Maladies trophoblastiques : une prise en charge pluridisciplinaire, un premier centre suisse

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A.-L. Rougemont M.-F. Pelte

F. Sloan Béna A. Paoloni- Giacobino P. Petignat V. Finci

introduction

Les maladies trophoblastiques sont des pathologies rares, dont l’incidence en Suisse est d’environ 150 nouveaux cas par an.

Pour améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des patientes, un Centre des maladies trophoblastiques (CMT) a été créé pour la première fois en Suisse en janvier 2009. Fondé sous l’égide des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), le CMT est en réseau avec le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), l’Hôpital neuchâtelois (HNE), l’Hôpital du Jura (H-JU) et le Groupe hospitalier de l’Ouest lémanique (GHOL) ainsi qu’avec des médecins en pratique privée.

A l’étranger, le New England Trophoblastic Disease Center du Dana Farber Can- cer Institute, premier centre de référence américain créé en 1965, et les Tropho- blastic Disease Centres basés en Angleterre dès 1973, ont rencontré un grand suc- cès et sont des modèles réputés. Ouvert à Lyon en 1999,¹ le Centre de référence des maladies trophoblastiques a été le véritable modèle du premier centre suisse et œuvre à l’instauration de collaborations internationales et à la création d’un centre de référence européen.

maladies trophoblastiques

Les maladies trophoblastiques représentent un groupe hétérogène de lésions dont l’origine est le trophoblaste villositaire, qui croît avec les villosités choriales.

Composé essentiellement de cytotrophoblaste et de syncytiotrophoblaste, il se distingue du trophoblaste extravillositaire, constitué surtout de trophoblaste in- termédiaire, capable d’envahir la déciduale, le myomètre et les vaisseaux du site placentaire. Le cytotrophoblaste prolifère rapidement, alors que le syncytiotrophoblaste, très différencié, sécrète la plupart des hormones placentaires. Les pro- priétés fonctionnelles du trophoblaste intermédiaire sont comprises entre celles du cytotrophoblaste, très peu différencié et très peu fonctionnel, et celles du syncytiotrophoblaste, très différencié et très fonctionnel ; les propriétés sécrétoires du trophoblaste intermédiaire sont moindres que celles du syncytiotrophoblaste.² Trophoblastic diseases : a pluridisciplinary

approach, a first Swiss center

Trophoblastic diseases are rare and complex.

The Center for trophoblastic diseases, the first in Switzerland, was founded in Geneva in January 2009 to formalize the collaboration between obstetricians-gynecologists, patholo- gists, geneticists, radiologists and oncologists.

At the physician’s request and with patient consent, an integrative diagnosis is proposed after centralized review of the histological slides, anti-p57^KIP2 immunohistochemistry, and ploidy analysis by QF-PCR (Quantitative fluorescent polymerase chain reaction). The re- ferring physician receives treatment and b- hCG dosage recommendations. This pluridisciplinary diagnostic and therapeutic approach allows optimal surveillance and treatment of patients.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1496-501

Les maladies trophoblastiques sont des pathologies rares et complexes. Le Centre des maladies trophoblastiques (CMT) a été créé à Genève en janvier 2009. Ce premier centre suisse associe gynécologues-obstétriciens, pathologistes, généticiens, radiologues et oncologues. Sur demande du médecin traitant et avec accord de la patiente, un diagnostic intégratif est éta- bli après relecture centralisée des lames histologiques, immu- nomarquage de p57^KIP2 et étude de ploïdie par QF-PCR (Quan

titative fluorescent polymerase chain reaction). Le CMT en- voie au médecin traitant les recommandations de traitement et de surveillance des b-hCG. Cette approche pluridisciplinaire du diagnostic et de la prise en charge est bénéfique, car elle évite aux patientes d’être trop ou insuffisamment surveillées ou traitées.

