Article pp.372-377 du Vol.2 n°6 (2012)

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ARTICLE ORIGINAL /ORIGINAL ARTICLE

Étude randomisée comparant un traitement oral

et un traitement séquentiel intraveineux puis oral pour le traitement des pyélonéphrites chez l ’ enfant. Étude de non infériorité

Randomized trial of oral versus sequential intravenous/oral antibiotic for acute pyelonephritis in children

N. Bocquet · A. Sergent Alaoui · J.-P. Jais · V. Gajdos · V. Guigonis · B. Lacour · G. Chéron

Reçu le 31 mai 2012 ; accepté le 7 août 2012

Résumé Objectif : Confirmer qu’une antibiothérapie orale d’emblée est aussi efficace qu’une antibiothérapie séquen- tielle intraveineuse puis orale pour prévenir les cicatrices rénales chez des enfants de 1 à 36 mois ayant un premier épisode de pyélonéphrite aiguë (PNA).

Méthodes : Dans une étude prospective multicentrique de non infériorité, des enfants âgés de 1 à 36 mois ayant un premier épisode de PNA, une procalcitonine > 0,5 ng/ml, sans uropathie connue (échographie à l’inclusion), ont été randomisés en deux groupes de traitement. Ils ont reçu soit du cefixime par voie orale (10 jours) soit un traitement séquentiel avec de la ceftriaxone intraveineuse (4 jours), puis du cefixime par voie orale (6 jours). Les patients qui avaient des lésions rénales sur une scintigraphie rénale à la phase aiguë ont eu une seconde scintigraphie au sixième mois.

Résultats : Cent soixante-et-onze nourrissons et enfants ont été inclus. Il n’y avait aucune différence significative pour les caractéristiques cliniques et démographiques des deux groupes.

Les scintigraphies initiales étaient anormales pour 119 enfants. Quatre-vingt-seize enfants ont terminé l’étude et ont eu une deuxième scintigraphie rénale 6 à 8 mois après l’épisode initial (population per protocol). L’incidence des cicatrices rénales ne différait pas entre les groupes (30,8 % vs 27,3 %).

Conclusion: Si cette étude ne démontre pas statistiquement la non-infériorité du traitement oral par rapport au traitement séquentiel, ses résultats confirment trois études précédentes et reconnaissent l’utilisation possible d’une antibiothérapie orale lors d’un premier épisode de PNA chez les enfants âgés de 1 mois à 3 ans.

Mots clésPyélonéphrite aiguë · Enfant · Procalcitonine · Cicatrice rénale

Abstract Objective: To confirm whether oral antibiotic treatment is as efficacious as sequential intravenous/oral antibiotic treatment in the prevention of renal scarring in children with acute pyelonephritis and scintigraphy-docu- mented acute lesions.

N. Bocquet (*) · G. Chéron Assistance publique-hôpitaux de Paris,

service des urgences pédiatriques, hôpital Necker Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, F-75743 Paris Cedex 15, France

e-mail : nathalie.bocquet@nck.aphp.fr A. Sergent Alaoui

Assistance publique-hôpitaux de Paris,

service de médecine nucléaire, hôpital Armand Trousseau, 26, avenue du Dr Arnold Netter, F-75571 Paris cedex 12, France J.-P. Jais

service de biostatistique, hôpital Necker Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, F-75743 Paris cedex 15, France V. Gajdos

Assistance publique-hôpitaux de Paris, service de pédiatrie, hôpital Antoine Béclère,

157, rue de la porte de Trivaux, F-92141 Clamart, France V. Guigonis

Service de pédiatrie, hôpital Universitaire Dupuytren, 8, avenue Dominique Larrey, F-87042 Limoges, France B. Lacour

service de biochimie A, hôpital Necker Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, F-75743 Paris cedex 15, France J.-P. Jais · B. Lacour · G. Chéron

Université Paris Descartes, Paris, France

1Clinical Trial : NCT00136656. Publié en Anglais : Pediatrics 2012 ;129:e269-75. Epub 2012 Jan 30

DOI 10.1007/s13341-012-0240-7

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Methods: In a prospective multicenter trial of non inferiority, children aged 1 to 36 months with their first case of acute pyelonephritis, a serum procalcitonin concentration

≥0.5 ng/mL, no known uropathy, and a normal ultrasound exam were randomized into two treatment groups. They received either oral cefixime for 10 days or intravenous ceftriaxone for 4 days followed by oral cefixime for 6 days.

