Méthodes de synthèse de l’indole et son utilisation

(1)

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche scientifique

Université Mohamed Seddik Ben Yahia , Jijel Faculté des Sciences Exactes et informatiques

Département de chimie

MEMOIRE

Pour l’obtention du diplôme de

MASTER

Spécialité : Chimie Organique

THEME

Présenté par :

 Bekkouche Sara

 Bouskia Hanane

Soutenu devant le jury composé de :

Président Encadreur Examinateur

Bouchaire Nabila Belghobsi Mabrouk Boutaoui Nassima

MCB Prof MCB

Université de Jijel Université de Jijel Université de Jijel

Année universitaire 2019/2020

Méthodes de synthèse de l’indole et son utilisation

l’ l’l

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Table de matière

Remerciements ___________________________________________ 1

Liste des abréviations _______________________________________ 3

Liste des figures ___________________________________________ 5

Liste des schémas __________________________________________ 6

Introduction générale ________________________________________ 8 Chapitre I: Généralité sur l’indole ______________________ 10

1. Définition de l’indole ________________________________________________ 10 2. Structure de l’indole _________________________________________________ 10 3. Bref historique de la chimie de l’indole __________________________________ 11 4. Activité biologique __________________________________________________ 11

Chapitre II: Synthèses des indoles _______________________ 16

1. Par réarrangement sigmatropique _______________________________________ 16 1.1. Synthèse de Fischer ______________________________________________ 16 1.2. Synthèse de Julia ________________________________________________ 17 1.3. Synthèse de Bartoli ______________________________________________ 17 2. Par cyclisation réductrice ______________________________________________ 18 2.1. Synthèse de Reissert _____________________________________________ 18 3. Par cyclisation nucléophile ____________________________________________ 19 3.1. Synthèse de Nenitzescu ___________________________________________ 19 3.2. Synthèse de Madelung ____________________________________________ 20 4. Par cyclisation électrophile ____________________________________________ 21 4.1. Réaction de Bischler _____________________________________________ 21 5. Par cyclisation radicalaire _____________________________________________ 21 5.1. Réaction de Murphy ______________________________________________ 21 6. Par cyclisation catalysée par les métaux __________________________________ 22

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6.1. Réaction intermoléculaire de Larock _________________________________ 22 7. Par cycloaddition ___________________________________________________ 22 7.1. Réaction de Diels-Alder ___________________________________________ 22

Chapitre Ⅲ: Réactivité des indoles _____________________ 24

1. Propriété physico-chimique de l’indole __________________________________ 24 2. Caractère acido-basique de l’indole _____________________________________ 24 3. Caractère nucléophile de l’indole _______________________________________ 25 4. Réaction vis-à-vis des électrophiles ____________________________________ 26 4.1. Protonation _____________________________________________________ 26 4.2. Nitration _______________________________________________________ 26 4.3. Nitrosation _____________________________________________________ 28 4.4 . Sulfonation ____________________________________________________ 29 4.5. Sulfonylation ___________________________________________________ 29 4.6. Halogénation ___________________________________________________ 30 4.7. Alkylation _____________________________________________________ 32 4.8. Addition d’un organométallique ____________________________________ 37 4.9. Oxydation ______________________________________________________ 37 4.10. Réduction _____________________________________________________ 38 5. Réaction vis-à-vis des nucléophiles _____________________________________ 39

Chapitre Ⅳ:Utilisations de l’indole ______________________ 41

1. Utilisation pharmaceutique ____________________________________________ 41 1.1. Le tryptophane __________________________________________________ 41 1.2. Les diindolylméthanes (DIM) ______________________________________ 42 1.3. Le naratriptan ___________________________________________________ 43 1.4. MDL 103371 ___________________________________________________ 44 1.5. L’almotriptan ___________________________________________________ 45 1.6. Le sumatriptan __________________________________________________ 45 2. Utilisation biologique ________________________________________________ 46 2.1. Le famitinib ____________________________________________________ 46

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3. Utilisation dans le domaine agricole ____________________________________ 47 3.1. Acide indole -3- acétique __________________________________________ 47 3.2. Acide indole -3- butyrique AIB _____________________________________ 47 4. Utilisation industrielle _______________________________________________ 48 4.1. L’indigo _______________________________________________________ 48 Conclusion _____________________________________________ ⁵⁰

Références Bibliographiques __________________________________ ⁵¹

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1

Remerciements

Tout d’abord, nous tenons à remercier en premier lieu le bon dieu « ALLAH » qui nous a donné la force et la patience pour continuer ce mémoire et nous permettre d’être arrivé à ce stade-là.

Ce mémoire est encadré par le professeur M.BELGHOBSI MABROUK, pour cette occasion nous tenons à le remercier, pour tout le soutien, la patience, l’orientation, la compréhension et l’effort qu’il nous a apportés. Ainsi que pour ses précieux conseils, explications et ses encouragements lors de la réalisation de notre mémoire.

Nous tenons à remercier les membres de jury Mme BOUCHAIR de nous avoir honoré en acceptant la présidence de ce jury et Melle BOUTAOUI qui a accepté d’examiner notre travail.

Ainsi que nos familles qui nous ont beaucoup soutenues.

Nos remercions également toutes nos amies et camarades de promotion pour ces cinq années passées ensemble pour ces meilleurs moments.

Merci à tous *-*

(6)

2

Dédicaces On dédie ce travail :

A nos mères

A nos pères

A nos familles

A nos amies

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3

Liste des abréviations

 AcOH : Acide Acétique

 add : Addition

 AIA : Acide indole-acétique

 AIB : Acide indole-3-butyrique

 Ar : Cycle aromatique

 AVC : Accèdent cardio vasculaire

 Dabco-C8 : 1,4-diazobicyclo [2,2,2]octane.