Maladies trophoblastiques :

une prise en charge pluridisciplinaire, un premier centre suisse

le point sur…

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Les maladies trophoblastiques gestationnelles sont clas- sées en trois groupes, selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) datant de 2003,³ et sont dé- taillées dans le tableau 1 :

1. Les môles hydatiformes.

2. Les tumeurs trophoblastiques.

3. Les lésions trophoblastiques non néoplasiques, non môlaires.

Chacune de ces maladies est associée à une présentation clinique, un aspect morphologique, des données génétiques et un comportement biologique dont la synthèse permet un diagnostic intégratif optimal. Ce diagnostic doit être le plus précis possible au vu des conséquences psychologi- ques pour des patientes confrontées à l’interruption d’une grossesse pathologique ou à un diagnostic de tumeur, et des différentes modalités thérapeutiques et de suivi qui en découlent.

pourquoiuncentredes maladies trophoblastiques

?

Une lecture centralisée du dossier clinique et des lames histologiques est justifiée par la rareté de ces pathologies, leur difficulté diagnostique et la nécessité d’optimaliser la prise en charge des patientes. Les discordances observées par les pionniers soulignent la complexité diagnostique de ces lésions. Après analyse de 953 cas enregistrés avant 1990 au Charing Cross Hospital de Londres, Paradinas relevait que 18% (141/780) des cas adressés comme grossesses môlaires (partielles ou non classées) correspondaient à des avortements hydropiques.⁴ A l’inverse, 53% (41/77) des cas référés comme avortements hydropiques étaient reclassés en grossesses môlaires après relecture centralisée.⁴ Un degré éle- vé de concordance était obtenu uniquement dans les cas diagnostiqués d’emblée comme môles hydatiformes com- plètes (95,8%).⁴

Depuis sa création en 2009, 77 patientes ont été enre- gistrées dans le CMT. La relecture centralisée et la réalisa- tion de techniques complémentaires ont permis de com- pléter ou modifier le diagnostic initial de neuf des 35 cas soumis pour relecture centralisée (26%). Notamment, un suivi clinique et biologique a été évité chez quatre patientes, le diagnostic final retenu étant non une maladie môlaire mais un avortement hydropique ; de plus, l’impact psychologique

du diagnostic a certainement été réduit. En revanche, deux patientes ont bénéficié d’un suivi prolongé, le diagnostic initial de môle hydatiforme partielle ayant été modifié en môle hydatiforme complète.

La formation d’un réseau permet de conseiller au mieux le médecin traitant et de proposer une prise en charge conjointe bénéficiant des protocoles les plus récents. L’enregistrement dans le CMT permet un suivi précoce avec dosage des b-HCG lors de grossesse ultérieure, un risque de récidive de 2% environ existant chez les patientes ayant présenté une maladie môlaire.⁵ Ce risque est similaire après môle hydatiforme partielle ou complète, mais la récidive sera plus volontiers du même type que la pathologie ini- tiale.⁵ Le risque de récidive, également corrélé à l’âge maternel, est augmenté d’un facteur 1,3 chez les adolescentes et d’un facteur 10 après 40 ans.⁵ De plus, une maladie trophoblastique persistante se développe dans 5% des môles hydatiformes complètes, plus rarement après une môle hydatiforme partielle (l 1% des cas),⁶ et correspond histo- logiquement essentiellement à une môle invasive ou à un choriocarcinome.⁷

commentréférerunepatiente

?

Les patientes sont référées au CMT par leur médecin traitant/gynécologue-obstétricien. L’enregistrement débute dès réception du consentement écrit de la patiente, qui re- çoit un cahier d’information et des indications en vue d’un dosage de la b-HCG. Après relecture histologique centrali- sée et analyses génétiques, un diagnostic intégratif et des recommandations de durée de surveillance et de traitement sont transmis au médecin traitant. En cas d’évolution anormale, l’attitude thérapeutique est adaptée, en concer- tation avec le médecin traitant. La patiente et le médecin traitant reçoivent un courrier au terme du suivi recommandé.

Ces modalités sont résumées dans le tableau 2.

diagnosticetsuividesmaladies tropho

-

blastiques

Pathologie et diagnostic

Les môles hydatiformes représentent les maladies trophoblastiques les plus fréquentes, raison pour laquelle seules Tableau 1. Classification des maladies trophoblas-

tiques gestationnelles selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

(Adapté de réf.³).