Patients with acute renal lesions detected on early dimercaptosuccinic acid scintigraphy underwent a follow-up scintigraphy 6 to 8 months later.

Results: The study included 171 infants and children. There were no significant differences between the two groups in any clinical characteristic. Initial scintigraphy results were abnormal for 119 children. Ninety-six children were measu- red for renal scarring at the follow-up scintigraphy (per protocol analysis population). The incidence of renal scarring was 30.8% in the oral treatment group and 27.3% for children who received the sequential treatment.

Conclusions: Although this trial does not statistically demonstrate the non-inferiority of oral treatment compared with the sequential treatment, our study confirmed the results of previously published reports and therefore sup- ports the use of an oral antibiotic treatment of primary epi- sodes of acute pyelonephritis in infants and young children.

KeywordsAcute pyelonephritis · Pediatric · Procalcitonin · Renal scarring

Introduction

Les infections urinaires (IU) sont fréquentes en pédiatrie et touchent jusqu’à 3,5 % des enfants par an [1]. Une IU fébrile est potentiellement grave du fait du risque de cicatrices réna- les. Mais seuls deux-tiers des enfants avec IU fébrile ont une atteinte du parenchyme rénal, avec des lésions de pyéloné- phrite aiguë (PNA) sur la scintigraphie à l’acide dimercapto- succinique (DMSA) [2–8]. Un taux de procalcitonine sérique (PCT) supérieur à 0,5 ng/ml est un marqueur d’atteinte rénale [6,9–11].

Le traitement habituel des PNA de l’enfant est une anti- biothérapie intraveineuse (IV). Toutefois, il n’y a aucune différence significative en terme de cicatrices rénales entre un traitement IV (7–14 jours) et un traitement séquentiel constitué d’une antibiothérapie IV (2-4 jours), suivie d’un traitement oral (per os) [8–15]. De plus trois essais prospectifs ont suggéré que les enfants avec PNA pouvaient recevoir un traitement antibiotique per os d’emblée, sans risque accru de cicatrices rénales 6 à 12 mois plus tard [2–4]. Cependant, les traitements sont variables en fonction des pays et dans chaque pays en fonction de chaque région voire de chaque hôpital [16].

Notre hypothèse est que le traitement antibiotique per os n’induit pas plus de cicatrices rénales à 6-8 mois qu’un traitement séquentiel IV puis per os, chez les enfants de 1 à 36 mois traités pour une première PNA confirmée par une scintigraphie. Le présent article reprend les résultats publiés initialement dans l’article princeps [17].

Méthodes

Dix services d’urgences pédiatriques ont collaboré à une étude prospective randomisée comparant une antibiothéra- pie per os et une antibiothérapie séquentielle IV puis per os chez les enfants ayant une première PNA. Les patients ont été recrutés entre août 2004 et avril 2008. L’étude a été menée après accord du Comité d’éthique de la Direction de la recherche clinique. Un consentement éclairé a été demandé aux deux parents. Cette étude a été soutenue par le ministère de la santé, par la Direction de la recherche clinique et l’unité de recherche clinique de l’hôpital Necker Enfants Malades (PHRC n° AOM 04 105, n° d’identification ClinicalTrials.gov: NCT00136656).

Critères d’inclusion

Les enfants, âgés de 1 à 36 mois, ont été recrutés aux urgences. Une IU fébrile était définie par une fièvre (≥38,5 °C) sans point d’appel infectieux, et un ECBU positif (leucocy- turie > 10⁵/ml et bacilles Gram négatif au direct). Les urines étaient recueillies par sondage vésical chez les nourrissons, ou en milieu de jet chez les enfants plus âgés. Si des poches à urines étaient utilisées, deux recueils consécutifs concor- dants étaient demandés. Lorsque l’ECBU était positif, un dosage de la PCT était réalisé, soit mesure quantitative directe, soit semi-quantitative (résultats :≥ou < 0,5 ng/ml), en fonction des centres. Si une technique semi-quantitative était utilisée, un dosage quantitatif était réalisé le jour ouvrable suivant. Les patients devaient avoir des échogra- phies anténatales normales, aucune uropathie connue et aucune uropathie suspectée sur une échographie au moment de la consultation.

