(%#-%#%&:)<"37($)LE)1.%#+)#$7)'&-&<+()$"2<(3-)./))2(%#-%#-(-E);E)6&K()7&-%3&<"%&.$)./)2(%#-%#-(-)#%)

%0()($7)./)%0()-&2"+#%&.$)

(10)

#

#

#

(/1+387#

#

+/!'%-(*A!(*').%;'(2*&!2?!)%;9!'532.!I('9!('&!&5..25*8(*A!@%&;56%'5.)!(*'2!

%;;25*'0!'9)!328)6!(&!%$6)!'2!&(356%')!'9)!)??);'!2?!77!8.5A&0!$2'9!2*!'9)!>.(3%./!

'532.!%*8!2*!'9)!3)'%&'%&)&B!W*!ELLG!'9)!)??);'!2?!'9.))!77!%A)*'&!I).)!328)6)8!

2!3#%!6(*)%.!?(.&'!2.8).!>9%.3%;2-(*)'(;!)6(3(*%'(2*!.%')!8)*2')8! !"#$ !%*8!%*!

)??(;%;/!>%.%3)').! !" B!C9)!%A)*'!;2*;)*'.%'(2*!(&!A(@)*!$/!

!

! !

" " # # = $ $%&" !%&' " # !#

(

##

(=' )

" "

###

(

I9).)! !" !(&!'9)!%83(*(&').)8!82&)0!'9)! ! "

#

Y&!%.)!'9)!

%83(*(&'.%'(2*!'(3)&!%*8!

! ! "

"!"

#

!(&!%!<)%@(&(8)!?5*;'(2*!9%@(*A!@%65)!2*)!(?!%*8!

2*6/!(?! ! " ! "

#

B!i??(;%;/!%*8!;6)%.%*;)!>%.%3)').&!?2.!'9.))!8(??).)*'!%A)*'&0!

)*82&'%'(*0!%*A(2&'%'(*!%*8!Cj=D\XO!I).)!)&'(3%')8!(*!ELLG!?.23!3(;)!8%'%!%*8!

%.)!.)>2.')8!(*!C%$6)!R!?2.!;23>6)')*)&&B!

!"#$%&

!"#$

&'()*+,-&

!"

&'()*+,./$.+,-& 01/%/./2&

3$(/4%)%5$& LBX! OB^^! RO3Af8%/!

!$"5/4%)%5$& OBUT! OBLQ! RO3Af8%/!

670+89:& LBU! LOBL! UO3Af4B2B8!

1#<+()MC)**)%3(#%2($%)9#3#2(%(3-)/.3)%03(()#>($%-)/3.2)ELLG)

"(356%'(2*!.)&56'&!2*!'9)!>.(3%./!'532.!A.2I'9!%*8!'9)!*53$).!2?!3)'%&'%&)&!

%.)!&92I*!(*!:(A5.)!UB!766!'9.))!%A)*'&!9%@)!8(??).)*'!(3>%;'&!2*!>.(3%./!'532.!

A.2I'9!%*8!2*!3)'%&'%'(;!&>.)%8(*AB!W*').)&'(*A6/0!'9)!77!8.5A!&92I(*A!'9)!$)&'!

.)85;'(2*!2?!>.(3%./!'532.!A.2I'9!I9)*!;2*&(8).(*A!'9)!&(,)!%'!'9)!)*8!2?!'9)!

&(356%'(2*0!*%3)6/!%*A(2&'%'(*0!(&!*2'!'9)!2*)!>.2@2-(*A!'9)!$)&'!.)85;'(2*!(*!'9)!

*53$).!2?!3)'%&'%&)&0!I9(;9!(&!)*82&'%'(*B!C9)&)!'I2!%A)*'&!%.)!A(@)*!I('9!'9)!

&%3)!&;9)856(*A!$5'!)*82&'%'(*0!9%@(*A!%!32.)!'9%*!?25.D?268!6%.A).!)??(;%;/!

>%.%3)').0!(3>6()&!$)'').!.)85;'(2*!2?!'9)!>.(3%./!'532.!&(,)!85.(*A!'9)!

'.)%'3)*'B!C9(&!.)&56'&!(*!6)&&!)3(&&(2*!2?!*)I!3)'%&'%&)&!%*8!'95&!6)&&!2?!'9)3!

%'!'9)!)*8!2?!'9)!&(356%'(2*B!<2I)@).0!85)!'2!('&!32.)!'9%*!?25.D?268!6%.A).!

;6)%.%*;)!.%')!;23>%.)8!'2!%*A(2&'%'(*0!)6(3(*%'(2*!(&!?%&').!%*8!.)A.2I'9!%?').!

'.)%'3)*'!;)&&%'(2*!(&!32.)!(3>2.'%*'B!!

!

!

!!!!!!!!7B! ! ! ! ! ! !!!!!+B!!

F&>"3()MC)6&2"+#%&.$)./)-"3>(3,)./)%0()93&2#3,)%"2.3)?0($)&%)3(#:0(7)BNAA)22O)#$7):.29#3&-.$)?&%0)%0():#-()

?&%0."%)-"3>(3,E)*E)P"2<(3)./)2(%#-%#-(-E)LE)5(%#-%#%&:)<"37($)

(11)

C9(&!.)&56'!&5AA)&'&!'9%'!8(??).)*'!8.5A!>.2>).'()&!;2568!.)&56'!(*!8(??).)*'!

8/*%3(;%6!)??);'&!2*!'9)!>.(3%./!'532.!%*8!'9)!3)'%&'%&)&B!C9)!$)&'!8.5A!;2568!

$)!8(??).)*'!I9)'9).!;2*;).*!(&!?2;5&)8!2*!>.(3%./!'532.!.)85;'(2*!2.!;2*'.26!

2?!'9)!*53$).!2?!3)'%&'%&)&B!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

! ) )

_)!(*@)&'(A%')8!'9)*!'9)!;23$(*%'(2*!2?!%*!77!8.5A!%*8!%!JC!2*)B!C2!82!&20!I)!

>6%;)8!25.&)6@)&!(*!%!32.)!;6(*(;%6!&)''(*A!%*8!;2*&(8).)8!A.2I'9!>%.%3)').&!

;2..)&>2*8(*A!'2!'9)!.)>2.')8!A.2I'9!2?!%*!9)>%'2;)6656%.!;%.;(*23%!ETG!%&!I)66!