Grossesses môlaires (lésions trophoblastiques intermédiaires de pronostic incertain)

• Môle hydatiforme complète • Môle hydatiforme invasive

• Môle hydatiforme partielle • Môle hydatiforme métastatique Tumeurs trophoblastiques

• Choriocarcinome gestationnel

• Tumeur trophoblastique du site placentaire

• Tumeur trophoblastique épithélioïde

Lésions trophoblastiques non néoplasiques et non môlaires

• Nodule ou plaque du site placentaire

• Site d’implantation placentaire exagéré

Tableau 2. Référer une patiente au Centre des maladies trophoblastiques (CMT)

Un courrier est adressé au médecin traitant et à la patiente au terme du suivi recommandé.

Le médecin en charge de la patiente :

• Contacte le CMT

• Faxe au CMT le consentement signé par la patiente L’infirmière ou le médecin du CMT :

• Complète le formulaire d’enregistrement

• Demande l’envoi du matériel nécessaire à la relecture histopathologique

• Envoie un cahier d’information à la patiente

A l’issue de l’évaluation histopathologique et génétique, un courrier adressé au médecin traitant précise :

• Le diagnostic

• Le suivi recommandé

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ces pathologies sont discutées ici. Elles intéressent dans les pays occidentaux 1-3/1000 grossesses.⁶ Leur incidence est nettement plus élevée en Chine et au Japon (1/500 grossesses), et surtout en Indonésie (1/80).⁶ Les critères diagnostiques des tumeurs trophoblastiques (choriocarcinome gestationnel, tumeur trophoblastique du site placentaire, tumeur trophoblastique épithélioïde) et des lésions trophoblastiques non néoplasiques et non môlaires (nodule ou plaque du site placentaire, site d’implantation placentaire exagéré) sont revus par Sebire et Lindsay,⁸ Hui, et coll.⁹ ou Bentley.¹⁰

L’examen histologique d’un produit de conception s’at- tache à déterminer si les anomalies morphologiques des villosités sont de nature môlaire ou liées à d’autres anomalies de conception, telle qu’une aneuploïdie fœtale non môlaire.¹¹ Le diagnostic de maladie môlaire repose sur l’identification d’une hyperplasie anormale du trophoblaste, classiquement plus marquée et circonférentielle lors de môle hydatiforme complète. L’hydrops (= œdème) villositaire peut être focal et peu marqué dans les grossesses môlaires précoces, du premier trimestre. La majorité des môles hydatiformes complètes sont d’origine androgénéti- que, les 46 chromosomes du tissu môlaire étant d’héritage paternel. Un immunomarquage dirigé contre la protéine p57^KIP2, produit du gène CDKN1C, soumis à empreinte paternelle et s’exprimant sur l’allèle maternel, permet ainsi de différencier une môle hydatiforme complète d’une môle hydatiforme partielle ou d’un avortement hydropi que,⁹ une absence d’expression étant observée dans un produit

de conception androgénétique. Les critères diagnostiques- clés des môles hydatiformes des avortements hydropiques sont résumés dans les tableaux 3, 4 et 5.

Le matériel analysé en pathologie clinique est de deux types. Les prélèvements sont reçus frais lorsque la patiente est adressée à un membre du réseau ; si la patiente est ré- férée au CMT dans un second temps, l’envoi des lames histologiques et de blocs de paraffine est demandé au patho- logiste ayant réalisé la première lecture. Le matériel est préparé de façon à permettre à la fois un diagnostic histologique et une analyse génétique. Notamment, il importe d’identifier et d’isoler le matériel provenant du produit de conception, représenté par les villosités choriales, ceci afin d’éviter une «contamination» par l’ADN d’origine mater- nelle lors des analyses génétiques. Les étapes-clés du diagnostic des maladies trophoblastiques sont résumées dans le tableau 6.