Pour visualiser les lésions inflammatoires à la phase aiguë, les scintigraphies au DMSA doivent être effectuées précocement, idéalement dans les deux jours [3] et avant dix jours [2]. Nous avons fait cette scintigraphie dans les huit jours suivant l’inclusion. Seuls les patients ayant des lésions sur la scintigraphie initiale étaient suivis et avaient une deuxième scintigraphie 6 à 8 mois plus tard.

Nous avons exclu les enfants avec les caractéristiques sui- vantes : 1) âge < 1 mois, nouveau nés prématurés avec un âge corrigé < 1mois, ou enfants > 36 mois ; 2) échographie initiale révélant une uropathie obstructive, une hypoplasie

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rénale ou un abcès rénal ; 3) allergie aux céphalosporines ; 4) traitement antibiotique reçu dans les cinq jours précédant ; 5) patients évalués comme « gravement malades » (temps de recoloration cutanée allongé, pression artérielle anormale) ; 6) vomissements ou diarrhée empêchant l’absorption de l’antibiotique oral ; 7) refus parental ; 8) doute sur l’obser- vance ou la compréhension des parents ; 9) absence de prise en charge par la sécurité sociale.

Nous avons exclu secondairement les enfants avec : 1) PCT < 0,5 ng/ml ; 2) culture de l’ECBU négative, ou avec plus d’une souche bactérienne, ou bactéries résistantes aux antibiotiques ; 3) scintigraphie initiale normale ; 4) récidive de PNA avant la scintigraphie de contrôle.

Randomisation

Tous les patients ont été inclus, dès le diagnostic de PNA suspecté, lors de leur première consultation aux urgences, avant les résultats de la culture de l’ECBU et de la scintigraphie au DMSA. Immédiatement après l’inclusion, les patients étaient tirés au sort (logiciel CleanwebTM) pour recevoir soit le traitement PO d’emblée, soit le traitement séquentiel (IV puis PO). La randomisation était stratifiée en blocs selon les centres et l’âge à l’inclusion (≤1an / > 1 an).

Dans le groupe traité per os d’emblée, les patients recevaient un traitement par cefixime pendant 10 jours, avec une première dose double (8 mg/kg) administrée aux urgences, suivie d’une dose de 4 mg/kg/12 h. Dans le groupe séquentiel, les patients recevaient un traitement par ceftriaxone 50 mg/kg IV une fois par jour pendant 4 jours puis du cefixime per os 4 mg/kg/12 h pendant 6 jours. Selon les centres, les enfants étaient traités complè- tement en ambulatoire, hospitalisés initialement dans l’unité d’hospitalisation de courte durée < 24 h puis traités en ambulatoire, ou hospitalisés dans le service de pédiatrie selon la décision du médecin en charge de l’enfant.

Suivi

Durant les premiers jours de traitement, la température était prise toutes les 6 h et le nombre de selles/j était surveillé.

Tous les patients étaient revus à J4, et les renseignements sur la surveillance de température et le nombre de selles étaient alors recueillis. Les patients toujours fébriles à J4 avaient un second dosage de PCT et un nouvel ECBU.

À la fin du traitement, l’enfant recevait une antibiopro- phylaxie (cotrimoxazole) jusqu’à la cystographie rétrograde (CGR). Les patients étaient ensuite suivis par leur médecin traitant. Il lui était demandé d’informer les centres en cas de récidive de PNA.

Scintigraphie rénale au DMSA

Les patients ont eu une scintigraphie au DMSA dans les 8 jours suivant l’inclusion. Les clichés étaient faits 3 ou 4 h après l’injection d’une dose adaptée au poids de DMSA marqué au 99mTc. Une PNA aiguë était définie comme une ou des zones focales ou diffuses d’hypofixation du DMSA sans défect cortical. Toutes les scintigraphies ont été relues en aveugle par deux experts indépendants. Seuls les patients ayant une scintigraphie anormale avaient une scintigraphie de contrôle, 6 à 8 mois plus tard, afin de rechercher une cicatrice rénale.

Méthodes statistiques

Selon que les valeurs suivaient une distribution normale ou non, il est donné la moyenne +/- déviation standard (m +/- DS) ou la médiane +/- écart inter-quartile (médiane +/- EIQ).