 DCE : 1,2-dichloroéthane

 DIM : Di-indolylméthane

 DMF : N, N-diméthylformamide

 DMF-DMA: Dimethylformamid-diméthylacétal

 DMSO :Diméthylsulfoxyde

 E ⁺ : Electrophile

 Et2O: Ether diéthylique

 EtOK : Ethoxyde de potassium

 GP : Groupe partant

 LDA : Di-isopropylamidure de lithium

 n-BuLi : n-butyllithium

 NMDA : N-méthyl-d-aspartate

 [O] : Oxydation

 Pd(TFA)₂ : Palladium(II) trifluoroacétate

 PhSO2Cl : Chlorure de benzènesulfonyle

 PPA : Acide Polyphosphorique

 Ru : Ruthénium

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4

 TBAB : Bromure de tétrabutylammonium

 TBHP : Hydropéroxyde de tert-butyle

 t-BuLi : Ter-butyllithium

 TFA : Acide trifluoroacétique

 THF : Tétrahydrofurane

 ToL : Toluène

 TsOH : Paratoluénesulfonique

 5-exo-trig : Cyclisation exo à cinq chainons trigonale

 α, β : Alpha, béta

 °C : Degré Celsius

 Atm : Atmosphère

 h : heure

 min : minute

 Cat : Catalyseur

 aq : aqueuse

 t.a : Température ambiante

 pKa : Force des acides

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5

Liste des figures

 Figure 01 : Structure de l’indole

 Figure 02 : Exemples de molécules bioactives

 Figure 03 : Structure de (D-24851)

 Figure 04 : Structure de 2-amino-3-(N-tosyl-3'-indolyl)-5-bromopyrazine

 Figure 05 : Structure de 2-(3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indol-1-yl)-1-p- tolyléthanone

 Figure 06: Répartition de la densité électronique

 Figure 07: Structure de la mélatonine

 Figure 08 : Structure de famitinib

 Figure 09 : Structure d’AIA

 Figure 10 : Structure d’AIB

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6

Liste des schémas

 Schéma 01 : Synthèse de Ficher des dérivés de l’indole

 Schéma 02 : Synthèse de Julia des dérivés de l’indole

 Schéma 03 : Synthèse de Bartoli des dérivés de l’indole

 Schéma 04 : Synthèse de Reissert des dérivés de l’indole

 Schéma 05 : Synthèse de Nenitzescu des dérivés de l’indole

 Schéma 06 : Synthèse des dérivés de l’indole par une réaction de Madelung.

 Schéma 07 : Synthèse de Bischler des dérivés de l’indole

 Schéma 08 : Synthèse de Murphy des dérivés de l’indole

 Schéma 09 : Synthèse des dérivés de l’indole par une réaction de Larock

 Schéma 10 : Synthèse des dérivés de l’indole par une réaction de Diels-Alder

 Schéma 11 : Formes limites de l’indole

 Schéma 12 : Déprotonation de l’atome d’azote de l’indole

 Schéma 13 : Déprotonation d’hydrogène en position C2de l’indole

 Schéma 14 : Protonation de l’indole

 Schéma 15 : Nitration de l’indole

 Schéma 16: Nitration des dérivés de l’indole

 Schéma 17: Nitrosation de l’indole

 Schéma 18 : Sulfonation de l’indole

 Schéma 19 : Sulfonylation de l’indole

 Schéma 20: Chloration de l’indole

 Schéma 21: Bromation de l’indole

 Schéma 22 : Iodation de l’indole

 Schéma 23 : Halogénation de l’indole

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7

 Schéma 24 : Alkylation en position 3

 Schéma 25 : Réaction de Friedel-Crafts pour la synthèse d’un antiasthmatique

 Schéma 26 : La réaction de Mannich

 Schéma 27 : La réaction de l’indole avec l’adduit de Mickaël

 Schéma 28 : Acylation de l’indole

 Schéma 29 : Réactions de L'indole avec les aldéhydes et les cétones, en milieu acide

 Schéma 30 : Allylation de l’indole

 Schéma 31 : Alkylation de l’indole en position 2

 Schéma 32 : Arylation de l’indole via des acides boroniques

 Schéma 33 : L’alcénylation intermoléculaire des indoles catalysée par le palladium

 Schéma 34: Addition d’un organométallique

 Schéma 35 : Oxydation de l’indole

 schéma 36 : Réduction de I ‘indole

 Schéma 37 : Synthèse du tryptophane

 Schéma 38: Synthèse de la sérotonine à partir du tryptophane

 Schéma 39: Synthèse de Les diindolylméthanes (DIM)

 Schéma 40: Synthèse de naratriptane

 Schéma 41: Synthèse de MDL 103371

 Schéma 42: Synthèse de L’almotriptan

 Schéma 43 : Synthèse de sumatriptan

 Schéma 44: Synthèse de l’indigo

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8

a chimie organique est le domaine de la chimie centré sur l’atome du carbone. Une molécule organique construite à partir d’un édifice carboné qui est cimenté par une majorité de liaisons carbone-carbone et complété par des liaisons hétéroatomiques carbone-azote, selon des mécanismes correspondants sont d’une importance capitale en synthèse organique.

On note que les deux-tiers des composés organiques connus dans la littérature sont des hétérocycles. De ce fait, la chimie hétérocyclique est devenue le centre d’intérêt d’une grande communauté de chimistes.

Les hétérocycles constituent le squelette de base pour une grande variété de composés d’intérêts chimique, biologique, pharmacologique et industriel.