Analyses génétiques et diagnostic

Lors de suspicion de grossesse môlaire, le CMT recourt en premier lieu à des techniques de Quantitative fluorescent polymerase chain reaction (QF-PCR). L’ADN extrait des villosi- tés choriales est amplifié par PCR. L’analyse par électro- phorèse capillaire permet d’identifier le nombre de copies de vingt microsatellites répartis sur les chromosomes 13, 18 et 21, et sur les chromosomes sexuels. Ce test permet ainsi d’identifier les trisomies 13, 18 et 21, les triploïdies et les aneuploïdies des chromosomes sexuels. Dans le diagnostic des grossesses môlaires, l’analyse par QF-PCR permet

Tableau 3. Môle hydatiforme complète Génétique

• L Diploïdie, androgénétique (d’origine paternelle exclusive)

• p 80% résultent de la fertilisation monospermique d’un ovule anucléé (duplication génome haploïde paternel) – L 46,XX

• p 20% résultent de la fertilisation dispermique d’un ovule anucléé (deux génomes haploïdes paternels) – 46,XX ou 46,XY

Produit de conception

• Absence de tissu fœtal Examen anatomopathologique A. Macroscopie

• Matériel abondant, masse de vésicules de 0,2-1,5 cm (villosités hydropiques), aspect en «grappes de raisin»

B. Histologie (coloration hématoxyline-éosine (H&E), 100 x)

• Villosités polypoïdes (sauf si œdème généralisé), à bords festonnés (L môle précoce, premier trimestre) • Classiquement : œdème villositaire généralisé (! hydrops pas toujours généralisé, augmente avec l’âge gestationnel) • Formation de citernes (*) et de pseudo-inclusions trophoblastiques

• Hyperplasie trophoblastique circonférentielle

• Classiquement : pas de vaisseaux sanguins dans les villosités ni d’érythroblastes nucléés (! hormis lors de môle précoce, premier trimestre, ou de grossesse gémellaire)

• Débris caryorrhectiques dans le stroma des villosités

• Site d’implantation avec invasion floride du trophoblaste intermédiaire extravilleux C. Immunohistochimie (p57KIP2, 200 x)

• Absence de marquage du cytotrophoblaste et des cellules stromales des villosités ; contrôle interne positif représenté par cellules déciduales

A B C

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Tableau 4. Môle hydatiforme partielle Génétique

• Triploïdie, Landrogénétique (deux sets haploïdes paternels, un set haploïde maternel) – 69,XXY (70%) ou 69,XXX (27%) ou 69,XYY (3%)

• Présence de tissu fœtal

• Vaisseaux sanguins villositaires contenant des érythroblastes nucléés Examen anatomopathologique

A. Macroscopie

• Matériel en général de volume habituel, d’aspect hydropique par endroits (vésicules de 0,2-0,5 cm) B. Histologie (coloration hématoxyline-éosine (H&E), 100 x)

• Coexistence de deux types de villosités : villosités œdématiées et hydropiques, en alternance avec villosités fibreuses ; présence de villosités d’aspect normal

• Contours villositaires irréguliers, indentés

• Formation de pseudo-inclusions trophoblastiques (insert) et de citernes

• Hyperplasie trophoblastique multifocale plutôt que circonférentielle • Vacuolisation du cytotrophoblaste (aspect en «dentelle»)

• Site d’implantation d’aspect normal C. Immunohistochimie (p57^KIP2, 200 x)

• Marquage nucléaire intense du cytotrophoblaste et des cellules stromales des villosités

A B C

Tableau 5. Avortement hydropique Génétique

• Caryotype normal 46,XX ou 46,XY

• Aneuploïdie fœtale non môlaire

– Triploïdie gynégénétique (deux sets haploïdes maternels, un set haploïde paternel) – 69,XXX ou 69,XXY

• Trisomie

• Présence de tissu fœtal

• Vaisseaux sanguins villositaires absents ou collabés

• Présence d’érythroblastes nucléés Examen anatomopathologique A. Macroscopie

• Matériel de volume habituel ou diminué (hypoplasie placentaire) lors de triploïdie gynégénétique B. Histologie (coloration hématoxyline-éosine (H&E), 100 x)

• Villosités de taille relativement harmonieuse, peu volumineuses • Contours lisses ou par endroits irréguliers (L aneuploïdie non môlaire) • Changements hydropiques en alternance avec fibrose