%&!32.)!&2>9(&'(;%')8!>9%.3%;2-(*)'(;&!328)6&!?2.!'9)!8.5A&B!_)!?2;5&)8!2*!

i'2>2&(8)!?2.!'9)!;/'2'2F(;!%A)*'0!I9(;9!(&!5&)8!(*!%!I(8)!@%.()'/!2?!;%*;).&!

E65*A0!')&'(;6)0!6/3>923%0!6)5-)3(%0eG!%*8!+)@%;(,53%$!%&!25.!77!8.5A!

E32*2;62*%6!%*'($28/!'%.A)'(*A!@%&;56%.!)*82'9)6(%6!A.2I'9!?%;'2.0!3%(*6/!5&)8!

(*!;262.);'%6!%*8!$.)%&'!;%*;).&GB!7!?)I!.);)*'!;6(*(;%6!'.(%6&!9%@)!$))*!)@%65%'(*A!

'9(&!;23$(*%'(2*!(*!65*A!;%*;).&!%*8!A6(2$6%&'23%0!I('9!3(F)8!.)&56'&!!

E\U`\^GB!C9)!>9%.3%;2-(*)'(;!328)6&!%*8!>%.%3)').&!I).)!'%-)*!?.23!'9)!

6(').%'5.)M!.)?).)*;)!ERQG!?2.!i'2>2&(8)!%*8!.)?).)*;)!E\XG!?2.!+)@%;(,53%$B!

!

!!!!!!!7! ! ! ! ! ! !!!+!

F&>"3()OC)Q//(:%)./)%03(()#$%&R#$>&.>($&:)%3(#%2($%-C)($7.-%#%&$)MA2>47#,S)#$>&.-%#%&$)MA2>47#,S) 1PDRTUA)OA2>4VE.E7E)*E)D3&2#3,)%"2.3)>3.?%0E)LE)P"2<(3)./)2(%#-%#-(-)

!

! 7! ! ! ! ! !!!!!!!!+!

F&>"3()TC);.2<&$#%&.$)%0(3#9,);1)I(%.9.-&7(J)W)**)I<('#:&K"2#<JE);.29#3&-.$)./)%0().37(3)./)#72&$&-%3#%&.$C)

**)/&3-%).$)7#,)A)%0($);1).$)7#,)X)'(3-"-);1)/&3-%).$)7#,)A)#$7)%0($)**).$)7#,)XE))Y3.?%0)9#3#2(%(3-)%#Z($)%.) 3(93(-($%)0"2#$)%"2.3)>3.?%0C)#GAEAATMS)<GBS)7GNEUOHBARTE)5(%#-%#%&:)9#3#2(%(3-C)2GBS)[GM4OS)@AGM\OAE) D0#32#:.Z&$(%&:)2.7(+-)#$7)9#3#2(%(3-)/.3)%0()73">-)#3()/3.2)%0()+&%(3#%"3(E)*E)D3&2#3,)%"2.3)'.+"2(E)LE) P"2<(3)./)2(%#-%#-(-E)

(12)

i??(;%;/!>%.%3)').&! !" !%*8! !" !%&!I)66!%&!3)'%&'%'(;!)3(&&(2*!>%.%3)').&! !" !%*8!

! !I).)!%.$('.%.(6/!?(F)8B!

7*!(3>2.'%*'!45)&'(2*!(*!;23$(*(*A!'9)&)!'I2!8.5A&!(&!'9)!2.8).!2?!

%83(*(&'.%'(2*M!&92568!'9)!JC!$)!A(@)*!?(.&'!%*8!'9)*!'9)!77!2.!.)@).&)k!:(A5.)!

:(A5.)!\!A(@)&!(*&(A9'!2*!'9(&!>.2$6)3B!_)!>).?2.3)8!!"#$!%!&'!&(356%'(2*&!2?!$2'9!

&('5%'(2*&!%*8!;23>%.)!'9)!)??);'&!2*!'9)!>.(3%./!'532.!8)@)62>3)*'!%&!I)66!%&!

2*!'9)!*53$).!2?!3)'%&'%&)&B!a*!'9)!>.(3%./!'532.!E:(A5.)!\B7G0!25.!.)&56'&!

&5AA)&'!'9%'!('!I2568!$)!$)'').!'2!A(@)!?(.&'!'9)!77!8.5A0!I9(;9!9%&!%!&'%$(6(,(*A!

%;'(2*!%*8!'9)*!'9)!JC!%A)*'B!W*').)&'(*A6/0!'9(&!(&!(*!;2*S5*;'(2*!I('9!'9)!

*2.3%6(,%'(2*!'9)2./!E\QG!'9%'!>.2>2&)&!%!>.5*(*A!)??);'!2?!77!8.5A&0!I9(;9!

;2568!>2')*'(%')!'9)!8)6(@)./!2?!'9)!;9)32'9).%>/B!<2I)@).0!'9(&!?)%'5.)!(&!*2'!

)F>6(;('6/!(*;658)8!(*!'9)!328)6!E&))!E\T0\NG!?2.!328)6(*A!%>>.2%;9)&!2?!'9(&!

>9)*23)*2*GB!a*!'9)!2'9).!9%*80!)??);'!2*!'9)!3)'%&'%'(;!&>.)%8(*A!%*8!'2'%6!

*53$).!2?!'9)3!(&!45%6('%'(@)6/!32.)!(3>2.'%*'!I9)*!JC!8.5A!(&!%83(*(&').)8!

?(.&'0!I9(;9!(&!'9)!2>>2&(')!&'.%')A/!'9%*!?25*8!?2.!'9)!>.(3%./!'532.B!

C9)&)!.)&56'&!&5AA)&'!'9%'!2.8).!2?!%83(*(&'.%'(2*!2?!'I2!8.5A&!(*!%!JCD77!

;23$(*%'(2*!&)''(*A!;2568!/()68!'2!8(??).)*'!&('5%'(2*&!2*!'9)!>.(3%./!'532.!%*8!

2*!'9)!3)'%&'%&)&B!

) )

6:0(7"+&$>).9%&2&K#%&.$) )

9'+*)%3.!'"#':#3"#'8.!*!;3.!'"#8+'<%1*#

!7&!&))*!(*!'9)!>.)@(25&!)F%3>6)&0!'9)!&%3)!8.5A!2.!;23$(*%'(2*!2?!8.5A&!;%*!