L’indole, est un composé appartenant à une large variété d’hétérocycles étudiés pour développer de nouvelles molécules actives. Des molécules comme le tryptophane, un acide aminé, ou la sérotonine, un neurotransmetteur, renferment dans leurs structures ce type d’hétérocycle.

Ce mémoire sera articulé en quatre parties :

Dans le premier chapitre nous avons donné un aperçu bibliographique sur l’indole, définition est structure, un bref historique chimique et activité biologique.

Ensuite dans le deuxième chapitre, nous avons présenté les méthodes de synthèse de l’indole, dont la plus connue est celle de Fischer, permettant l’accès au noyau indolique en raison de son importance dans divers domaines.

Dans le troisième chapitre, nous avons présenté succinctement le noyau indolique et sa réactivité.

Dans le quatrième chapitre, nous avons exposé quelques exemples d’implication de l’indole dans la synthèse de molécules avec des intérêts variés, parmi une multitude de composés connus dans la littérature.

L

Introduction générale

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9

Chapitre I:Généralités sur l’indole

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Chapitre I: Généralité sur l’indole

10

1. Définition de l’indole

Le noyau indolique est un composé organique hétéroaromatique très répandu dans la nature. Cette unité structurale est en effet présente dans de très nombreuses molécules bioactives, qu'elles soient naturelles ou bien synthétiques. Ces hétérocycles azotés sont régulièrement utilisés en tant que bloc de synthèse. C'est pour ces raisons que les indoles sont une cible de choix pour les chimistes organiciens [1].

L'indole est un composé solide à la température ambiante, qui possède une odeur intense de matière fécale. En revanche à faibles concentrations, il possède une odeur fleurie, et est un constituant d'un grand nombre de parfums.

2. Structure de l’indole

Le benzopyrrole, plus connu sous le nom d’indole est un composé organique hétéroaromatique. Le nom indole est dérivé de l'indigo, un pigment bleu dont la molécule contient deux groupements indolin-3-ones liés en position 2 (Figure 1). Sa structure a été élucidée par Bayer en 1869[2]. Il peut être décrit formellement comme étant formé de deux cycles benzénique et pyrrolique fusionnés. La nomenclature proposée par Bayer [3], puis utilisée par Fisher [4], met en évidence cette structure cyclique fusionnée en le nommant par le benzo[b] pyrrole ou 1H-indoénine.

Figure 01 : Structure de l’indole

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11 3. Bref historique de la chimie de l’indole

La chimie de l’indole a commencé au milieu du XIXème siècle avec des recherches approfondies sur le colorant naturel indigo, qui est un colorant bleu violet, importé en Europe principalement d'Inde, depuis XVIème siècle, au début de l’industrie chimique allemande, une recherche a aboutit au développement d’un procédé industriel fiable pour l'indigo, ainsi que la première préparation de l'indole en 1866 par distillation de l'oxindole en présence de poussière de Zinc.

Il est bien connu que l’anneau indole est un échafaudage structural privilégié, qui a été trouvé dans une gamme fascinante de nombreux produits naturels, tels que les alcaloïdes, les peptides et les divers composés synthétiques.

Dans les années 50, la découverte majeure de deux médicaments contenant un noyau indole, la réserpine et la vincristine, a en effet contribué grandement à étudier encore plus la chimie de cet hétérocycle.

Alors L’indole et ses dérivés ont occupé une place unique dans la chimie des composés hétérocycliques de l'azote en raison de leurs propriétés biodynamiques variées.

Parmi les 100 médicaments les plus vendus au monde, 8 d’entre eux contiennent un noyau indole. Depuis la réserpine et la vincristine les médicaments, tels que le Taladastatil ou la fluvastatine parmi d’autres, génère un revenu de plus de 3.2 milliards de dollars pour les industries pharmaceutiques et il est bien normal que, dans un tel contexte, cet hétérocycle soit l’un des plus étudiés au monde.

Aujourd’hui, le champ de la recherche sur l’indole, est une multitude de molécules allant de la molécule mère plutôt simple aux plus complexes molécules.

4. Activité biologique

Depuis cette découverte, l’intérêt grandissant pour ce type de molécules s’explique par le fait qu’elles se retrouvent dans la structure de nombreux produits naturels possédant de fortes activités biologiques. On cite quelques exemples:

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12

Figure 02 : Exemples de molécules bioactives

Le 2-[1-(4chlorobenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(pyridin-4-yl) acétamide (D-24851) inhibe le développement cellulaire de très nombreuses tumeurs d’origine humaine (ovaires, sein, prostate, poumon, colon, pancréas, cerveau), et il est actif par voie orale.

Ce composé est actuellement en phase II des essais cliniques (Figure 3) [5,6].

(17)

13

Figure 03 : Structure de (D-24851)

Les indoles substitués par des hétérocycles, sont fréquemment utilisés comme pharmacophores ayant des activités biologiques importantes, par exemple, les analogues de l’indole-pyrazine ont montré une activité anticancéreuse puissante contre diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines (figure 4) [7].

Figure 04 : Structure de 2-amino-2-(N-tosyl-2'-indolyl)-5-bromopyrazine Les tests biologiques des benzimidazoles liés avec l’indole N-substitué montrent une excellente activité anti-inflammatoire, et anti-microbienne (figure 5) [8].

(18)

14

Figure 05 : Structure de 2-(3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indol-1-yl)-1-p- tolyléthanone

(19)

15

Chapitre II: Synthèses des indoles

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16

Bien qu’il existe de nombreuses méthodes de synthèse du squelette indole, certaines sont classiques, d’autre plus particulière. La synthèse ainsi que la fonctionnalisation de l’indole, ont été le sujet de nombreuses recherches depuis plus d'un siècle.

