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Europâisches Patentamt European Patent Office
Office européen des brevets (ïï) Numéro de publication : 0 4 5 8 699 A 2
DEMANDE DE BREVET E U R O P E E N
(g) Numéro de dépôt: 91401322.2 © int ci.5: A61K 3 1 / 1 9 5 (§) Date de dépôt : 23.05.91
(g) Priorité : 23.05.90 FR 9006437
@) Date de publication de la demande ; 27.11.91 Bulletin 91/48
(S) Etats contractants désignés :
ATBECH DEDKESFRGBGRITLIL.UNL.se
g) Demandeur: ADIR ET COMPAGNIE 1 rue Carie Hébert
F-92415 Courbevoie Cédex (FR) (72) Inventeur: Bousquet, Pascal Pierre
12 rue St Louis
F-67000 Strasbourg (FR)
(g) Utilisation du baclofène pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'angine de poitrine.
(g) L'invention concerne l'utilisation du baclofène pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'angine de poitrine.
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La présente invention concerne l'utilisation du baclofène, de ses isomères optiques et de ses sels physio- togiquement acceptables pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'angine de poitrine.
Le baclofène, composé de formule I : 5
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ou acide 4-amino 3-(4-chlorophényi) butyrique , est un composé décrit dans le brevet Suisse N°449,046 (1 968).
15 Le baclofène doué d'un pouvoir myorelaxant est utilisé en thérapeutique comme antispastique et notam- ment dans la contracture spastique de la sclérose en plaques, des affections médullaires ou de la contracture spastique d'origine cérébrale. (Goodman and Gilman's The pharmacological Basis of therapeutics" 7* Ed.
Macmillan Publishing Company 1985 p.487).
Il est aussi connu que des compositions pharmaceutiques contenant du baclofène en association avec 20 d'autres médicaments sont utilisables pour le traitement symptomatique de la sclérose multiple (Brevet JP
01319466) ou des affections de la musculature striée (EP 205.492).
Le baclofène, lorsque il est administré en association avec des narcotiques ou des barbituriques, diminue les risques de dépendance ou de l'intoxication qui peuvent survenir de l'utilisation de tels médicaments (Brevet US 4126684).
25 L'association du baclofène avec des anxiolytiques peut être utile dans le traitement contre l'anxiété (Bre- vets FR 249 3703 et FR 239 3577).
Il est aussi connu que, lorsque administré conjointement avec un antihypertenseur, le baclofène accroit l'abaissement tensionnel. Le baclofène donc peut être utilisé en association avec différents antihypertenseurs pour le traitement d'hypertension. (Brevet GB 154 7609).
x La demanderesse a maintenant trouvé que le baclofène possède d'intéressantes propriétés pharmacolo- giques applicables à l'obtention des médicaments destinés au traitement de l'angine de poitrine.
En effet, des essais pharmacologiques ont démontré que le baclofène est une substance antiangineuse, parce qu'il prévient l'augmentation de la demande d'oxygène dans les situations déclenchantes de crises d'angine de poitrine, sans déprimer le fonctionnement de base du coeur. Ces situations sont chez l'homme 35 l'effort physique et le stress (Braunwald "Heart Disease, A. textbook of cardiovascular medicine", ED Saunders
W.B (1980) pp 1387 - 1389).
Les bases physiopathologiques du traitement de fond de l'angine de poitrine (c'est-à-dire préventive de la crise) consistent en un développement des stratégies thérapeutiques suivantes :
- un accroissement de l'apport d'oxygène au coeur par vasodilatation du lit coronaire, (Parratt, J.R., Phar- 40 macological approaches to the therapy of angina ; Adv. Drug. Res (1974) 8 p 1 03 - 1 34)
- une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde en particulier une diminution de l'aug- mentation de la demande dans les situations déclenchantes de la crise d'angine de poitrine (Sonnenblick Et coll., Am. J. Cardiol. (1968) 22 p 328 - 341).
- une meilleure répartition de l'oxygène vers l'endocarde.