&92I!8(??).)*'!)??(;%;/!2*!>.(3%./!'532.!.)85;'(2*!%*8!3)'%&'%'(;!6(3('%'(2*B!W*!

2.8).!'2!>).?2.3!%!.%'(2*%6!'9)2.)'(;%6!&'58/!2?!'9)&)!8(??).)*;)&0!I)!8)?(*)!*2I!

%*!2>'(3(,%'(2*!>.2$6)3!?2.!'9)!3)'%&'%&)&B!

!

_)!?2;5&!9).)!2*!'9)!77!32*2'9).%>/!&('5%'(2*!%*8!;2*&(8).!'9%'!%!'2'%6!%325*'!

! "

#$%

!9%&!'2!$)!5&)8!%'!%!;2*&'%*'!.%')!85.(*A!&23)!%83(*(&'.%'(2*!85.%'(2*! ! !

?2662I)8!$/!%!.)&'!>).(28!?.23! ! !'2!%*!%.$('.%./!)*8!'(3)! !" 0!(B)B!

!

! !

" " # # ! $ =

"

$%&

! "

#"!

0!(*!'9)!&%3)!I%/!%&!EULGB!_)!%.)!'9)*!622-(*A!%'!2>'(3(,(*A!'9)!'.)%'3)*'!

85.%'(2* ! D!'9%'!I)!I(66!%6&2!.)?).!'2!%&!'9)!&;9)856(*A!&'.%')A/!D!.)A%.8(*A!'2!

@%.(25&!2$S);'(@)&B!C9)!'I2!)F'.)3)!&'.%')A()&!;2..)&>2*8!'2!'9)!;6(*(;%6!

&('5%'(2*&!2?!%!K%F(353!C26).%')8!12&)!EKC1G!%83(*(&'.%'(2*!&;9)3)0!I9).)!

32&'!2?!'9)!8.5A!(&!A(@)*!%'!%!&'.2*A!82&)!85.(*A!%!&92.'!'(3)0!?2662I)8!$/!%!

.);2@)./!>).(28!5*'(6!&'%.'!2?!'9)!*)F'!;/;6)0!%*8!'9)!3)'.2*23(;!%83(*(&'.%'(2*!

&;9)3)0!I9).)!82&)!(&!&>.)%8!25'!2*!'9)!I926)!;/;6)0!(*!%!62ID82&)f6%.A)!

85.%'(2*!?%&9(2*B!"))!

Figure 5

!?2.!(665&'.%'(2*B!_)!I(66!'9)2.)'(;%66/!;23>%.)!'9)&)!

'I2!)F'.)3)!&;9)856(*A!&'.%')A()&!%&!I)66!%&!%66!>2&&($6)!(*').3)8(%')!&('5%'(2*&B!

!

:2.!'9)!>.(3%./!'532.!8/*%3(;&0!I)!5&)!'9)!<%9*?)68'!328)6!%*8!8)?(*)!'I2!

2$S);'(@)&!&5$S);'!'2!$)!3(*(3(,)8!5*8).!'9)!%;'(2*!2?!2*)!8.5A!(*!32*2'9).%>/0!

2.!'I2!8.5A&!(*!;23$(*%'(2*B!C9)&)!'I2!;.(').(%!%.)!'9)!&(,)!2?!'9)!'532.!%'!%!

?(F)8!)*8!'(3)! !" 0!8)*2')8!$/!

! "

#

0!'9%'!'%-)&!(*'2!%;;25*'!>2&&($6)!.)A.2I'9!2?!'9)!

'532.!%?').!;)&&%'(2*!2?!'9)!'.)%'3)*'0!%*8!'9)!3(*(3%6!&(,)!.)%;9)8!85.(*A!'9)!

(13)

&(356%'(2*!(*').@%6! ! ! "#$ " %0!8)*2')8!$/!

! "

#

B!_)!8)*2')!$/!

!! "

#

"$# ! $ !'9)!>.(3%./!

'532.!@2653)!%'!'(3)! !" !I9)*!'9).%>/!(&!%83(*(&').)8!I('9!.%')! !" B!K%'9)3%'(;%6!

8)?(*('(2*&!2?!'9)!'I2!'532.%6!2$S);'(@)&!%.)!A(@)*!$/!!

! !

"" ! # = #

$

"% $ ! #! %&'! "

&

" ! # = ()&

'"*+,%-

#

$

"' $ ! # !

!

!

:2.!%!A(@)*!'.)%'3)*'!&'.%')A/! ! 0!I)!8)?(*)!'I2!%88('(2*%6!2$S);'(@)&!2*!'9)!

3)'%&'%&)&M!'9)!'2'%6!*53$).!2?!3)'%&'%&)&! !" !%*8!'9)!'2'%6!3)'%&'%'(;!$5.8)*

! "

#

0!

$/!

!! ""! # = "

$

#

"# $$ $% $#&$&% $ %&' "

'

"! # = $

$

#

""# $$ $% #&$&% !

!

:2.!'9)!&(356%'(2*&!I)!5&)8!'9)!?2662I(*A!@%65)&!2?!'9)!>%.%3)').&M!

!

! "

#$%

= "##$ $ = #%#&'$ & = (%&($ ' = #%##&)"$ # = #%##*$ ! = +,"!

?2.!;2*&(&')*;/!I('9!EULGB!C9)!(*('(%6!;2*8('(2*&!?2.!'9)!>.(3%./!'532.!%*8!'9)!

3)'%&'%&)&!I).)!

! ! "

"##

= $"$%# $

"##

= &$'(# "

"

= $"

!&

)$!*+,,-# $

"

= &(% !

#

=!*)%3.!'"$#

76'925A9!'9)!'2'%6!%325*'!2?!8.5A!(&!-)>'!;2*&'%*'0!;9%*A(*A!'9)!%83(*(&'.%'(2*!

&'.%')A/!9%&!%*!(3>2.'%*'!(3>%;'!2*!%66!2?!'9)!?25.!2$S);'(@)&!8)?(*)8!%$2@)B!C9)!

)??);'!2?!@%./(*A!'9)!&;9)856(*A!&'.%')A/!2*!'9)!A.2I'9!2?!'9)!>.(3%./!'532.!(&!

.)>.)&)*')8!(*!:(A5.)!^!I9).)!I)!2$&).@)!8(??).)*'!$)9%@(2.&!(*').>26%'(*A!

$)'I))*!'9)!'I2!)F'.)3)!;%&)&!&92I*!(*!:(A5.)!QB+B!C9)!KC1!&'.%')A/!&92I&!%!