1. Par réarrangement sigmatropique 1.1. Synthèse de Fischer

La synthèse de Fischer, première synthèse d’indole connue [9], met en jeu un réarrangement de type diaza-Cope (Schéma 01) [10]. Cette synthèse permet d’obtenir des dérivés indoliques 2,3-disubstitués. Cette réaction se fait en milieu acide (acide minéral ou acide de Lewis) et nécessite un chauffage lorsque les substrats de départ sont désactivés, notamment lorsque le cycle benzénique porte des groupements électro-donneurs.

Schéma 01 : Synthèse de Fisher des dérivés de l’indole Le choix du catalyseur acide est très important :

- Les acides de Bronsted tels que l’acide chlorhydrique, l’acide sulfurique et l’acide polyphosphorique ont été employé avec succès.

- Les acides de Lewis tels que le trifluorure de Bore, le chlorure de zinc, le chlorure de fer et le chlorure d’aluminium sont également des catalyseurs efficaces.

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17 1.2. Synthèse de Julia

La synthèse de Julia [11] met en jeu un réarrangement [3,3’] sigmatropique des sulfinamides avec extrusion du groupement sulfonyle (Schéma 2).

Schéma 02 : Synthèse de Julia des dérivés de l’indole 1.3. Synthèse de Bartoli

Cette synthèse présente l’intérêt de conduire à des noyaux indoliques substitués à la fois sur les cycles benzéniques et pyrroliques (Schéma 03). Elle envisage l’addition d’un réactif de Grignard vinylique sur un nitroaromatique [12].

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18

Schéma 03 : Synthèse de Bartoli des dérivés de l’indole

2. Par cyclisation réductrice 2.1. Synthèse de Reissert

La méthode de Reissert permet l’accès aux indoles 2-carbonylés. C’est une réaction de déprotonation en milieu basique de l’o-nitrotoluène. Ce substrat va attaquer une molécule d’oxalate d’éthyle, l’hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon en milieu acide engendre la réduction du groupement nitro en amine qui permet la formation de l’indole par cyclisation (Schéma 04) [13].

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19

Schéma 04 : Synthèse de Reissert des dérivés de l’indole 3. Par cyclisation nucléophile

3.1. Synthèse de Nenitzescu

Peu utilisée, celle-ci met en jeu une para-quinone et une énamine, qui permettent l’accès aux 5-hydroxyindoles via la formation d’une énamine intermédiaire. Le mécanisme probable de cette réaction est détaillé dans le (schéma 05) [14]

.

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20

Schéma 05 : Synthèse de Nenitzescu des dérivés de l’indole 3.2. Synthèse de Madelung

Cette synthèse permet d’accéder au noyau indolique par cyclisation intramoléculaire d’o- alkylamides (Schéma 06) [15].

Schéma 06 : Synthèse de dérivés de l’indole par la réaction de Madelung

(25)

21 4. Par cyclisation électrophile

4.1. Réaction de Bischler

Cette réaction mettant en jeu l’aniline et des cétones α-halogénées permet d’obtenir des indoles 2,3-disubstitués. La présence de produits secondaires résulte principalement de la formation d’imines α-chlorées dans la première phase de la réaction. L’utilisation d’acétals de cétone combinée avec la N-acylation de l’aniline de départ permet de diminuer la formation de ces produits (Schéma 07) [16].

Schéma 07: Synthèse de Bischler des dérivés de l’indole

5. Par cyclisation radicalaire 5.1. Réaction de Murphy

Murphy et al [17], ont mis au point une cyclisation radicalaire élégante dans le cadre de la synthèse de dérivés de l’aspidospermine (Schéma 08).

Schéma 08: Synthèse de Murphy des dérivés de l’indole

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22 6. Par cyclisation catalysée par les métaux 6.1. Réaction intermoléculaire de Larock

La réaction de Larock est une réaction pallado-catalysée entre une 2-iodoaniline et un alcyne (schéma 09) [18].

Schéma 09: Synthèse des dérivés de l’indole par une réaction de Larock 7. Par cycloaddition

7.1. Réaction de Diels-Alder

La réaction de Diels-Alder développée permet de former l’indole via des cycloadditions 1,3-dipolaires mettant en jeu des nitrones et des allènes (Schéma 10) [19].

Schéma 10: Synthèse d’indole par une réaction de Diels-Alder

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23

Chapitre Ⅲ : Réactivité des indoles

(28)

24

Chapitre Ⅲ: Réactivité des indoles

1. Propriété physico-chimique de l’indole

L’indole est un composé à caractère aromatique possédant un système π à 10 électrons. Le doublet électronique porté par l’atome d’azote participe à l’aromaticité du bicycle et contribue ainsi aux déplacements des électrons des formes mésomères. Les contributions des formes limites sont quasi-inexistantes puisqu’elles affectent la structure aromatique du cycle benzénique, ce qui nécessite une dépense énergétique trop importante [20].

Schéma 11 : Formes limites de l’indole 2. Caractère acido-basique de l’indole

Contrairement aux amines classiques, l’indole est une base faible puisque le caractère aromatique est perdu en cas de réaction chimique mettant en jeu ce doublet [21]. L’atome d’hydrogène porté par l’azote possède un faible caractère acide, d’une valeur de pKa égale à 20,95 dans le DMSO [22]. La déprotonation de l’atome d’azote nécessite donc l’utilisation d’une base forte comme l’hydrure de sodium ou le n-butyllithium , dans un milieu totalement anhydre (Schéma 12).