• Formation occasionnelle de pseudo-inclusions trophoblastiques (L aneuploïdie fœtale non môlaire) • Pas d’hyperplasie trophoblastique anormale

• Site d’implantation d’aspect normal C. Immunohistochimie (p57^KIP2, 200 x)

• Marquage nucléaire intense du cytotrophoblaste et des cellules stromales des villosités

A B C

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de distinguer un profil triploïde (trois allèles pour tous les chromosomes analysés) pouvant correspondre à une môle hydatiforme partielle, d’un profil diploïde (deux allèles pour chaque chromosome analysé), correspondant à une môle hydatiforme complète (tableaux 3, 4 et 5). Ces der- nières sont issues d’une fécondation dispermique (deux spermatozoïdes fécondent un ovocyte anucléé), ou d’une fécondation monospermique (un spermatozoïde pénètre dans un ovule anucléé, le noyau diploïde n’étant obtenu qu’à la suite d’une première division mitotique). La môle hydatiforme complète de type monospermique se caracté- rise par l’identification d’un seul allèle pour tous les microsatellites analysés. L’analyse conjointe de prélèvements sanguins des parents permet d’évaluer la contribution pa- rentale dans le produit de conception.

Bien que la majorité des grossesses môlaires correspon- dent à une anomalie génétique isolée n’intéressant que la conception en cours, l’étude de grossesses môlaires récidi- vantes a permis l’identification récente de mutations du gène NLRP7, situé sur le chromosome 19, en 19q13.4.¹² La présence de mutations dans ce gène est liée à un risque accru de récidive de grossesse môlaire, accompagnée ou non d’une fausse-couche. Ainsi, l’histoire reproductive et familiale de certaines patientes pourrait justifier une analyse du gène NLRP7.

Suivi gynécologique et prise en charge oncolo- gique des patientes

Suite à un diagnostic de grossesse môlaire, un dosage hebdomadaire des b-hCG est réalisé jusqu’à normalisation, obtenue en huit semaines (40% des patientes), en 9-22 semaines (55%), voire en plus de 22 semaines (5%). Puis, un dosage mensuel est réalisé sur une durée de six mois lors de môle hydatiforme partielle ou complète avec négativa- tion des valeurs de b-hCG en moins de huit semaines. Le suivi est prolongé à douze mois, si la normalisation des valeurs de b-hCG est intervenue en plus de huit semaines après une môle hydatiforme complète, et à dix-huit mois s’il s’agit d’un suivi après maladie trophoblastique persistante.

Cette dernière, caractérisée par une évolution anormale de la courbe de décroissance des b-hCG, est définie par :

• une nouvelle ascension des b-hCG de M 10% sur trois dosages hebdomadaires consécutifs ;

• une stagnation des b-hCG sur M 4 dosages hebdomadaires consécutifs ;

• une persistance d’une élévation des b-hCG, six mois après l’évacuation de la môle.

Les maladies trophoblastiques persistantes sont répar- ties en «bas» et «haut» risques, selon que le score FIGO 2002 est m 6 (bas risque) ou L 6 (haut risque). Celles de bas risque sont associées à une excellente réponse à une mo- nochimiothérapie par méthotrexate et acide folinique. Une alternative est l’actinomycine D. Lors de maladie trophoblastique persistante de haut risque, une polychimiothérapie (EMA/CO : actinomycine D, étoposide, méthotrexate, acide folinique/cyclophosphamide, vincristine) est recommandée, en cycles alternés tous les quatorze jours.

Un bilan radiologique à la recherche de métastases est réalisé quinze jours après la normalisation des marqueurs, pour toute maladie trophoblastique persistante.

conclusion

L’approche multidisciplinaire, en partenariat avec le mé- decin traitant, permet aux patientes confrontées à une maladie trophoblastique de bénéficier d’une prise en charge globale optimale. Un centre de référence ne peut être créé et persister sans l’appui et l’engagement de partenaires médicaux et paramédicaux, et sans la réalisation d’un réseau de collaboration.

Tableau 6. Etapes-clés du diagnostic des maladies trophoblastiques

QF-PCR : Quantitative fluorescent polymerase chain reaction.

