1
Utilisation d’hétéro-éléments en synthèse organique
(oxygène, azote, halogène exclus) Niveau : L3
Prérequis : Sélectivité des réactions organiques (stéréosélectivité, régiosélectivité, chimiosélectivité), effets électroniques inductifs et mésomères, mécanismes et réactions classiques de chimie organique, contrôle cinétique et thermodynamique, postulat de Hammond, mécanisme et conditions de la réaction de Wittig.
Bibliographie :
- Chimie organique, Clayden, De Boeck
- Chimie organique, Hétéro-éléments, stratégies de synthèse et chimie organométallique, Nicolas Rabasso, De Boeck
- Chimie organique, Bellosta, Dunod
- Strategic applications of Named reactions in organic synthesis, Laszlo Kürti, Barbara Czako, Elsevier
- https://www.synarchive.com/syn/182 - BUP n° 929, p39
Introduction pédagogique
- De nombreuses réactions impliquant des hétéro-éléments sont déjà vu en L2 : l’hydroboration des alcènes, l’halogénation des alcools et des acides carboxyliques par SOCl2, PCl3 ou PCl5, la réaction de Wittig…
- Concernant cette dernière la stéréosélectivité, si elle est abordée, est rarement expliquée : ce sera donc l’objectif de la première partie, qui permettra également de mettre en application des notions de contrôle cinétique et thermodynamique, d’états de transition avec postulat de Hammond. On considèrera que le mécanisme général de la réaction est déjà connu, ainsi que les méthodes de synthèses d’ylures de phosphore.
- Sera ensuite vu la chimie des ylures de soufre, avec la comparaison de leur réactivité par rapport à celle des ylures de phosphore. De plus, on verra par ce biais une nouvelle méthode d’époxydation utilisant un dérivé carbonylé et pouvant remplacer les méthodes habituelles d’époxydation des alcènes par exemple avec le mCPBA. On abordera également la compétition entre époxydation et cyclopropanation dans le cas des alpha-énones, et insister de nouveaux sur la différence entre contrôle cinétique et thermodynamique.
- Enfin, après ces allongements de chaînes carbonés par les ylures, on verra des méthodes d’aménagement fonctionnel : l’oxydation de Swern (au soufre), bonne alternative aux oxydations par le chrome ou le manganèse et la réaction de Mitsunobu (au phosphore), permettant de faire de manière simple l’inversion de configuration d’un alcool, un aménagement fonctionnel très intéressant donc.
- Le titre étant « utilisation en synthèse organique », on se basera le maximum possible sur de vraies synthèses issues de la littérature.
- Enfin, on se basera donc ici uniquement sur la chimie du soufre et du phosphore vis- à-vis du temps imparti. La chimie du silicium pourra être aisément présentée ultérieurement, notamment lors d’un cours sur la protection en synthèse organique.
2 Introduction
Malgré leur nom d’hétéro-élément qui leur donne un certain caractère exotique en chimie, ces éléments du bloc P de la classification périodique se trouvent partout dans la nature et sont des éléments clefs du monde du vivant, avec par exemple :
- Le phosphore, principalement sous forme de phosphate, dans l’ATP, source d’énergie en biologie, ou encore dans l’ADN (liaison phosphate entre les sucres portant les bases azotées)
- Le soufre, dans l’acetyl CoA (coenzyme A) sous forme de thioester ou encore dans le glutathion, réducteur biologique :
(Présenter le fonctionnement du glutathion sur une diapo à l’aide du Clayden page 508 ?)
- Le silicium, 2ème élément le plus abondant de la croute terrestre, présent dans le sable.
Et en chimie ? Très utile pour faire de l’allongement de chaîne carbonée, de l’aménagement fonctionnel par interconversion de groupe ou bien de la protection de fonction par des réactions souvent stéréo / régio / chimiosélective. Exemple de la synthèse de la Nupharamine qui fait intervenir 6 étapes sur 9 utilisant des hétéroélements !
3
I – Aménagement fonctionnel
A) L’oxydation de Swern Transformation de 2 en 3.
Raconter sa vie sur cette réaction : configuration électronique, on utilise un composé du soufre au degré d’oxydation (IV) que l’on réduit au degré d’oxydation (II), on illustre le
4
côté électrophile du soufre ainsi que sa capacité à stabiliser les anions en alpha, permet de s’arrêter aux aldéhydes, propre car on libère des gaz…
Bilan : oxydation des alcools primaires en aldéhyde et des alcools secondaires en cétone
→ Pas de suroxydation, conditions douces.
Utilise le chlorure d’oxalyle (COCl)2 ou le TFAA (anhydride trifluoroacétique) pour activer le DMSO, et une base comme la triéthylamine (2 équivalents !).
B) Réaction de Mitsunobu Transformation de 6 en 7.
Mécanisme Clayden page 349. Mise en avant ici du côté nucléophile et réducteur de la phosphine. Rappeler la force de liaison PO (580 kJ/mol). Inversion de configuration hyper importante en synthèse, souvent chimiosélectif puisque ne marche qu’avec des nucléophiles dont le pKa est inférieur à 10. Permet de faire un aménagement fonctionnel : transformation alcool en azoture (puis amine). Donner d’autres exemples comme l’inversion de stéréochimie sur un alcool avec un carboxylate.
Faire la transition avec un exemple de Mitsunobu qui allonge une chaîne carbonée.
II – Construction du squelette carboné
Passage de 3 à 4. Amélioration de la réaction de Wittig car oxyde de phosphine difficile à éliminer du milieu réactionnel (précipite en général). Ici phosphonate qui s’élimine par simple lavage à l’eau. Remise en évidence du caractère réducteur et ici de la stabilisation du carbanion en alpha.
5
Et si du temps restant : expliquer la stéréosélectivité.
On construit ainsi le squelette carboné de façon stéréosélective et même chimiosélectif (revenir sur l’exemple).
Conclusion
Retour sur les différentes méthodes présentées dans la leçon + ouverture sur autres hétéroéléments que le bloc p : métaux de transition pour des réactions de couplage très acrobatiques à réaliser sans eux.