45 Comme il a été noté précédemment, le baclofène, diminue la demande d'oxygène.
Au moins deux grandes familles de médicaments déjà existants, s'inscrivent dans ce créneau : les bêta- bloquants et les anticalciques. Cependant, ils affectent tous, le fonctionnement basai du coeur, tant du point de vue de sa force de contraction (inotropisme) que de son rythme de contraction (chronotropisme). De telle sorte qu'ils sont tous potentiellement cardiodéprésseurs et/ou arythmogènes. Le baclofène s'inscrit également 50 dans cette stratégie mais selon les résultats des expériences animales, il ne déprime pas le fonctionnement cardiaque de base, ni du point de vue de la force de contraction, ni du point de vue de la fréquence de contrac- tion.
Le composé de formule I est un composé amphotère à caractère plutôt basique, et peut donc être trans- formé en sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Les sels d'additions du composé de 55 formule I font aussi partie de la présente invention. Comme acides, on peut citer l'acide chlorhydrique, sulfu-
rique, bromhydrique, phosphorique etc...
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques utilisables dans le traitement de l'angine de poitrine renfermant comme principe actif le composé de formule I ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou
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EP 0 458 699 A2
organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appro- priés. Le composé de formule I ou un de ses sels d'addition peut aussi être associé avec d'autres composés utilisés pour le traitement de l'angine de poitrine, comme par exemple des anticalciques ou des bêta-bloquants.
Les médicaments antiangineux, obtenus en utilisant selon l'invention, le composé de formule I ou ses sels s pharmaceutiquement acceptables, sont présentés avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions pour pulvérisations endobuccale, préparations galéniques appropriées pour une administration percutanée, solutions injectables ou buvables.
La posologie peut varier largement en fonction de l'âge du patient, de son poids , la voie et la fréquence 10 d'administration, la gravité et la fréquence des crises de l'angine de poitrine du patient et des traitements asso-
ciés et s'échelonne de 0,5 à 150 mg par prise ou par application.
Les exemples suivants illustrent l'invention : 15 EXEMPLE 1
Effet du Baclofène sur les modifications cardiovasculaires dues à une stimulation diencéphalique : Essai N°1
20 Dans le cadre d'une étude expérimentale portant sur la production d'un modèle animal des manifestations cardiovasculaires rencontrées lors du stress ou de l'effort physique, il a été possible de reproduire sur l'animal anesthésié, en l'occurence le chat, de telles manifestations parla stimulation électrique d'une zone précise du diencéphale.
Des chats de 1 ,5 à 3,5 Kg (n = 4) ont été anesthésiés au pentobarbital (30 à 40 mg/kg administrés d'abord 25 par voie i.p., et ensuite 3 à 5 mg/kg par voie i.v.) puis trachéotomisés, curarisés et ventilés artificiellement. Les différents paramètres hémodynamiques de base ont été enregistrés : pressions artérielles systolique et dias- tolique, fréquence cardiaque, débit cardiaque. Les différents index et paramètres hémodynamiques ont aussi été calculés (pression artérielle moyenne, Dp/dt, double produit fréquence x pression).
La température centrale des animaux a été maintenue entre 37 et 37,5°C au moyen d'une couverture chauf- 30 fante.
Puis, sur les animaux placés dans un appareil de stéréotaxie, la stimulation électrique de l'aire de défense a été effectuée au moyen d'une électrode placée dans la substance grise, aux coordonnées Ae U H0. Les sti- mulations sont délivrées grâce à un stimulateurfonctionnant en régime monopolaire : fréquence 1 00 Hz, durée 3 msec, différence de potentiel 3-6 volts.
35 Le positionnement de l'électrode est considéré comme adéquat lorsque le débit cardiaque et Dp/dt sont majorés de plus de 20 %.
L'administration du baclofène a été effectuée par la veine fémorale. Les animaux ont reçu selon le cas 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg. Puis les différents paramètres ont été relevés 15 minutes et 30 minutes après l'injection de baclofène.
40 Comme les résultats du tableau I le démontrent, la stimulation éléctrique diencéphalique provoque chez l'animal anesthésié, une augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, du débit cardiaque, du Dp/dt et du travail cardiaque, ce qui concorde avec les résultats de Folkow et Coll (Acta. Physiol. Scand.
(1 968) 72, p. 220) et Kylstra et Coll (Acta. Physiol. Scand. (1 970) 78, p. 386), (J. Pharm. Exp. Ther (1 982), 223 p. 654) et Djojosugito et Coll (Acta. Physiol. Scand. (1970) 78, p. 376).
45 II est connu que la consommation d'oxygène dépend du travail cardiaque qui lui même dépend de la fré- quence cardiaque et de la pression artérielle. La consommation d'oxygène est estimée par le double produit : Fréquence cardiaque X Pression artérielle systolique. La stimulation de l'aire de défense provoque une impor- tante majoration du travail myocardiaque et donc de la consommation d'oxygène.
L'administration de baclofène, bien que ne modifiant en rien les paramètres hémodynamiques de base, 50 inhibe de façon déjà significative certaines réponses hémodynamiques à la stimulation diencéphalique, dès la
dose de 0,5 mg/kg et les écrète complètement à la dose de 1 mg/kg (p < 0.001).
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EP 0 458 699 A2 EXEMPLE 2
Effet du Baclofène sur ies modifcations cardiovasculaires dues à une stimulation diencéphalique : Essai N°2
Le protocole utilisé pour cette étude a été identique à celui utilisé dans l'exemple 1 . Le nombre des animaux utilisés (chats) était de 12.
Lors de cette étude, le débit cardiaque n'a pas été mesuré. Les résultats contenus dans le tableau II confir- ment l'activité cardioprotectrice du baclofène.
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Revendications
1- Utilisation du baclofène, composé de formule I :
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5 de ses isomères et de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicament déstinés au traitement de l'angine de poitrine.
2 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine renfermant du baclo- fène composé de formule 1, selon la revendication 1, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec
;o un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
3 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine, renfermant du baclo- fène, composé de formule I selon la revendication 1, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une.base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
ï5 4 - Composition phaimaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine, renfermant du baclo- fène, composé de formule I selon la revendication 1, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un autre composé utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine.
5 - Composition pharmaceutique selon les revendications 2, 3 ou 4 renfermant le principe actif à la dose io de 0,5 à 150 mg.
Revendications pour l'Etat contractant suivant : ES 1 - Utilisation du baclofène, composé de formule I : 35
40
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45 de ses isomères et de ses sels d'addition avec un aciae ou une Dase pnarmaceuiiquemeni atueyiduie Huu, l'obtention de médicament déstinés au traitement de l'angine de poitrine.
2 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine renfermant du baclo- fène composé de formule 1, selon la revendication 1, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
50 3 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine, renfermant du baclo- fène, composé de formule I selon la revendication 1, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec un acidê ou une.base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
4- Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine, renfermant du baclo- 55 fène, composé de formule I selon la revendication 1 , un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un autre composé utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine.
5 - Composition pharmaceutique selon les revendications 2, 3 ou 4 renfermant le principe actif à la dose
de 0,5 à 150 mg.
Revendications pour l'Etat contractant suivant : GR 5 1 - Utilisation du baclofène, composé de formule I :
10
Cl
15 de ses isomères et de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicament déstinés au traitement de l'angine de poitrine.
2 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine renfermant du baclo- fène composé de formule 1, selon la revendication 1, un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec 20 un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
3 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine, renfermant du baclo- fène, composé de formule I selon la revendication 1 , un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
25 4 - Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine, renfermant du baclo- fène, composé de formule I selon la revendication 1 , un de ses isomères ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un autre composé utilisable pour le traitement de l'angine de poitrine.
5 - Composition pharmaceutique selon les revendications 2, 3 ou 4 renfermant le principe actif à la dose X de 0,5 à 150 mg.
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