&9%.>!8);.)%&)!2?!'532.!&(,)!85.(*A!'9)!'.)%'3)*'!>).(280!$5'!'9)*!%!?%&'!

.)A.2I'9B!a*!'9)!2>>2&(')0!'9)!3)'.2*23(;!&'.%')A/!9%&!%!32.)!&'%$(6(,(*A!)??);'!

'9%'!.)&56'&!(*!%*!2@).%66!)*8!@2653)!&3%66).!'9%*!I('9!'9)!KC1!&'.%')A/B!W'!

%>>)%.&!;6)%.6/!2*!:(A5.)!^!'9%'!'9)!$)&'!&'.%')A/!?2.!'9)!2$S);'(@)!

! "

#

!E'532.!&(,)!

%'!'9)!)*8G!(&!'9)*!'9)!3)'.2*23(;!&'.%')A/!I9).)%&!'9)!$)&'!&'.%')A/!?2.!

!

! !!7! ! ! ! ! !!!!!!!!!+!

F&>"3()NC)10()%?.)(H%3(2()-%3#%(>&(-)/.3)7"3#%&.$)./)%0()%3(#%2($%C)51]).3)2(%3.$.2&:E)*E)**)73">)3#%()/.3)%0()

%?.)(H%3(2()'#+"(-)./)%*E)LE)10()%?.):.33(-9.$7&$>):"3'(-)/.3)93&2#3,)%"2.3)>3.?%0)"$7(3)**)%3(#%2($%E)10()

%*GT):"3'()&-)"-(7)%.)&++"-%3#%()%0()%?.).<^(:%&'(-)_2)#$7)_1)"-(7)&$)%0()%(H%)/.3)('#+"#%&.$)./)%3(#%2($%)(//&:#:,).$)

%0()93&2#3,)%"2.3E)

(14)

2$S);'(@)!

! "

#

!E3(*(3%6!.)%;9)8!&(,)!85.(*A! ! ! "#$ " %G!(&!'9)!KC1!2*)B!C9)&)!.)&56'&!

%.)!;2*?(.3)8!I9)*!>62''(*A!'9)!2$S);'(@)!@%65)&!?2.!8(??).)*'!@%65)&!2?!'9)!

&;9)856(*A!&'.%')A/! ! !E&))!:(A5.)!XB7GB!C9)!.)&56'!?2.!

! "

#

!I%&!2$&).@)8!*2'!'2!

8)>)*8!2*!>%.%3)').!@%65)&!*)('9).!(*('(%6!;2*8('(2*&!(*!%!6%.A)!.%*A)!2?!

&(356%'(2*&0!I9).)%&!'9)!.)&56'!?2.!

! "

#

!8(8B!!

!

])&56'&!?2.!'9)!3)'%&'%'(;!2$S);'(@)&!%.)!>62'')8!(*!:(A5.)!XB+B!_9(6)!'9)!'2'%6!

3)'%&'%'(;!$5.8)*!

! "

#

!)F9($('&!'9)!&%3)!45%6('%'(@)!$)9%@(2.!%&!'9)!)*8!'532.!

&(,)!

! "

#

0!'9)!*53$).!2?!3)'%&'%&)&! !" !&5AA)&'&!%!*2*'.(@(%6!2>'(3%6!&;9)856(*A!

%83(*(&'.%'(2*!! !

"

= #$% !8%/&B!C9(&!(&!%!&'.%')A/!8(??).)*'!?.23!'9)!KC1!2.!'9)!

3)'.2*23(;!2*)B!W'!;2*?(.3&!'9)!>.)@(25&!.)&56'&!&92I(*A!>2&&($6)!8(??).)*;)&!(*!

'9)!2>'(3%6!'.)%'3)*'!2?!'9)!>.(3%./!'532.!%*8!'9)!3)'%&'%&)&B!W*8))80!('!(&!*2I!

*53).(;%66/!>.2@)*!'9%'!'9)!$)&'!&'.%')A/!?2.!3(*(3(,(*A!3)'%&'%'(;!)3(&&(2*!(&!

8(??).)*'!?.23!'9)!$)&'!&'.%')A/!?2.!.)85;'(2*!2?!'9)!>.(3%./!'532.!@2653)B!

#

!

F&>"3()\C)D3&2#3,)%"2.3)>3.?%0):"3'(-)/.3)'#3&."-)-:0(7"+&$>)-%3#%(>&(-)!)

!

!!!!!!!!!7! ! ! ! ! ! !!!+!

F&>"3()UC)`#3&."-).<^(:%&'(-)#>#&$-%)-:0(7"+&$>)-%3#%(>,E)*E)D3&2#3,)%"2.3).<^(:%&'(-E)LE)5(%#-%#%&:) .<^(:%&'(-E),R#H&-)-:#+().$+,)'#+&7)/.3)%0()$"2<(3)./)2(%#-%#-(-E)

#

>#*'01%#:'+#%'-#0'$1#3".!?3",!',1"!&#&/1*'./1+387#

!

"2!?%.!'9)!328)6!'9%'!I)!5&)8!?2.!'532.!A.2I'9!8(8!*2'!'%-)!8)@)62>3)*'!2?!

.)&(&'%*;)&!'2!'9)!'.)%'3)*'!(*'2!%;;25*'0!%6'925A9!('!(&!%!3%S2.!6(3('%'(2*!(*!'9)!

)??(;%;/!2?!;9)32'9).%>/0!)&>);(%66/!(*!'9)!;%&)!2?!KC1!&;9)856)&B!C9)!

(15)

A)*)'(;%66/!(*&'%$6)!>2>56%'(2*!2?!;%*;).!;)66&!.%>(86/!)@26@)&!'2!?2.3!.)&(&'%*'!

;62*)&!'9%'!%.)!(*&)*&('(@)!'2!;/'2'2F(;!'.)%'3)*'0!%662I(*A!'9)!'532.!'2!)&;%>)!

'9).%>)5'(;!;2*'.26B!<2I)@).0!I9)*!%83(*(&').)8!;2*'(*525&6/!%'!62I!82&)0!

;/'2'2F(;!%A)*'!%.)!&92I*!'2!9%@)!%*!%*'(D%*A(2A)*(;!%;'(2*!ELT0QOGB!:2.!)F%3>6)!