Pour tester la non-infériorité du traitement oral sur le traitement séquentiel en terme de cicatrices rénales, le nombre de sujets à inclure dans l’étude a été calculé à 349 sujets par groupe en supposant un taux d’incidence des cicatrices réna- les de 20 % et une marge d’équivalence de 10 %. Les risques alpha et beta ont été fixés à 5 % et 10 %. La taille de l’échan- tillon a été fixée à 349 sujets par groupe.

Les données qualitatives ont été comparées par le test du khi carré ou le test exact de Fisher et les données quantitati- ves par le test de Wilcoxon. L’hypothèse de non infériorité du traitement per os par rapport au traitement séquentiel a été évaluée par le calcul de l’intervalle de confiance à 95 % de la différence d’incidence des cicatrices rénales. Les calculs ont été effectués à l’aide du logiciel SAS V9.2 (SAS Institute, Cary NC, USA).

Résultats

Caractéristiques des enfants inclus

Ont été inclus 171 enfants consultant pour un premier épisode de PNA : 85 dans le groupe per os, 86 dans le groupe traitement standard. Il n’y avait pas de différence significative entre les caractéristiques cliniques des deux groupes (Tableau 1).

Dans ce travail multicentrique aux urgences pour lequel les inclusions étaient réalisables H24, il n’a pas été possible de tenir un relevé des patients éligibles et non inclus.

La concentration moyenne de PCT pour le groupe traité per os n’était pas différente de celle du groupe traitement standard. Aucune échographie avant randomisation n’avait révélé d’uropathie obstructive, d’hypoplasie rénale ou d’abcès rénal.

UnE. colia été isolé dans tous les cas. Une seule souche était résistante à tous lesβ-lactamines (BLSE).

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Durant la première semaine, 52 enfants ont été exclus (Tableau 2). Cent dix-neuf enfants avaient une scintigraphie initiale anormale (population en intention de traiter -ITT), et ont été suivis jusqu’à la deuxième scintigraphie. Parmi ceux-ci, 23 patients n’ont pas terminé l’étude. Dans l’analyse en ITT, les enfants qui avaient une première scintigraphie anormale, mais n’avaient pas eu la deuxième scintigraphie, étaient considérés comme ayant des cicatrices rénales.

Quatre-vingt-seize enfants ont terminé l’étude (population d’analyse per protocole APP).

Critères de jugement principal

Il n’y avait pas de différence en terme de cicatrice rénale dans les deux groupes que ce soit dans l’analyse en ITT ou APP (Tableau 3). En ITT, l’incidence des cicatrices rénales du groupe per os était de 41 % (IC 95 % : 29 %-53 %), et de 45 % (IC 95 % : 32 %-58 %) pour le groupe séquentiel (différence de risque : -3,8 % ; IC 95 % : -21,6 % − +13,9 %). Dans l’APP, le taux de cicatrices rénales du groupe per os était de 31 % (IC 95 % : 18-43 %) et de 27 % (IC 95 % : 14-40 %) pour le groupe séquentiel (diffé- rence de risque : +3,5 % ; IC 95 % : -14,7 %−+21,7 %).

Dans l’APP, l’incidence des cicatrices rénales dans les deux groupes ne différait ni en fonction de l’âge (≤ 1 an /

> 1 an), ni en fonction du sexe. Dans le sous-groupe des dix enfants de moins de trois mois, il n’y avait pas de cicatrice rénale dans le groupe per os (n=4) et deux nourrissons avaient des cicatrices rénales dans le groupe séquentiel (n=6).

Durée de la fièvre

Le délai d’apyrexie ne différait pas entre les deux groupes (médiane : 24 h). Seuls deux patients étaient fébriles à J4.

Tous deux ont été exclus en raison du non respect du proto-

cole (un E. coli résistant à toutes les β-lactamines ; une gastro-entérite parce qu’elle a été traitée par voie parentérale plus longtemps que prévu par le protocole).

La concentration moyenne de PCT était plus élevée chez les enfants avec des cicatrices rénales (n=28 ; médiane : 3,2 ng/ml ; EIQ : 1,8-12,1) que chez les enfants sans cicatrices (n=66 ; médiane : 1,7 ng/ml : EIQ : 1-4,1) (p=0,002).