Examen clinique

• Dosage des b-HCG sériques Pathologie clinique

• Histologie conventionnelle

• Immunohistochimie (p57^KIP2) Génétique médicale

• QF-PCR

• Maladies môlaires récidivantes : proposer l’analyse du gène NLRP7

Centre des maladies trophoblastiques

Documents permettant l’enregistrement d’une patiente et informations pratiques sont disponibles sur le site internet www.mole-chorio.ch

Remerciements

Les auteurs remercient vivement M^me G. Rosseel, les Drs M.-C.

Osterheld, Y. Brunisholz, C. Achtari, J. Seydoux, A. Bodmer, F. Dreher et O. Bachelard pour leur précieuse collaboration au Centre des maladies trophoblastiques (CMT).

Implications pratiques

La rareté et les difficultés diagnostiques des maladies trophoblastiques justifient une prise en charge centralisée des patientes

Les principaux objectifs du Centre des maladies trophoblastiques (CMT) sont l’obtention d’un diagnostic précis, l’harmo- nisation de la prise en charge des patientes et l’identification rapide des patientes présentant une tumeur maligne Le CMT propose un diagnostic intégratif, des recommandations de traitement et de suivi ainsi qu’une information aux patientes, sans que celles-ci n’aient à se rendre pour examen/

suivi au CMT

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(6)

Drs Anne-Laure Rougemont, Marie-Françoise Pelte et Vildana Finci

Service de pathologie clinique

Drs Frédérique Sloan Béna et Ariane Paoloni-Giacobino Service de médecine génétique

Département de médecine génétique et de laboratoire Pr Patrick Petignat

Service de gynécologie

Département de gynécologie et obstétrique HUG, 1211 Genève 14

Anne-Laure.Rougemont@hcuge.ch Marie-Francoise.Pelte@hcuge.ch Vildana.Finci@hcuge.ch Frederique.Bena@hcuge.ch Ariane.Giacobino@hcuge.ch Patrick.Petignat@hcuge.ch

Adresse

1 Golfier F, Frappart L, Schott AM, Raudrant D. A plea for the creation of trophoblastic disease reference cen- ters in France. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2000;29:538-47.

2 Cheung AN. Pathology of gestational trophoblastic diseases. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003, 17:849-68.

3 Genest DR, Berkowitz RS, Fisher RA, Newlands ES, Fehr M. Gestational trophoblastic disease. Edited by Tavassoli FA, Devilee P. Lyon : IARC Press, 2003;250-4.

4 Paradinas FJ. The diagnosis and prognosis of molar pregnancy : The experience of the National referral centre in London. Int J Gynaecol Obstet 1998;60 (Sup- pl. 1):S57-64.

5 Sebire NJ, Fisher RA, Foskett M, et L. Risk of re-

current hydatidiform mole and subsequent pregnancy outcome following complete or partial hydatidiform molar pregnancy. BJOG 2003;110:22-6.

6 Williams D, Hodgetts V, Gupta J. Recurrent hydatidiform moles. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;

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7 Niemann I, Hansen ES, Sunde L. The risk of persis- tent trophoblastic disease after hydatidiform mole classified by morphology and ploidy. Gynecol Oncol 2007;104:411-5.

8 * Sebire NJ, Lindsay I. Current issues in the histo- pathology of gestational trophoblastic tumors. Fetal Pediatr Pathol 2010;29:30-44.

9 Hui P, Martel M, Parkash V. Gestational trophoblastic diseases : Recent advances in histopathologic

diagnosis and related genetic aspects. Adv Anat Pathol 2005;12:116-25.

10 Bentley RC. Pathology of gestational trophoblastic disease. Clin Obstet Gynecol 2003;46:513-22.

11 Sebire NJ, Fisher RA, Rees HC. Histopathological diagnosis of partial and complete hydatidiform mole in the first trimester of pregnancy. Pediatr Dev Pathol 2003;6:69-77.

12 * Hayward BE, De Vos M, Talati N, et al. Genetic and epigenetic analysis of recurrent hydatidiform mole.

Hum Mutat 2009;30:E629-639.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie