Médecine interne hospitalière : l’année 2013 en revue

nouveautés en médecine interne générale 2013

S. Carballo L. Lucker

T. Mavrakanas G. John

P. Felix A. Perrier

A review of hospital based internal medicine in 2013

The last few years have seen many studies, pharmacological molecules, and procedures addressing frequent clinical presentations and scenarios. The multiplicity of therapeutic op- tions for, as examples, anticoagulation, the treatment of anaemia, glycemic control, closure of cardiac defects, nevertheless require vali- dation so that medical practice can be based on clear therapeutic objectives, evidence of its effectiveness, and a certain economic viability.

This selective review of the literature sum- marizes certain studies published this year.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 171-6

Ces dernières années ont été marquées par l’apparition de mul­

tiples études, molécules pharmacologiques et gestes s’adres sant à des situations et présentations cliniques fréquentes. La multi­

plicité d’options thérapeutiques pour, à titre d’exemples, l’anti­

coagulation, le traitement de l’anémie, le contrôle glycémique, la fermeture de foramens cardiaques, nécessite toutefois une validation et ne doit pas remplacer une pratique médicale basée sur des objectifs thérapeutiques clairs, une évidence d’efficacité et une certaine viabilité économique. Cette revue sélective de la littérature revoit certaines des études publiées cette année.

Médecine interne hospitalière : l’année 2013 en revue

Revue Médicale Suisse

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La multiplicité d’options thérapeutiques pour des situations et présentations cliniques fréquentes ne doit pas remplacer une pratique médicale basée sur des objectifs thérapeutiques clairs, une évidence d’efficacité et une certaine viabilité éco- nomique. Cette revue sélective de la littérature revoit certaines des études publiées cette année.

pathologiecardiovasculaire

Dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, l’apixaban, inhibiteur oral du facteur Xa, diminue de façon significative les récidives, et ceci de manière non inférieure au traitement standard d’héparine de bas poids moléculaire et de warfarine, avec toutefois, et dans les populations étu- diées, moins d’événements hémorragiques majeurs.

L’apixaban (Eliquis) est un inhibiteur oral du facteur Xa. Son efficacité a été démontrée pour la thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique et la prévention d’accident vasculaire cérébral chez le patient avec fibrillation atriale.^1,2 L’étude AMPLIFY, récemment publiée, a évalué son efficacité et sa sécurité dans la prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV).³ Des patients avec thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) aiguë sympto- matique ont été randomisés pour recevoir soit l’apixaban seul, soit l’énoxaparine (Clexane) suivie par la warfarine. L’apixaban n’était pas inférieur au traitement standard (énoxaparine et warfarine) par rapport au critère primaire d’efficacité (récidive de la MTEV ou décès associé à la MTEV) : 2,3% sous apixaban versus 2,7% avec le traitement conventionnel (IC 95% : -1,3-0,4). Les événements hémor- ragiques majeurs étaient moins fréquents sous apixaban (0,6%) par rapport au traitement standard (1,8%, p l 0,001).

Poursuivre l’anticoagulation au-delà d’une durée initiale de trois mois suite à un événement thromboembolique idiopathique permettrait d’éviter les récidives de MTEV qui sont assez fréquentes (10 cas par 100 patients-année).⁴ Cependant, l’allongement de la durée de l’anticoagulation est associé à des événements hé- morragiques majeurs qui constituent une cause importante de morbidité. L’étu de AMPLIFY-extension a comparé l’apixaban (à la dose de 2,5 ou 5 mg 2 x/jour) au

placebo pour une durée de douze mois chez des patients qui avaient reçu de la warfarine ou de l’apixaban pendant 6-12 mois pour une TVP ou une EP symptomatique.⁵ L’apixa- ban diminue de façon significative les récidives de MTEV autant pour la dose de 5 mg que pour celle de 2,5 mg employées en thromboprophylaxie (1,7% versus 8,8% sous placebo, p l 0,001). Le grand avantage de l’apixaban con- cerne les événements hémorragiques majeurs qui ne sont pas plus fréquents par rapport au placebo (0,5%) tant avec la dose de 5 mg (0,1%) que celle de 2,5 mg (0,2%). A noter que la posologie de l’apixaban, qui n’est pas encore enre- gistré en Suisse, doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale modérée et est contre-indiquée au-dessous d’une clairance de la créatinine de 25 ml/min.

La fermeture systématique du foramen ovale perméable en prévention secondaire d’un AVC cryptogénique ne diminue pas significativement le risque de récidive ou de décès en comparaison avec le traitement médica- menteux seul

Pendant longtemps, dans les AIT/AVC (AIT : accident isché mique transitoire) d’origine cryptogénique, le fait de découvrir un foramen ovale perméable (FOP) le mettait d’emblée au rang de «coupable» et laissait peu de doute quant à l’indication de sa fermeture pour éviter la récidive d’embolies paradoxales, événement rare en soi. En réalité, le FOP est une entité fréquente surtout chez le jeune adulte (jusqu’à 30%). Il est retrouvé dans 50 à 60% des AVC crypto- géniques mais distinguer une simple association FOP-AVC de sa causalité dans l’AVC reste difficile.⁶ Dès lors, quel est le bénéfice de la fermeture des FOP, intervention coûteu se (L CHF 10 000.– par procédure) et non dénuée de risques ?⁷

En 2012, une méta-analyse d’Agarwal et coll., portant sur des études observationnelles comparant la récidive d’AIT/

AVC chez les patients avec un FOP traités par voie percu- tanée ou traitement médicamenteux (aspirine ou anticoa- gulation orale), conclut à une réduction du nombre d’AVC pour 100 personnes-année par la fermeture percutanée (0,8% ; IC 95% : 0,5-1,1 vs 5% ; IC 95% : 3,6-6,9), mais un fort biais de sélection aurait influencé les résultats de l’étude.⁸ Egalement en 2012, CLOSURE1, la première étude prospec- tive, multicentrique randomisée, ouverte et portant sur 909 patients, n’a pas mis en évidence de bénéfice signifi- catif de la fermeture du FOP par rapport au traitement mé- dicamenteux seul en termes de récidive d’AIT/AVC et de mortalité neurologique à deux ans.⁹ Il est important de re- lever que chez 81% des patients avec un AIT/AVC récidivant, une autre étiologie était finalement découverte, infirmant le diagnostic d’AVC cryptogénique.

Dans une même édition du New England Journal of Me­

dicine en mars 2013, deux études prospectives (PC TRIAL et RESPECT), multicentriques randomisées, ont comparé la fermeture du FOP au traitement médicamenteux seul (à la discrétion du médecin : aspirine, thiénopyridine et/ou anti- coagulation orale).^10,11

L’étude PC TRIAL, comprenant 414 patients de moins de 60 ans souffrant d’AIT/AVC, suivis durant quatre ans en moyenne, objective 3,4% d’issues primaires composites (ré cidive d’AIT/AVC, embolie périphérique, décès) dans le

groupe traité par Amplatzer PFO Occluder contre 5,2% dans le groupe traité de manière médicamenteuse ((Hazard ra- tio) HR : 0,63 ; IC 95% : 0,24-1,62 ; p = 0,34).¹⁰ Les patients chez lesquels le FOP a été fermé ont présenté plus d’épisodes de fibrillation auriculaire nouvelle (2,9% vs 1% ; HR : 3,15 ; IC 95% : 0,64-15,6 ; p = 0,16) sans conséquence sur l’issue pri- maire. Comme limitations, on note l’inclusion des AIT dans l’issue primaire et sa difficulté d’adjudication ainsi que la longue période d’inclusion des patients (neuf ans).

L’étude RESPECT, «event­driven» (stoppée après survenue de 25 issues primaires) portant sur 980 patients, a étudié l’effet de la fermeture du FOP versus traitement médica- menteux seul (75% sous un ou plusieurs antiagrégants, 25%

sous warfarine) sur la récidive d’AVC mortels ou non et la survenue de mort précoce.¹¹ Dans la cohorte en intention de traiter (ITT), l’issue primaire a été retrouvée chez neuf patients dans le groupe interventionnel versus seize dans le groupe médicamenteux (HR : 0,49 ; IC 95% : 0,22-1,11 ; p = 0,08) après huit ans de suivi. L’effet de la fermeture du FOP était par contre significatif dans les cohortes «spéci- fiées per-protocole» et «traitées comme telles» (p = 0,03 et p = 0,007). Par rapport à l’étude PC TRIAL, on recense da- vantage de patients diabétiques, hypertendus, hypercho- lestérolémiques, avec un shunt droit-gauche important, on note aussi l’absence d’AIT dans les critères d’inclusion.

Comme limitation, on constate surtout un taux de «drop- out» deux fois plus important dans le groupe traité de façon médicamenteuse seule faisant suspecter que ces patients ont été traités par fermeture de façon «off-label». Une des difficultés principales de mener des études randomisées à ce sujet réside dans le fait que certains médecins restent convaincus de l’utilité de cette intervention, n’incluant pas ou peu leurs patients dans l’essai ou, le cas échéant, avec le risque d’induire des biais d’évaluation.

En conclusion, ces études montrent que la fermeture systématique du FOP en prévention secondaire d’un AVC cryptogénique – qui n’est pas forcément en lien avec le FOP – ne diminue pas significativement le risque de récidive ou de décès en comparaison avec une thérapie médicamen- teuse seule. De plus, elle induit des dépenses annuelles considérables, souvent inutiles. La fermeture du FOP pour- rait être envisagée, dans certaines situations très précises (TVP mise en évidence au moment d’un AVC, par exemple).

pathologiehématologique

Quel seuil transfusionnel sanguin adopter en pratique clinique ? Il manque des études randomisées compa- rant différentes stratégies de transfusion, ainsi que des études randomisées s’intéressant spécifiquement aux patients souffrant de syndrome coronarien aigu (SCA).

Mais dorénavant, toute transfusion dans un contexte de SCA devra être scrupuleusement discutée.

L’innocuité de la transfusion sanguine n’est plus d’ac- tualité. Les dernières recommandations de l’American Asso- ciation of Blood Banks (AABB), parues en 2012, ont revu à la baisse le seuil transfusionnel.¹² Ainsi, chez des patients hospitalisés hémodynamiquement stables, l’objectif est une

hémoglobine à 70 g/l, contre 80 g/l pour le malade avec une pathologie cardiovasculaire connue. Un consensus d’experts n’existe pas pour le taux d’hémoglobine souhaitable chez les patients souffrant d’un SCA, plus précisément d’infarctus du myocarde, et la question reste donc controversée : les transfusions favorisent-elles le transport d’oxygène (sans forcément obtenir de gain sur la délivrance en oxygène au myocarde) ou augmentent-elles la mortalité cardiovascu- laire par le biais d’une majoration du travail cardiaque et de la viscosité sanguine ? Une méta-analyse publiée dans le JAMA s’est penchée sur l’association entre transfusion sanguine et mortalité dans les infarctus du myocarde.¹³ Dix études (une étude randomisée de petite taille et neuf études observationnelles) portant sur 203 665 patients ont été retenues, rapportant l’effet des transfusions sur la mor- talité, comprenant un groupe contrôle (sans transfusion ou suivant une stratégie restrictive) et minimisant les facteurs confondants entre les groupes. On observe une augmen- tation de la mortalité – toutes causes confondues – dans le groupe de patients transfusés durant un infarctus du myo- carde par rapport aux patients non transfusés (18,2% vs 10,2% ; risque relatif (RR) : 2,91 ; IC 95% : 2,46-3,44 ; p l 0,001).

Le number needed to harm (NNH) est de 8 (IC 95% : 6-17). Cet effet est moins marqué lorsqu’on s’intéresse aux patients avec un STEMI ou ceux qui ont un hématocrite l 30%

(p = 0,22 et p = 0,47). Après méta-régression multivariée, la mortalité liée aux transfusions reste augmentée, indépen- damment de l’hémo globine de départ, de son nadir et du delta-Hb obtenu. Les transfusions sanguines sont aussi liées à une augmentation du risque de nouvel infarctus (RR : 2,04 ; IC 95% : 1,06-3,93 ; p = 0,03). Concernant les études inclues, elles compren nent une certaine hétérogénéité dans leur issue (I² 93%), sans biais de non-publication évident tou- tefois. En conclusion, cette méta-analyse fait la lumière sur les réels dangers potentiels des transfusions sanguines en cas d’infarctus. Comme limites, on peut relever une majo- rité d’études observationnelles (9 sur 10), de design diffé- rent et de source uniquement anglaise.

Salpeter et coll. ont publié une méta-analyse dans l’Ame­

rican Journal of Medicine dont l’analyse porte sur trois études (2364 patients) ayant comparé une stratégie de transfusion sanguine restrictive (transfusion si Hb l 70 g/l) versus libé- rale, chez des patients de soins intensifs (adultes et pédiatri- ques) et souffrant d’hémorragie digestive.¹⁴ La stratégie trans fusionnelle restrictive conduit à la transfusion de deux culots érythrocytaires en moins par patient et à une diminu- tion significative de la mortalité intrahospitalière (RR : 0,74 ; IC 95% : 0,6 à 0,92), et totale (RR : 0,8 ; IC 95% : 0,65-0,98) com- parée à la stratégie libérale, avec un number needed to treat (NNT) de 33. De plus, l’incidence de SCA, d’œdème du poumon, d’infection bactérien ne et de récidi ve de saigne- ment est significativement diminuée (tableau 1). Ces di- vers résultats significatifs ne sont pas retrouvés en cas de seuil transfusionnel fixé entre 75 et 100 g/l. Les limites de cette étude sont des populations disparates de patients (adultes et pédiatriques) avec des indications de transfu- sions varia bles (hémorragie digestive, polytraumatismes, sepsis…), un blinding incomplet pouvant conduire à des biais, et la présence de patients gravement malades uni- quement.

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Stratégie transfusionnelle restrictive Risk ratio (IC 95%) Mortalité intrahospitalière 0,74 (0,6-0,92)

Mortalité à 30 jours 0,77 (0,61-0,96)

Mortalité totale 0,8 (0,65-0,98)

Incidence de syndrome coronarien aigu 0,44 (0,22-0,89) Incidence d’œdème du poumon 0,48 (0,33-0,72) Incidence d’infection bactérienne 0,86 (0,73-1)

Récidive de saignement 0,64 (0,45-0,9)

Tableau 1. Avantages d’une stratégie transfusion- nelle restrictive

(Adapté de réf.¹⁴).

A l’heure actuelle, il manque donc encore des études randomisées comparant l’effet de transfusions sanguines versus aucune transfusion ou selon des seuils transfusionnels encore plus bas (60 g/l par exemple) ainsi que des études randomisées s’intéressant spécifiquement aux patients souffrant de SCA. Mais dorénavant, toute transfusion dans un contexte de SCA devra être scrupuleusement discutée.

pathologieendocrinienne

Quel contrôle glycémique proposer et à quel patient ? Le risque de démence augmente progressivement avec l’élévation des glycémies moyennes, même chez les non- diabétiques. Toutefois, les hypoglycémies sévères liées au traitement sont également délétères et augmentent le risque de troubles cognitifs.

Une étude de cohorte prospective de 2067 participants, âgés en moyenne de 76 ans et suivis pendant 6,8 ans, a montré que les patients diabétiques les moins bien con- trôlés en termes de glycémie sont les plus à risque de dé- velopper une démence.¹⁵ La force de cette étude est d’avoir également incorporé des patients sans diabète avec la même recherche d’association entre glycémie quotidien- ne moyenne et risque de démence. Durant un suivi moyen de 6,8 années, une démence s’est développée chez 524 individus, soit 25,4% des participants. A noter que 26,1%

des non-diabétiques (450 sur 1724) ont développé une dé- mence. Après ajustement et stratification pour le diabète, l’âge, le sexe, et de multiples autres confondants possibles, il apparaît que le risque de démence augmente en fonction des glycémies avec un effet dose-réponse (tableau 2).

Cependant, la courbe de risque pour les patients dia- bétiques a un aspect en U, avec une croissance du risque dans les deux directions des valeurs extrêmes, ceci peut- être en raison du risque d’hypoglycémie chez les mieux contrôlés d’entre eux. Cette hypothèse est étayée par une étude de cohorte prospective publiée également en 2013, de 783 participants âgés de 74 ans en moyenne et suivis pendant douze ans.¹⁶ Cette étude s’intéressait au déve- loppement de démence chez les diabétiques hospitali- sés pour une hypoglycémie ou ayant présenté une hypo- glycémie sévère intrahospitalière (tableau 1). Les indivi- dus ayant présenté un épisode d’hypoglycémie avaient un doublement du risque de développement de démen ce

Patients Comparateur Hazard ratio (IC 95%) de démence

Non-diabétiques 6,4 mmol/l contre 5,5 mmol/l 1,18 (1,04-1,33) Diabétiques 10,5 mmol/l contre 8,9 mmol/l 1,4 (1,12-1,76)

Diabétiques Hypoglycémie 2,1 (1-4,4)

Tableau 2. Risque de démence en fonction des glycémies et des populations

(Adapté de réf.^15,16).

Implications pratiques

Dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, l’apixaban, inhibiteur oral du facteur Xa, est aussi efficace que le traitement standard d’héparine de bas poids moléculaire et de warfarine, avec toutefois, et dans les populations étudiées, moins d’événements hémorragiques majeurs

La fermeture systématique du foramen ovale perméable en prévention secondaire d’un AVC cryptogénique ne diminue pas significativement le risque de récidive ou de décès en comparaison avec une thérapie médicamenteuse seule Il manque des études randomisées comparant différentes stratégies de transfusion, ainsi que des études randomisées s’intéressant spécifiquement aux patients souffrant de syndro- me coronarien aigu (SCA). Mais au vu des résultats de méta- analyses qui rapportent une surmortalité en cas de politique

de transfusion libérale, toute transfusion dans un contexte de SCA devra être scrupuleusement discutée

Le risque de démence augmente progressivement avec l’élé- vation des glycémies moyennes, même chez les non-diabéti- ques. Toutefois, les hypoglycémies sévères, en lien avec le traitement, sont également délétères et augmentent le risque de troubles cognitifs

La prescription de macrolides au long cours chez les porteurs de bronchectasies non spécifiques avec exacerbations fréquen- tes devient une option, avec une diminution des exacerbations chez les patients traités. Néanmoins, ces molécules sont à utiliser avec prudence, notamment chez les patients âgés avec un haut risque cardiovasculaire

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la mucoviscidose pour leur effet immunomodulateur,^18,19 une étude a montré par la suite un bénéfice, qui reste mo- deste, dans la bronchopneumopathie chronique obstruc- tive (BPCO) avec exacerbations fréquentes.²⁰ Qu’en est-il dans les bronchectasies non spécifiques ? Deux études, randomisées en double aveugle publiées, ont étudié l’effet des macrolides (une avec l’azithromycine et l’autre avec l’érythromycine) sur la fréquence des exacerbations chez les patients avec bronchectasies et ont montré une dimi- nution significative des exacerbations chez les patients traités.^21,22 La première a comparé 43 patients avec prise d’azithromycine 250 mg/jour et 40 avec placebo, ceci pen- dant 52 semaines, et a montré une diminution significative des exacerbations chez les patients traités (32 patients du grou pe placebo ont eu au moins une exacerbation contre 20 dans l’autre groupe, HR : 0,29 ; IC 95% : 0,16-0,51 ; p l 0,001).²¹ La deuxième a inclus 59 patients prenant de l’érythromy- cine et 58 avec placebo et a démontré aussi une diminution de la fréquence des exacerbations dans le groupe traité. Ces résultats sont concordants avec une étude parue sur le même sujet en 2012.²² Une nouvelle option thérapeutique potentielle est donc disponible chez les patients avec des bronchectasies présentant des exacerbations fréquentes.

Néanmoins, ces molécules peuvent potentiellement avoir des effets secondaires notamment cardiovasculaires avec l’allongement du QT. Une étude américaine de cohorte ré- trospective avait montré que la prise d’azithromycine pen- dant cinq jours augmentait de manière significative le ris- que de décès d’origine cardiovasculaire surtout chez les patients à haut risque cardiovasculaire.²³ Une nouvelle étude de cohorte en 2013, cette fois-ci danoise, ne montre pas elle d’augmentation de risque de décès d’origine car- diovasculaire.²⁴ Une des raisons évoquées pour expliquer cette différence est la population plus jeune (âge compris entre 18 et 64 ans) dans l’étude danoise et une population plus à risque au niveau cardiovasculaire dans l’étude amé- ricaine. En conclusion, au vu des études récentes, la pres- cription de macrolides au long cours chez les porteurs de bronchectasies non spécifiques avec exacerbations fréquen- tes devient une option. Néanmoins, ces molécules sont à utiliser avec prudence et notamment chez nos patients âgés avec un haut risque cardiovasculaire et un électrocar- diogramme de base avant tout début de traitement de- vrait être fait.

(34,4% vs 17,6%, p l 0,001 ; multivariate­adjusted hazard ratio : 2,1 ; IC 95% : 1-4,4). Elle conclut que la relation entre dé- mence et hypoglycémie est bidirectionnelle, c’est-à-dire que l’une est un facteur de risque pour l’autre, les déments étant également plus à risque d’hypoglycémie.

Ainsi, le risque de démence augmente progressivement avec l’élévation des glycémies moyennes, même chez les non-diabétiques. Mais avant de proposer un traitement agressif et précoce, il faudrait faire la preuve par une étude interventionnelle que la réduction de la glycémie diminue l’incidence des démences. Car les hypoglycémies sévères, incontestablement en lien avec le traitement, sont égale- ment délétères et augmentent le risque de troubles cogni- tifs. Un commentaire du même numéro de JAMA Internal Medicine rappelle que le «one-size-fits-all» dans les objec- tifs glycémiques est peut-être erroné et dangereux, notam- ment chez la personne âgée.¹⁷

pathologiepulmonaire

La prescription de macrolides au long cours chez les porteurs de bronchectasies non spécifiques avec exa- cerbations fréquentes devient une option, avec une di- minution des exacerbations chez les patients traités.

Néanmoins, ces molécules sont à utiliser avec prudence et notamment chez les patients âgés avec un haut risque cardiovasculaire.

Les macrolides et plus particulièrement l’azithromycine sont au cœur de l’actualité pneumologique depuis des an- nées. Tout d’abord reconnus chez les patients atteints de

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Drs Sebastian Carballo, Lise Lucker, Thomas Mavrakanas, Gregor John et Paula Felix

Pr Arnaud Perrier

Service de médecine interne générale HUG, 1211 Genève 14

sebastian.carballo@hcuge.ch

Adresse

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

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