Tableau 2

Randomisationn= 171 Traitement

POn= 85

Traitement séquentiel n= 86

Traitement reçu 61 58

Problème ECBU 7 3

Non suivi du protocole 3 2

Retrait de consentement 2 6

Pas de scintigraphie 0 2

Scintigraphie initiale normale 11 14

Problème dosage de PCT 1 1

Suivi Population ITT n= 61 n= 58

Perdus de vus 4 6

Arrêt de suivi 5 8

Récidive de PNA 3 4

Non suivi du protocole 1 0

Problème technique avec la 2^e scintigraphie

0 1

Retrait de consentement 1 3

Analyse per protocoln=96

Scintigraphie de contrôle 52 44

Population ITT : population en intention de traiter ; PCT : procalcitonine ; PNA : pyélonéphrite aiguë.

Tableau 1 Caractéristiques des 171 enfants

Traitement PO n= 85

Traitement séquentiel n= 86

Filles / garçons (n) 51/34 61/25

Âge¹moyen ±SD 8,9 ± 6,0

(1,3-34,7)

10,6 ± 7,6 (1,3-34,4)

Enfants 1 à 3 mois, n 10 11

Délai d’apyrexie²médiane [Q1-Q3] 24 (12-42) 24 (12-36)

Procalcitonine³médiane [Q1-Q3] 2,1 (1-7) n=81

1,8 (1-4,6) n=81

Reflux vésico urétéral 18 (23 %)

n=77

22 (29 %) n=75

1: l’âge est exprimé en mois ;²: le délai d’apyrexie en heures ;³: les valeurs de procalcitonine en ng/ml.

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Reflux vésico urétéral (RVU)

Une cystographie rétrograde a été faite chez 152 enfants ; 40 avaient un RVU (26 %). Nous avons trouvé 7 RVU de grade I, 18 de grade II, 10 de grade III et 5 de grade IV. Dans la population per protocole, nous avons détecté 22 RVU chez 95 enfants (un enfant n’a pas eu de CGR). Indépendamment du grade de RVU, le taux de cicatrices rénales était similaire chez les enfants avec et sans RVU. Seuls deux des cinq enfants avec RVU de grade IV ont fini l’étude et tous deux avaient des cicatrices rénales.

Effets secondaires

Deux enfants n’ont pas toléré le traitement oral par cefixime et, du fait de vomissements répétés, ont reçu une antibiothé- rapie parentérale. Un enfant jugé « septique » a reçu une antibiothérapie IV au lieu du cefixime oral. Un enfant dans le groupe per os a eu une récidive de PNA trois jours après la fin du traitement. L’apyrexie avait été obtenue en 24 h. La souche d’E. coli dans ses urines n’était pas résistante au cefixime.

Discussion

Dans cet essai randomisé multicentrique qui a comparé un traitement antibiotique per os à un traitement séquentiel pour un premier épisode de PNA àE. coli non BLSE chez des enfants âgés de 1 à 36 mois, nous n’avons pas mis en évi- dence de différence entre les deux groupes en terme de cicatrices 6 à 8 mois après l’infection.

La scintigraphie rénale au DMSA est l’examen recom- mandé pour détecter les cicatrices rénales. Six à huit mois après l’épisode initiale de PNA, les fréquences des cicatrices rénales dans nos groupes de traitement sont comparables à celles des essais précédents, avec des valeurs rapportées de 15-20 % [2,13,14] à 45-60 % des cas [3,4,6]. Cependant, il ne nous est pas possible de conclure à la non infériorité du

traitement oral, parce que notre étude ne dispose pas d’une puissance statistique suffisante.

Trois essais prospectifs publiés ont comparé un traitement per os à un traitement séquentiel en terme de cicatrices réna- les [2–4] sans montrer de différence entre les groupes.

Hoberman et al. rapportaient que 15 enfants sur les 100 du groupe per os avaient des cicatrices, et 11/87 (12,7 %) enfants avec le traitement séquentiel, Montini et al. [3], eux respectivement 26/96 (27 %) enfants du groupe per os et 33/100 du groupe séquentiel, et Neuhaus et al. [4], 18/64 enfants (28 %) du groupe per os et 22/55 (40 %) du groupe séquentiel.

Parce que les concentrations élevées de PCT sont corré- lées avec les atteintes du parenchyme rénal à la phase aiguë [9–11], nous avons utilisé son dosage afin d’identifier les enfants à risque élevé d’atteinte rénale. Ayant une PCT >

0,5 ng/ml, 85 % des patients de l’étude avaient des scintigraphies positives à la phase aiguë, alors que dans les trois études antérieures [2–4], ils n’étaient respectivement que de 61 %, 60 % et 63 %.

Conformément à ce qui a été publié [6,10,11], nous avons constaté que les concentrations sériques de PCT étaient significativement plus élevées chez les enfants qui ont déve- loppé des cicatrices. Ainsi, le dosage de PCT pourrait aider à identifier les enfants à risque de complications rénales, même en l’absence d’uropathie [6].

Toutes les bactéries isolées dans cette étude ont été des E. Coli. L’E. Coli est le principal agent pathogène respon- sable d’IU mais n’est habituellement pas le seul [2–4]. Le traitement antibiotique par cefixime est un choix sûr, tant que la probabilité d’infection par une souche d’E. Coli résis- tant aux céphalosporines de troisième génération reste faible.

Bien qu’une échographie normale n’exclue pas la pré- sence d’un reflux de haut grade, les anomalies échogra- phiques ont été rapportées comme corrélées à la sévérité du reflux [18]. Pour inclure uniquement les enfants à faible risque d’uropathie, nous avons sélectionné les patients avec des échographies anténatales normales et une échographie normale au moment du diagnostic de PNA. Cela peut Tableau 3 Cicatrice rénale.

Analyse Traitement PO

n

Traitement sequentiel n

Différence de risque

Intention de traiter 25/61 (41 %) 26/58 (45 %) -3,8 %

n= 119

IC 95 % 29 % à 53 % 32 % à 58 % -21,6 % à +13,9 %

Per protocol 16/52 (31 %) 12/44 (27 %) +3.5 %

n= 96

IC 95 % 18 % à 43 % 14 % à 40 % -14,7 % à +21,7 %

IC : intervalle de confiance.

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expliquer pourquoi seuls cinq enfants avaient un reflux de haut grade (grades IV ou V) et pourquoi, avec ce petit effec- tif, les cicatrices rénales ne sont pas corrélées avec la pré- sence d’un RVU.

Les recommandations de l’AFSSAPS de 2007 préconi- sent une antibiothérapie IV initiale pour le traitement des PNA de l’enfant [15]. Pour cette raison, il a été difficile d’inclure un nombre suffisant de patients. En outre, dix patients ont été perdus de vue et douze ont retiré leur consentement.

Le nombre élevé de patients ayant retiré leur consentement pourrait refléter la réticence des parents et de leur enfant à participer à des essais cliniques, surtout prolongés plusieurs mois et utilisant des procédures invasives [4]. Ces préoccu- pations ont réduit le nombre de patients dans l’analyse per protocole. Les récentes recommandations de l’Académie américaine de pédiatrie soulignent l’absence de différence en termes de délai d’apyrexie et de cicatrices rénales selon que les enfants sont traités per os ou par voie IV [19,20].

Conclusion

Nos résultats indiquent qu’il n’y a pas de différence en termes de cicatrices rénales entre le groupe traité per os et celui traité de manière séquentielle. Ils supportent ceux des trois essais prospectifs randomisés antérieurs. Ils concourent à l’idée qu’une antibiothérapie per os par cefixime pour le traitement d’un premier épisode de PNA àE. colinon BLSE, chez les enfants de un mois à trois ans, sans uropathie et sans trouble hémodynamique, est possible. Ce traitement peut être proposé aux enfants quelle que soit la valeur de la PCT. Le traitement PO facilite la prise en charge en ambulatoire des PNA, en réduit les coûts, les difficultés organisationnelles familiales induites par une hospitalisation, et l’exposition aux maladies nosocomiales.

Remerciements :Nous remercions les Dr Jacques Guillet (Hôpital St Esprit ; Agen) et Eric Ouhayoun (Centre hospi- talier universitaire Purpan ; Toulouse) qui ont revu toutes les scintigraphies. Nous remercions Pascale Gendron de l’Unité de recherche clinique, Hôpital Necker-Enfants Malades, qui a assuré le monitoring de ce travail.

Conflit d’intérêt : les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.

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