Schéma 12: Déprotonation de l’atome d’azote de l’indole

(29)

25

Lorsque le contre-ion associé à l’anion indolique est de type alkalin, le sel a un caractère ionique très marqué et réagit par attaque électrophile sur l’atome d’azote. Lorsque l’amine est protégée, l’hydrogène en position C2 de l’hétérocycle peut alors être déprotoné avec le nbutyllithium ou le LDA (diisopropylamidure de lithium) et conduit à un produit d’ortholithiation (Schéma 13) qui est un nucléophile très puissant [23].

Schéma 13 : Déprotonation de l’hydrogène en position C2 de l’indole 3. Caractère nucléophile de l’indole

Du fait de son aromaticité, l’indole a un caractère nucléophile marqué. Avec une densité électronique plus importante en position 3, l’indole sera plus réactif dans cette position vis-à- vis des électrophiles (Figure 06) . Si on considère l’indole comme une énamine benzylique, c’est la position β par rapport à l’azote qui est la plus nucléophile [24].

Figure 06: Répartition de la densité électronique

La réaction impliquant l’indole la plus décrite est l’addition nucléophile sur la position 3, qui est la plus nucléophile, et qui sera la plus réactive lors de ces réactions. Au vu de

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26

nombreux électrophiles existants, il serait fastidieux de décrire toutes les réactions de substitution nucléophiles en position 3 de l’indole.

Il est admis que lorsque la position 3 est substituée, c’est la position 2 qui devient réactive vis à vis des nucléophiles. Dans le cas contraire, il est nécessaire de discriminer la position 3 en faveur de la position 2 par l’utilisation d’un groupement ortho-directeur sur l’azote.

L’indole peut aussi être oxydé, réduit, être réactif dans des réactions de Diels-Alder.

4. Réaction vis-à-vis des électrophiles 4.1. Protonation

La protonation de l’indole conduit généralement à la formation d’un 2,3-bis-indole (aussi appelé dimère indoline) via l’addition nucléophile d’un indole sur l’indolium. Si les indoles concernés sont des 3-halogénoindoles, le système va évoluer jusqu’à la ré-aromatisation complète (Schéma 14) [25].

Schéma 14 : Protonation de l’indole 4.2. Nitration

La nitration de l’indole dans l’acide nitrique dilué conduit au 3-nitroindole. Si le cation indolium se forme avant l’ajout du réactif de nitration, c’est la position 5 qui sera nitrée [26].

Le mélange H₂SO₄/HNO₃ conduit à des mélanges complexes de dimères (Schéma 15).

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27

Schéma 15 : Nitration de l’indole

Noland et al [27], ont largement étudié la nitration des dérivés indoliques. Ils ont montré que la nitration de l’indole-3-carboxaldéhyde [28], des dérivés 2-méthyle et 1,2 diméthylindoles par l’acide nitrique est orientée en position 5 de l’hétérocycle.Si l’agent de nitration est le benzoate de nitronium, la nitration se fera en position 3. La polynitration des dérivés indoliques s’effectue en position 3, 4 et 6 principalement (Schéma 16) [29].

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28

Schéma 16: Nitration des dérivés de l’indole

4.3. Nitrosation

Des mélanges complexes de dimères sont obtenus par la nitrosation de l'indole. En revanche, le 2-méthylindole (A), en présence d'acide nitreux, formé par action de l'acide acétique sur le nitrite de sodium, fournit un dérive nitrosée en position 3, en équilibre avec la forme oxime, prépondérante. Le 3-méthylindole (B) est N-nitrosé. La nitrosation de l'indole en position 3 (C) est effectuée par le nitrite d'amyle, en milieu basique (Schéma 17).

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29

Schéma 17: Nitrosation de l’indole 4.4. Sulfonation

Katritzky et al [30], ont mis au point une réaction de sulfonation des composés aromatiques et hétéroaromatiques dans laquelle l’indole est le plus réactif. La sulfonation se fait en position 3 par le trioxyde de sulfure et aboutit à la formation de l’acide 3- indolylsulfonique (Schéma 18).

Schéma 18 : Sulfonation de l’indole 4.5. Sulfonylation

Zheng et al [31], ont développé une méthode de sulfonylation du N-méthyl indole dans des conditions douces en utilisant la lumière et un catalyseur à base de Ruthénium (Schéma 19).

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30

Schéma 19 : Sulfonylation de l’indole 4.6. Halogénation

D'une manière générale, l'halogénation fournit des dérivés halogénés de l'indole en position 3, avec un peu d'isomères en position 2. Ce sont des composés instables.

4.6.1. Halogénation en position 3 4.6.1.1. Chloration

La chloration du 2-aryl-5,6-dicarbonitrile-1-hydroxyindole par un excès de N- chlorosuccinimide, en présence d’acide acétique glaciale et une quantité catalytique de H₂O₂, donne l’intermédiaire A. Ce dernier, par traitement avec la pipéridine et l’éthanol donne le produit chloré désiré (Schéma 20) [32].

Schéma 20: Chloration de l’indole 4.6.1.2. Bromation

L’halogénation directe des indoles en absence d’un métal de transition est rarement observée. Récemment, Xiang et al [33], ont utilisé TBAB et KBr comme source d’halogénation. Cette méthode régiosélective

permet de préparer le 3-bromo indole avec de bons rendements (Schéma 21).

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31

Schéma 21: Bromation de l’indole 4.6.1.3. Iodation

L’équipe de Gribble a développée une méthode de synthèse des 3-iodoindoles afin de synthétiser le lithien correspondant. Pour cela, ils ont protégé l’azote par un groupement phénylsulfonyle, et ainsi stabiliser le produit halogéné [34], ils ont utilisé cette méthode pour la synthèse d’un dérivé de l’ellipticine (Schéma 22) [35].