62I!82&)!V(*$6%&'(*)!9%&!$))*!&92I*!ELQG!'2!(*85;)!32.)!(3>2.'%*'!.)85;)8!

>.26(?).%'(2*!2?!)*82'9)6(%6!;)66&!'9%*!?2.!;%*;).!;)66&B!C9(&!&I(';9!(*!'9)!'%.A)'!'2!

'9)!32.)!A)*)'(;%66/!&'%$6)!)*82'9)6(53!I%&!9)*;)!>.2>2&)8!'2!%@2(8!'9)!

8)@)62>3)*'!2?!.)&(&'%*;)&!%*8!>.2@2-)!$)'').!62*A!').3!%*'(D'532.%6!)??);'B!

!

C2!')&'!'9)&)!9/>2'9)&)&!2*!'9)!8/*%3(;%6!$)9%@(2.!2?!%!'532.!(*!(*').%;'(2*!

I('9!('&!&5..25*8(*A!@%&;56%'5.)0!I)!(*')A.%')8!'9)!.)&(&'%*;)!>9)*23)*2*!(*!

'9)!<%9*?)68'!328)6!%&!I)66!%&!%!>9%.3%;2-(*)'(;!E=[Gf>9%.3%;28/*%3(;&!E=1G!

328)6!?(.&'!(*')*8)8!?2.!9)3%'262A(;%6!'2F(;('()&!EQLGB!C9)!3%(*!%&&53>'(2*&!%.)M!

%G!'9)!JC!8.5A!9%&!%*!%*'(D%*A(2A)*(;!)??);'!$/!-(66(*A!>.26(?).%'(@)!)*82'9)6(%6!

;)66&0!$G!;%*;).!;)66&!8)@)62>!.)&(&'%*;)&!I9).)%&!)*82'9)6(%6!;)66&!82*Y'!%*8!;G!

'9)!-(66(*A!%;'(2*!2?!'9)!8.5A!(&!&'.2*A).!2*!'9)!)*82'9)6(%6!;23>%.'3)*'!'9%*!2*!

'9)!'532.%6!2*)B!C9)!'532.!A.2I'9!.%')!(&!A(@)*!$/!!

!

!

!

" " # # $ # % $ =

&$ %& %

$

!

"#

$

%& ' '

'

" # $ $ ' $

(

()*

)

+

+$ ' ,$

()*

% ' '

(

" # $ % ' %

(

()*

)

+

!

"

# #

# #

$

%

&

&

&

&

!!

I9).)!

!! "

"

!%*8!

!! "

"

!%.)!'9)!)F>2&5.)&!2?!'9)!JC!8.5A!.)&>);'(@)6/!2*!'9)!'532.!

;)66&!%*8!2*!'9)!)*82'9)6(%6!;)66&!%*8! ! "

#$%

%*8!

! "

#$%

!%.)!3(*(3%6!@%65)&!2?!'9)!

'532.!@2653)!%*8!;%../(*A!;%>%;('/!?2.!'9)!8.5A!'2!$)!%;'(@)B!iF>2&5.)&!%.)!

8)?(*)8!?.23!'9)!25'>5'! !! " "# # !2?!'9)!=[f=1!328)60!I92&)!)45%'(2*&!%*8!

>%.%3)').&!;%*!$)!?25*8!(*!ELUG!E'9)!8.5A!I)!;2*&(8).!9).)!(&!12;)'%F)60!5&)8!(*!

'9)!'.)%'3)*'!2?!$.)%&'!;%*;).GB!C9)/!'%-)!(*'2!%;;25*'!%&&53>'(2*&!$G!%*8!;G!

%*8!'9)(.!)F>.)&&(2*&!%.)!A(@)*!$/!

! ! ! "

"

# # $ = !

"

$

"% %"

#

# #&$'&

" # # $& "

'

# # $ = !

'

" # # $( !!

(16)

I('9! !" !$)(*A!'9)!.)&(&'%*;)!>%.%3)').!E)%;9!;%*;).!;)66!9%&!%!>.2$%$(6('/! ! ! "# " $ #!

>).!5*('!2?!'(3)!2?!$);23(*A!.)&(&'%*'!I9)*!)F>2&)8!'2!%*!%325*'! !! " "# # !2?!8.5AG!

%*8! ! !

"

> !

#

B!

!

_)!5&)8!'9)!328)6!'2!')&'!!"#$!%!&'!'9)!8/*%3(;%6!8(??).)*;)&!2?!'I2!')3>2.%6!

%83(*(&'.%'(2*!&;9)3)&B!C9)!KC1!>.2'2;26!(&!;23>2&)8!2?!RL!8%/&!;/;6)&!I('9!

%83(*(&'.%'(2*!2?!LOO!3A!2?!12;)'%F)6!2*!8%/!O!EQLGB!C9)!3)'.2*23(;!>.2'2;26!

A(@)&!LO!3Af8%/!)@)./!8%/0!I('925'!.)&'(*A!>).(28&B!j2'(;)!'9%'!'9)!3)'.2*23(;!

&;9)856)!9%&!%!9(A9).!'2'%6!82&)!2@).!2*)!;/;6)!ERLO!3A!@).&5&!LOO!3A!?2.!'9)!

KC1G!$5'!'9(&!(&!;2*&(&')*'!I('9!;6(*(;%6!>.%;'(;)0!&5;9!%&!(*!EQRGB!"(356%'(2*&!

;23>%.(*A!'9)!)??);'!2?!'9)&)!'I2!>.2'2;26&!%.)!&92I*!(*!:(A5.)!TB!15.(*A!'9)!

?(.&'!;/;6)&!2?!'9)!'9).%>/0!KC1!&;9)856(*A!)F9($('&!%!$)'').!'532.!.)85;'(2*!

E:(A5.)!TB7G0!$)(*A!%$6)!'2!&(A*(?(;%*'6/!.)85;)!'9)!&(,)!2?!'9)!'532.B!

b*?2.'5*%')6/0!%?').!'9)!'9(.8!;/;6)0!.)A.2I'9!2?!'9)!'532.!(&!2$&).@)80!85)!'2!'9)!

8)@)62>3)*'!2?!.)&(&'%*;)&B!a*!'9)!2'9).!9%*80!'9)!3)'.2*23(;!>.2'2;26!&92I&!

@)./!3(F)8!.)&56'&!85.(*A!'9)!&%3)!>).(28!I('9!)@)*!'532.%6!>.2A.)&&(2*B!

<2I)@).0!2*!'9)!62*A!').3!E%?').!%$25'!LQO!8%/&G0!'9)!3)'.2*23(;!&;9)856)!

&92I&!('&!&5>).(2.('/0!>.2@2-(*A!%!32.)!>.2*25*;)8!%*8!&5&'%(*)8!'532.!

8);.)%&)B!C9)!8(??).)*;)&!$)'I))*!'9)!'I2!&('5%'(2*&!;%*!$)!5*8).&'228!$/!

622-(*A!%'!'9)!8/*%3(;&!2?!'9)!;%../(*A!;%>%;('/!(*!:(A5.)!TB+!EI9(;9!.)>.)&)*'&!

!!!!!!7! ! ! ! ! ! +! !

!

!

! ! ! ! J!

F&>"3()XC)6&2"+#%&.$-)./)#)2#H&2"2)%.+(3#%(7)7.-()I51]J)#$7)#)2(%3.$.2&:)93.%.:.+)/.3):0(2.%0(3#9,E)*) Q//(:%).$)%"2.3)'.+"2(E)L)Q//(:%).$)%0():#33,&$>):#9#:&%,E);)Q//(:%).$)%0()%.%#+)$"2<(3)./)2(%#-%#-(-)

(17)

'9)!@%&;56%'5.)!(*!'9)!328)6GB!+2'9!&;9)856)&!9%@)!%*!(3>%;'!2*!'9)!

)*82'9)6(53!92I)@).0!(*!'9)!KC1!;%&)0!.%>(8!.)A.2I'9!2?!@%&;56%.!&5>>2.'!(&!

2$&).@)8!%?').!;)&&%'(2*!2?!'9)!'.)%'3)*'0!?2.!)%;9!;/;6)B!W*8))80!>.)&)*;)!2?!'9)!

'532.!&'(356%')&!'9(&!@%&;56%.!.);2@)./B!W*!'9)!3)'.2*23(;!&('5%'(2*0!%6'925A9!

'9)!@%&;56%.!(*S5./!9%&!%!62I).!%3>6('58)0!'9)!)??);'!(&!32.)!&5&'%(*)8!%*8!

(*85;)&!%!;2*'(*525&!8);.)%&)!2?!'9)!@%&;56%.!&5>>2.'!'9%'!)@)*'5%66/!&5??2;%')&!

'9)!'532.B!K2.)2@).0!'9(&!)??);'!82)&!*2'!(*85;)!.)&(&'%*;)&!%*8!;2*'(*5)&!?2.!

6%.A)!'(3)&B!i??);'!2*!'9)!3)'%&'%'(;!)3(&&(2*!E:(A5.)!TBJG!(&!;23>%.%$6)!?2.!$2'9!

>.2'2;26&0!%6'925A9!'9)!KC1!&;9)856)!(&!45%6('%'(@)6/!$)'').0!.)&56'(*A!(*!&6(A9'6/!

6)&&!'2'%6!*53$).!2?!3)'%&'%&)&!'9%*!'9)!3)'.2*23(;B!

!

C9)&)!.)&56'&!&5>>2.'!'9)!9/>2'9)&(&!2?!%!$)'').!)??);'!2?!3)'.2*23(;!&;9)856)&!

2@).!KC1!85)!'2!8(??).)*;)&!(*!'9)!8/*%3(;%6!.);2@)./!2?!'9)!@%&;56%'5.)B!

!

;.$:+"-&.$)

!

7!3%'9)3%'(;%6!328)6!?2.!3)'%&'%'(;!A.2I'9!I%&!8)@)62>)8!'9%'!8)&;.($)&!'9)!

8)@)62>3)*'!2?!%!>2>56%'(2*!2?!3)'%&'%&)&!%'!'9)!2.A%*(&3!&;%6)B!:5*8%3)*'%6!

%&>);'&!2?!%!;%*;).!8(&)%&)!%.)!(*!'9)!328)6M!;)6656%.!>.26(?).%'(2*0!@%&;56%.!

8)@)62>3)*'!%*8!3)'%&'%'(;!&>.)%8(*A0!%&!I)66!%&!'9.))!2?!'9)!?25.!3%S2.!%*'(D

;%*;).!'9).%>)5'(;!'226&M!&5.A)./0!;9)32'9).%>/!%*8!%*'(D%*A(2A)*(;!'9).%>/!

E$5'!*2'!.%8(2'9).%>/GB!C9)!328)6!%>>)%.&!%&!%!'9)2.)'(;%6!%*8!*53).(;%6!'226!

8)&;.($(*A!A62$%6!')3>2.%6!8)@)62>3)*'!2?!%!;%*;).!8(&)%&)!%*8!('&!;2*'.26B!W'!

A(@)&!%*!(*').)&'(*A!?.%3)I2.-!?2.!'9)!&'58/!2?!&;9)856(*A!&'.%')A()&!?2.!

;9)3(;%6!'.)%'3)*'&0!(*!>%.'(;56%.!?2.!'9)!8(??).)*;)&!$)'I))*!'.)%'3)*'!2?!%*!

(&26%')8!>.(3%./!6)&(2*!%*8!%!A)*).%6(,)8!3)'%&'%'(;!8(&)%&)B!!

) )

a(/(3($:(-)

LB!! :(86).!Wl0!=%A)'!"B!C9)!>%'92A)*)&(&!2?!;%*;).!3)'%&'%&(&M!'9)!g&))8!%*8!

&2(6h!9/>2'9)&(&!.)@(&(')8B!j%'B!])@B!J%*;).B!ROOUmUE^GM\QU`TB!!

RB!! J9(%.)66%!=0!+.5,,2!l0!K)(&&!]=0!]5AA().2!]7B!J2*;23('%*'!'532.!

.)&(&'%*;)B!J%*;).!Z)''B!i6&)@().!W.)6%*8!Z'8m!ROLR!K%/!RRmUR\ERGMLUU`\LB!!

UB!! 7.%5S2!]=0!K;i6I%(*!1Z"B!7!9(&'2./!2?!'9)!&'58/!2?!&26(8!'5325.!A.2I'9M!

'9)!;2*'.($5'(2*!2?!3%'9)3%'(;%6!328)66(*AB!+566B!K%'9B!+(26B!ROO\!

")>m^^EQGMLOUN`NLB!!

\B!! "%(8)6!dK0!Z(2''%!Z70![6)(*).3%*!lB!"/&')3!8/*%3(;&!2?!3)'%&'%'(;!>.2;)&&!

?.23!%*!(3>6%*')8!'532.B!lB!C9)2.B!+(26B!LNX^mQ^M\LX`U\B!!

QB!! Z(2''%!Z70!"%(8)6!dK0![6)(*).3%*!lB!"'2;9%&'(;!328)6!2?!3)'%&'%&)&!

?2.3%'(2*B!+(23)'.(;&B!LNX^!")>mUREUGMQUQ`QOB!!

^B!! ])'&-/!K_0!1)3(;9)6(!]0!"I%.',)*8.5$).!1i0!+%3)!=10!_%.8I)66!]<0!

+2*%82**%!d0!)'!%6B!J23>5').!&(356%'(2*!2?!%!$.)%&'!;%*;).!3)'%&'%&(&!

328)6B!+.)%&'!J%*;).!])&B!C.)%'B!LNNX!")>m\QERGMLNU`RORB!!

(18)

XB!! _(66(&!Z0!76%.;n*!C0!i6(%!d0!l2*)&!lZ0!_.(A9'!j70!C236(*&2*!W=0!)'!%6B!+.)%&'!

;%*;).!82.3%*;/!;%*!$)!3%(*'%(*)8!$/!&3%66!*53$).&!2?!

3(;.23)'%&'%&)&B!J%*;).!])&B!ROLO!l5*!LmXOELLGM\ULO`XB!!

TB!! WI%'%![0![%I%&%-(![0!jB!"0!"9(A)&%8%!jB!7!8/*%3(;%6!328)6!?2.!'9)!A.2I'9!

%*8!&(,)!8(&'.($5'(2*!2?!356'(>6)!3)'%&'%'(;!'532.&B!l!C9)2.!+(26B!ROOO!K%.!

RLmROUERGMLXX`T^B!!

NB!! +%.$262&(!10!+)*%$8%66%9!70!<5$).'!:0!V).A%!:B!K%'9)3%'(;%6!%*8!

*53).(;%6!%*%6/&(&!?2.!%!328)6!2?!A.2I(*A!3)'%&'%'(;!'532.&B!K%'9B!+(2&;(B!

ROON!K%.mRLTELGML`L\B!!

LOB!! 1)@/&!70!d2582*!C0!Z%?('')!=B!7!328)6!8)&;.($(*A!'9)!A.2I'9!%*8!'9)!&(,)!

8(&'.($5'(2*!2?!356'(>6)!3)'%&'%'(;!'532.&B!1(&;.)')!%*8!J2*'(*525&!

1/*%3(;%6!"/&')3&!D!").()&!+B!ROON!75AmLRE\GMXUL`^XB!!

LLB!! <%9*?)68'!=0!=%*(A.%>9/!10!:26-3%*!l0!<6%'-/!ZB!C532.!8)@)62>3)*'!5*8).!

%*A(2A)*(;!&(A*%6(*AM!%!8/*%3(;%6!'9)2./!2?!'532.!A.2I'90!'.)%'3)*'0!

.)&>2*&)!%*8!>2&'@%&;56%.!82.3%*;/B!J%*;).!])&B!LNNN!a;'!

LmQNELNGM\XXO`QB!!

LRB!! +)*,)-./!"B!K%'9)3%'(;%6!%*8!*53).(;%6!%*%6/&(&!2?!%!328)6!?2.!%*'(D

%*A(2A)*(;!'9).%>/!(*!3)'%&'%'(;!;%*;).&B!i"7WKM!K%'9)3%'(;%6!K28)66(*A!

%*8!j53).(;%6!7*%6/&(&B!ROLL!a;'!Qm\^ERGMROX`UXB!!

LUB!! +)*,)-./!"0!7*8.#!j0!+)*%$8%66%9!70!J(;;26(*(!l0!:%(@.)!J0!<5$).'!:0!)'!%6B!

K28)66(*A!'9)!(3>%;'!2?!%*'(;%*;).!%A)*'&!2*!3)'%&'%'(;!&>.)%8(*AB!K%'9!

K28)6!j%'!=9)*23B!ROLRmXELGMUO^`U^B!!

L\B!! +)*,)-./!"B!K%'9)3%'(;%6!%*%6/&(&!2?!%!'I2D8(3)*&(2*%6!>2>56%'(2*!328)6!

2?!3)'%&'%'(;!A.2I'9!(*;658(*A!%*A(2A)*)&(&B!l!i@26!i45B!ROLL!1);!

RUmLLELGMLTX`RLUB!!

LQB!! [6)3)*'!d0!+%.5;9)6!"0!]%-!l0!K%*!"0!J6%.-![0!<(;-6(*!1l0!)'!%6B!J2*'(*525&!

62ID82&)!'9).%>/!I('9!@(*$6%&'(*)!%*8!Vid:!.);)>'2.DR!%*'($28/!(*85;)&!

&5&'%(*)8!'532.!.)A.)&&(2*!I('925'!2@).'!'2F(;('/B!lB!J6(*B!W*@)&'B!ROOO!

7>.mLOQETGMLQ`R\B!!

L^B!! [).$)6!]"B!J2*'(*525&!62ID82&)!%*'(D%*A(2A)*(;f3)'.2*23(;!

;9)32'9).%>/M!?.23!'9)!.)&)%.;9!6%$2.%'2./!(*'2!'9)!2*;262A/!;6(*(;B!

7**%6&!2?!a*;262A/B!ROOR!l%*!LNmLUELGMLR`QB!!

LXB!! =%&45().!i0![%@%66%.(&!K0!7*8.)!jB!K)'.2*23(;!;9)32'9).%>/M!*)I!

.%'(2*%6)!?2.!*)I!8(.);'(2*&B!j%'!])@!J6(*!a*;26B!ROLOmXM\QQ`^QB!!

LTB!! +.2I8).!C0!+5'').?()68!Ji0![.c6(*A!+K0![.%!+K0!"9(!+0!K%.&9%66!+0!)'!%6B!

7*'(%*A(2A)*(;!&;9)856(*A!2?!;9)32'9).%>/!(3>.2@)&!)??(;%;/!%A%(*&'!

)F>).(3)*'%6!8.5AD.)&(&'%*'!;%*;).B!J%*;).!])&B!ROOOm^OMLTXT`T^B!!

(19)

LNB!! :26-3%*!lB!7*'(D%*A(2A)*)&(&M!*)I!;2*;)>'!?2.!'9).%>/!2?!&26(8!'532.&B!

7**%6&!2?!&5.A)./B!LNXR!K%.mLXQEUGM\ON`L^B!!

ROB!! 1.(F6).!C70!](*-)&!W<K+0!](';9()!i10!d)$$(*-!K:+d0!V2)&'!ii0!+2.)6!

](*-)&!W<0!)'!%6B!J2*'(*525&!783(*(&'.%'(2*!2?!7*A(2&'%'(*!W*9($('&!

7;;)6).%')8!d.2I'9!2?!J262.);'%6!Z(@).!K)'%&'%&)&!%?').!=%.'(%6!

<)>%');'23/B!J%*;).!])&B!ROOO!K%.m^OMLX^L`QB!!

RLB!! ])/*268&!7]B!=2')*'(%6!.)6)@%*;)!2?!$)66D&9%>)8!%*8!bD&9%>)8!82&)D .)&>2*&)&!?2.!'9)!'9).%>)5'(;!'%.A)'(*A!2?!%*A(2A)*)&(&!(*!;%*;).B!12&)D ])&>2*&)B!ROON!l%*mTEUGMRQU`T\B!!

RRB!! d%&>%.(*(!d0!Z2*A2!]0!:%*)66(!K0!C)(;9).!+!%B!J23$(*%'(2*!2?!

7*'(%*A(2A)*(;!C9).%>/!_('9!a'9).!7*'(;%*;).!C9).%>()&M!])&56'&0!

J9%66)*A)&0!%*8!a>)*!H5)&'(2*&B!l25.*%6!2?!J6(*(;%6!a*;262A/B!ROOQ!:)$!

ROmRUE^GE^GMLRNQ`ULLB!!

RUB!! "I%*!d_B!]26)!2?!2>'(3%6!;2*'.26!'9)2./!(*!;%*;).!;9)32'9).%>/B!K%'9B!

+(2&;B!LNNO!a;'mLOLERGMRUX`T\B!!

R\B!! "I%*!d_0!V(*;)*'!CZB!a>'(3%6!;2*'.26!%*%6/&(&!(*!'9)!;9)32'9).%>/!2?!WAd!

356'(>6)!3/)623%B!+566B!K%'9B!+(26B!LNXXmUNEUGMULX`UXB!!

RQB!! +%.$262&(!10!:.)/).!d0!J(;;26(*(!l0!W6(%8(&!7B!a>'(3(&%'(2*!8)!6%!>2&262A()!)'!

8)&!328%6('#&!8Y%83(*(&'.%'(2*!8)&!%A)*'&!;/'2'2F(45)&!o!6p%(8)!8p5*!

328q6)!3%'9#3%'(45)B!+566)'(*!85!J%*;).B!ROOUmNOERGML^X`XQB!!

R^B!! K)(66)!J0!d)*')'!lJ0!+%.$262&(!10!7*8.)!j0!12,!:0!W6(%8(&!70!)'!%6B!j)I!

%8%>'(@)!3)'928!?2.!>9%&)!W!'.(%6&!(*!2*;262A/B!J6(*B!=9%.3%;26B!C9).B!ROOT!

l5*mTUE^GMTXU`TLB!!

RXB!! +%.$262&(!10!W6(%8(&!7B!a>'(3(,(*A!8.5A!.)A(3)*&!(*!;%*;).!;9)32'9).%>/M!

%!&(356%'(2*!&'58/!5&(*A!%!=[DD=1!328)6B!J23>5'B!+(26B!K)8B!ROOL!

K%/mULEUGMLQX`XRB!!

RTB!! W6(%8(&!70!+%.$262&(!1B!a>'(3(,(*A!8.5A!.)A(3)*&!(*!;%*;).!;9)32'9).%>/!

$/!%*!)??(;%;/D'2F(;('/!3%'9)3%'(;%6!328)6B!J23>5'B!+(23)8B!])&B!

ROOOmUUMRLL`R^B!!

RNB!! W6(%8(&!70!+%.$262&(!1B!12&%A)!.)A(3)*!;%6;56%'(2*&!I('9!2>'(3%6!;2*'.26!

'9)2./B!W*'B!lB!+(23)8B!J23>5'B!LNN\mU^MTX`NUB!!

UOB!! Z)8,)I(;,!b0!";9c''6).!<B!7*'(%*A(2A)*(;!'9).%>/!(*!;%*;).!'.)%'3)*'!%&!%*!

2>'(3%6!;2*'.26!>.2$6)3B!"W7K!lB!J2*'.26!a>'(3B!ROOXm\^EUGMLOQR`XNB!!

ULB!! Z)8,)I(;,!b0!K%..(2''!l0!K%5.).!<0!";9c''6).!<B!])%6(,%$6)!>.2'2;26&!?2.!

2>'(3%6!%83(*(&'.%'(2*!2?!8.5A&!(*!3%'9)3%'(;%6!328)6&!?2.!%*'(D

%*A(2A)*(;!'.)%'3)*'B!K%'9)3%'(;%6!3)8(;(*)!%*8!$(262A/rM!%!S25.*%6!2?!'9)!

WK7B!ROLO!l5*mRXERGMLQX`XNB!!

Références

Documents relatifs

To test whether the vesicular pool of Atat1 promotes the acetyl- ation of -tubulin in MTs, we isolated subcellular fractions from newborn mouse cortices and then assessed

Néanmoins, la dualité des acides (Lewis et Bronsted) est un système dispendieux, dont le recyclage est une opération complexe et par conséquent difficilement applicable à

Cette mutation familiale du gène MME est une substitution d’une base guanine par une base adenine sur le chromosome 3q25.2, ce qui induit un remplacement d’un acide aminé cystéine

En ouvrant cette page avec Netscape composer, vous verrez que le cadre prévu pour accueillir le panoramique a une taille déterminée, choisie par les concepteurs des hyperpaysages

Chaque séance durera deux heures, mais dans la seconde, seule la première heure sera consacrée à l'expérimentation décrite ici ; durant la seconde, les élèves travailleront sur

A time-varying respiratory elastance model is developed with a negative elastic component (E demand ), to describe the driving pressure generated during a patient initiated

The aim of this study was to assess, in three experimental fields representative of the various topoclimatological zones of Luxembourg, the impact of timing of fungicide

Attention to a relation ontology [...] refocuses security discourses to better reflect and appreciate three forms of interconnection that are not sufficiently attended to