Schéma 22 : Iodation de l’indole 4.6.2. Halogénation en position 2

L’halogénation de la position 2 passe par la formation des 2-lithioindoles. La lithiation de l’indole N-protégé par un groupement ortho-directeur, le carboxylate comme exemple, obtenu par addition nucléophile de N-lithioindole sur une molécule de CO₂, et qui permet l’accès aux 2-halogénoindoles avec de très bons rendements (Schéma 23) [36].

Schéma 23 : Halogénation de l’indole

(36)

32 4.7. Alkylation

4.7.1. Alkylation de la position 3

L’alkylation de la position 3 via l’utilisation d’un composé organométallique de l’indole ne peut s’effectuer que dans le cas d’indoles non protégés. En effet, la formation de l’espèce métallée ne peut se faire qu’après déprotonation de la position 1 par une base forte. La déprotonation de l’indole conduit à un dérivé N-métallé qui réagira vis-à-vis des électrophiles avec une réactivité comparable à celle d’un anion allylique (Schéma 24) [37].

Schéma 24 : Alkylation en position 3 4.7.1.1. Réaction de Friedel-Crafts

Les indoles réagissent en tant que nucléophiles dans les conditions d’alkylation de Friedel-Crafts. De nombreux exemples de l’utilisation de cette réaction et de son développement peuvent être cités. Goverdhan et al, l’ont appliquée pour la synthèse d’un antiasthmatique (Schéma 25) [38].

Schéma 25 : Réaction de Friedel-Crafts pour la synthèse d’un antiasthmatique

(37)

33 4.7.1.2. Réaction de Mannich

La réaction de Mannich est possible. L'indole réagit avec les ions iminium formés par l'action du formaldéhyde sur les amines primaires ou secondaires, en milieu acide, en donnant directement des dérives 3-aminométhylés de l'indole (A). Si la réaction est effectuée, à 0°C, en milieu neutre, elle conduit d'abord à un dérivé N-amino méthyle avec départ d'une molécule d'eau, puis, par chauffage dans l'eau, ou en présence d'acide acétique, a un dérivé de la Gramine, suite à un réarrangement (Schéma 26).

Schéma 26 : Alkylation par la réaction de Mannich 4.7.1.3. Réaction d’addition de Michaël

Les réactions avec les composés carbonylés α, β-insaturés nécessitent généralement la présence d’un acide. Da-Zhen Xu et al [39], ont utilisé les liquides ioniques pour catalyser la réaction de l’indole avec l’adduit de Michaël (Schéma 27).

Schéma 27 : Réaction de l’indole avec l’adduit de Michaël

(38)

34 4.7.1.4. Acylation

Le traitement de l’indole par l'anhydride acétique et BF₃.OEt₂comme catalyseur fournit un mélange de dérives 1,3-diacylés. L’O- désacylation du dérivé 1,3-diacylé par action du carbonate de potassium en présence d’éthanol comme solvant conduit très facilement au dérivé 3-acylé (schéma 28) [40].

Schéma 28 : Acylation de l’indole 4.7.1.5. Réactions avec les aldéhydes et cétones, en milieu acide

L'indole réagit avec les aldéhydes et cétones, en milieu acide, pour donner des cations 3- alkylidène-3H-indolium ou 3-arylydène-3H-indoliums via des composés labiles (sauf quelques dérives de cétones aromatiques), des dérivés indol-3-ylcarbinols.

Lorsque le formaldéhyde est utilisé, le cation indolium formé joue le rôle d’un réactif électrophile envers une seconde molécule d'indole et il se forme alors un di(indol-3- yl)méthane (Schéma29).

(39)

35

Schéma 29 : Réaction de L'indole avec les aldéhydes et cétones, en milieu acide

4.7.1.6. Allylation

L’indole réagit à travers la réaction dite de Barbier avec les halogénures d'alkyle comme le bromure d'allyle, le bromure de prényle, le bromure de crotyle et le bromure de propargyle en présence de zinc métallique dans le THF pour donner les dérivés 3-alkylindoles correspondants avec de bons rendements et une bonne régiosélectivité (schéma 30) [41].

Schéma 30 : Allylation de l’indole 4.7.2. Alkylation de la position 2

La déprotonation régiosélective de la position 2, lorsque la position 3 n’est pas substituée nécessite la présence de groupements ortho-directeurs sur l’azote de l’hétérocycle.

(40)

36

La déprotonation par le n-BuLi ou le LDA (Diisopropylamidure de lithium) à une température contrôlée (-78°C à -5°C) permet la formation des 2-lithioindoles qui peuvent évoluer vers 3- lithioindoles (Schéma 31) [42].

Schéma 31 : Alkylation de l’indole en position 2 4.7.2.1. Arylation

En 2008, l'équipe de Shi a démontré la faisabilité d'une arylation via des acides boroniques (Schéma 32) [43]. Le couplage est réalisé dans des conditions douces (température ambiante dans l'acide acétique et O2). Les divers acides boroniques ainsi que les différents indoles substitués testés permettent l'obtention des produits aryles avec une grande efficacité, une bonne sélectivité de bons rendements (83 %).

Schéma 32 : Arylation de l’indole via des acides boroniques 4.7.2.2. Alcénylation

L’alcénylation intermoléculaire des indoles N-protégé par un groupement N-(2- pyridyl) sulfonyle, catalysée par le palladium développée par le groupe de Yong-Qiang Wang [44], à l'aide de l’oxygène comme oxydant. La réaction est régio- et stéréosélective. Tous les produits obtenus sont des isomères E en position 2, et pas de détection de la formation de produits substitués en position 3 (schéma 33).

(41)

37

Schéma 33 :L’alcénylation intermoléculaire des indoles catalysée par le palladium

4.8. Addition d’un organométallique

L’alkylation en présence de NaNH2(NaH) dans un solvant polaire comme le DMF ou le DMSO(ou même NH3), est orientée sur l'azote (voie A). En revanche, les organomagnésiens et les organolithiens orientent, de manière prépondérante, la réaction d'alkylation en position 3(voie B) (Schéma 34).

Schéma 34: Addition d’un organométallique 4.9. Oxydation

L'indole est facilement auto-oxydé par l'oxygène voie (A). Le groupe de J. Luo ont décrit l’oxydation des dérivés indoliques catalysée par l’acétate de cuivre et l’hydropéroxyde de tert-butyle comme oxydant, voie (B) (Schéma 35).

(42)

38

Schéma 35 : Oxydation de l’indole

4.10. Réduction

II est possible d'orienter la réduction vers le cycle benzénique ou vers le cycle pyrrolique.

La réduction du cycle pyrrole ne peut être effectuée qu'en milieu acide, sans doute avec formation intermédiaire d'un cation indolium en position 3.L’utilisation du cyanoborohydrure de sodium, un hydrure assez stable en milieu faiblement acide, fournit une indoline, voie (A).

Le même composé est obtenu par hydrogénation de I ‘indole à 80 °C, en présence d'un mélange d'acides acétique et chlorhydrique. La réaction est catalysée par I‘hydroxyde de palladium, voie (B). Cette indoline peut être entièrement réduite si l‘on poursuit l‘hydrogénation avec le même catalyseur, mais à 60 °C, en présence d'acide acétique seul, voie (C) (schéma 36).

(43)

39

Schéma 36 : Réduction de I’indole 5. Réaction vis-à-vis des nucléophiles

Les réactifs nucléophiles n'ont pas d'action sur les indoles sauf dans quelques cas excessivement rares ou l‘hétérocycle est substitué par des substituants éléctro-accepteurs puissants.

(44)

40

Chapitre Ⅳ:Utilisations de l’indole

(45)

41

1. Utilisation pharmaceutique 1.1. Le tryptophane

Le tryptophane est un acide aminé essentiel et un dérivé d'indole. Cet acide aminé ne peut pas être synthétisé par les organismes mais doit être dans leur alimentation quotidienne. Le tryptophane joue un rôle important comme élément constitutif de biosynthèse des protéines [45].

Schéma 37 : Synthèse du tryptophane Le tryptophane est utilisé par notre organisme pour fabriquer : 1.1.1. La sérotonine

La sérotonine (5-HT) joue un rôle clé dans les processus douloureux, en particulier au travers de projections neuronales descendantes du tronc cérébral vers la moelle. Ces projections exercent un contrôle facilitateur ou inhibiteur de la nociception selon le contexte, et participent à l'entretien de certains phénomènes d'hypersensibilité survenant au cours de la douleur neuropathique. Le rôle pronocif de la sérotonine est bien connu

(46)

Chapitre Ⅳ:Utilisations de l’indole

42

en périphérie, localement au cours des processus inflammatoires, mais il s'exerce aussi lors de lésions nerveuses [46].

Schéma 38: Biosynthèse de la sérotonine à partir du tryptophane 1.1.2. La mélatonine

La mélatonine, hormone produite par la glande pinéale, Le rôle de la mélatonine est celui d’un synchroniseur endogène des rythmescircadiens, des rythmes de température et de veille-sommeil en particulier.

La mélatonine une hormone qui régule la fonction des muscles lisses dans le système cardiovasculaire et les systèmes gastro-intestinaux [47].

Figure 07: Structure de la mélatonine 1.2. Les diindolylméthanes (DIM)

Les 3,3‐Diindolylmethanes sont une classe importante d'alcaloïdes indoliques constitués de deux cycles indole reliés par une unité méthylène. Le DIM non substitué, un métabolite bioactif

(47)

43

majeur de la glucobrassicine présent dans les légumes crucifères, est évalué cliniquement pour le traitement du cancer de la prostate, et il existe des preuves précliniques de son activité contre d'autres types de cancer également [48].

Schéma 39: Synthèse des diindolylméthanes (DIM) 1.3. Le naratriptan

Le naratriptan est un nouvel antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1B / 1D indiqué pour le traitement aigu de la migraine. Des études in vitro et in vivo indiquent que le naratriptan intervient dans la vasoconstruction du système vasculaire cérébral et inhibe les réponses méditées par le nerf trijumeau.Il est efficace pour soulager la migraine et les symptômes associés tels que la photophobie, la phonophobie et les nausées. Il est également efficace pour prévenir la récurrence des symptômes de maux de tête [49].

(48)

44

Schéma 40 : Synthèse de naratriptan [50]

1.4. MDL 103371

MDL 103371 est un antagoniste des récepteurs de la glycine de type N-méthyl-d-aspartate (NMDA) pour le traitement potentiel de l'AVC. L'étude de cinq voies de synthèse différentes, qui comprenait Stille, Suzuki, l'énol éther, Knoevenagel et les réactions de couplage de Mukaiyama, a révélée que l'approche de Knoevenagel convenait mieux pour la préparation de grandes quantités de substance médicamenteuse pour l'évaluation. Le processus global a utilisé une chimie classique, cyclisation d'indole de Fischer, suivie d'une formylation de Vilsmeier-Haack et une condensation de Knoevenagel ont donné un accès immédiat à la charpente carbonée appropriée de la molécule cible. Une réaction simple catalysée d'hydrogénation, un système de solvant pour une réduction de la fonction nitro, suivi de deux étapes d’hydrolyse acide-base de la fonction nitrile conduit au produit brut. La purification a été accomplie soit par une cristallisation du sel de potassium ou sous forme de base de schiff suivie d'une d’une hydrolyse acide pour donner le MDL [50].

(49)

45

Schéma 41: Synthèse de MDL 103371[50,51]

1.5. L’almotriptan

L’almotriptan est un agoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine 5-HT1B / 1D («triptan»). Son efficacité et sa tolérabilité ont été évaluées dans un certain nombre d'essais contrôlés randomisés portant sur plus de 4 800 adultes souffrant de crises de migraine modérées ou sévères [50].

Schéma 42: Synthèse de L’almotriptan [52]

1.6. Le sumatriptan

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46

Le sumatriptan est un agoniste puissant et sélectif d'un sous-type de récepteur vasculaire sérotonine1 (5-hydroxytryptamine1; 5-HT1) (similaire au 5-HT1D) et est utilisé dans le traitement aigu de la migraine et des céphalées en grappe [51].

Schéma 43 : la synthèse de sumatriptan [53]

2. Utilisation biologique 2.1. Le famitinib

Le famitinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase à récepteurs multi-ciblés en cours de développement pour le traitement du cancer. Certaines études ont rapporté les voies métaboliques et de bioactivation du famitinib. Les chercheurs ont découvert que le famitinib est bien absorbé et largement métabolisé chez les patients cancéreux. Les chercheurs ont découvert de nombreux métabolites du faminitib, dont certains sont importants pour l'activité médicamenteuse par bioactivation de diverses enzymes et cellules [54].

Figure 08 : Structure du famitinib

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47 3. Utilisation dans le domaine agricole 3.1. Acide indole -3- acétique

L’acide indole-acétique (AIA), est une hormone de nature acide faible et un produit du métabolisme du L-tryptophane. Elle est synthétisée principalement dans l’apex de la tige mais aussi dans les embryons, les méristèmes, les bourgeons et les jeunes feuilles. Cette phytohormone est transportée dans les cellules par le phloème, via des protéines de transports, du haut vers le bas avec très peu de diffusion latérale.

Les actions de l’acide indole acétique (AIA) sont multiples, en effet, elle stimule l’élongation des cellules et la dominance apicale, favorise l’initiation des racines adventives, la fructification et la germination des graines et prévient de l’abscission des feuilles [55].

Figure 09 : Structure d’AIA

3.2. Acide indole -3- butyrique AIB

Au cours des dix dernières années, il a été établi que l’acide indole-3-butyrique (AIB) est un composé endogène dans une variété d'espèces végétales. Lorsqu'il est appliqué de manière exogène, AIB a une variété d'effets différents sur la croissance et le développement des plantes, mais le composé est toujours principalement utilisé pour l'induction de racines adventives. En utilisant des techniques moléculaires, plusieurs gènes ont été isolés qui sont induits lors de la formation de racines accidentelles par l’AIB. Le rôle de ce dernier dans certains processus de développement chez les plantes est discuté, Certains arguments ont présentés que l'AIB est en soi une auxine et n'agit pas via la conversion en AIA [56].

(52)

48

Figure 10 : Structure d’AIB

4. Utilisation industrielle 4.1. L’indigo

L’indigo est un des rares colorants d’origine végétale, utilisé en teinturerie, il a été extrait d’une plante des régions chaudes.

L'histoire pré-industrielle des textiles teints à l'indigo couvre de nombreuses cultures et implique l'utilisation d'une variété de techniques. Les teinturiers extraient l'indigo de la plante Indigo feratinctoria, qui est une légumineuse. Il y avait plusieurs qualités d'indigo parmi lesquelles l'indigo du Bengale était considéré comme le meilleur. Bien que le pastel et d'autres plantes produisent un colorant bleu, l'indigo est supérieur. Les techniques utilisées pour modeler avec de l'indigo comprennent la pâte de réserve, qui est la plus ancienne méthode de décoration des textiles et pratiquée dans le monde entier. Un examen des pratiques actuelles en matière de teinture à l'indigo se concentre sur la teinture de divers types de fibres, les traitements en aval, les assistants de teinture et l'équipement [57].

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49

Schéma 44: Synthèse de l’indigo [58]

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50

Conclusion

Au départ, notre travail était l’étude de l’indole et puis apporter des modification sur le squelette carboné indolique par l’utilisation des ène-amines, mais en face de la situation sanitaire, nous étions obligé d’abandonner la partie expérimentale et se limiter uniquement à une recherche bibliographique sur l’indole et son utilisation.

Nous avons exposé dans ce mémoire, les propriétés physico-chimiques de cette molécule comme l’aromaticité, stabilité, et l’acidité.

Nous avons aussi relaté quelques méthodes que nous avons jugé les plus importantes pour la préparation de l’indole, que ce soit classique ou modifiées par des travaux récents.

Nous avons par ailleurs étudié la réactivité de l’indole avec différents réactifs, et nous avons remarqué sa réactivité non négligeable, qui explique en partie son implication dans plusieurs processus biologique.

Dans le dernier chapitre, nous avons essayé de présenter certaines implications de l’indole dans la synthèse de molécules dont les activités sont très importantes, parmi celles-ci, leurs utilisations dans le traitement du cancer, et d’après notre petite recherche, nous avons trouvé plusieurs molécules à base d’indole avec des activités variées, ce qui montre son importance et sa réactivité, nous avons

Cité quelques exemples parmi plusieurs, pour justifier notre choix pour cette molécule qui reste un objectif majeur pour les chercheurs pour accéder à des composés très actif dans différentsdomaines.

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