Médicaments hypolipémiants

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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Médicaments hypolipémiants

Les médicaments hypolipémiants doivent être pris indéfiniment ; lorsqu’ils sont arrêtés, les lipoprotéines plasmatiques reviennent à leurs niveaux préthérapeutiques. Les inhibiteurs de la HMG-CoA ré- ductase (statines) restent les médicaments de choix pour la prise en charge des patients qui ont besoin d’un traitement hypolipémiant.

Choix d’un médicament hypolipémiant

• Les statines sont les médicaments hypolipémiants de choix pour le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires chez la plupart des patients.

• Les statines peuvent diminuer l’incidence des événements coronariens majeurs et des décès chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.

• Les statines peuvent aussi réduire le risque de premier événement cardiovasculaire et de décès chez les patients avec des facteurs de risque tels que des taux élevés de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (cholestérol-LDL ; C-LDL) ou un diabète lorsqu’elles sont admi- nistrées en plus d’une modification des habitudes alimentaires, d’une augmentation de l’exercice physique et de l’arrêt du tabac.

• L’ajout de l’ézétimibe à de fortes doses de simvastatine peut diminuer l’incidence des événements cardiovasculaires secondaires.

• La combinaison d’une statine et d’un inhibiteur de la PCSK9 peut abaisser davantage les taux de C-LDL qu’une statine seule, mais à ce jour aucune étude démontrant qu’une telle combinaison améliore les issues cliniques n’est disponible.

• Des évidences limitées suggèrent que l’utilisation d’un chélateur des acides biliaires seul ou en combinaison avec une statine peut diminuer l’incidence des événements cardiovasculaires.

• L’addition de niacine ou d’un fibrate à une statine n’a pas montré qu’elle abaissait le risque cardiovasculaire et n’est plus recommandée.

• Il n’existe pas de preuve convaincante qu’une supplémentation en huile de poisson prévienne les maladies cardiovasculaires ou améliore les issues cliniques chez les patients déjà atteints.

STATINES – Les statines bloquent l’étape limitante de la synthèse du cholestérol. La réduction subséquente du cholestérol hépatique provoque une régulation positive des récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL), ce qui augmente l’assimilation et la clairance du C-LDL depuis le sang. Les statines abaissent aussi les taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (cholestérol- VLDL ; C-VLDL) et des triglycérides, et elles augmentent modeste- ment les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (cholestérol-HDL ; C-HDL). D’autres effets directs des statines ou in- directs de la diminution du cholestérol incluent une amélioration de la fonction endothéliale, une réduction de l’agrégation plaquettaire

et une diminution de l’inflammation. Les statines abaissent égale- ment les concentrations sériques de la protéine C-réactive, qui est un marqueur de l’inflammation.

Efficacité – Administrées en plus d’une modification des habitudes alimentaires, d’exercice physique et de l’arrêt du tabac, les statines peuvent diminuer le risque de survenue d’un premier événement cardiovasculaire et de décès (prévention primaire) chez les patients à haut risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique.^1-4 Même chez les patients à risque plus faible de maladie cardiovasculaire, un traitement de statine peut réduire significativement l’incidence des événements cardiovasculaires.⁵

Des études contrôlées chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée (prévention secondaire) ont montré qu’un traitement de statine à haute intensité (défini comme une réduction moyenne de ≥ 50 % du C-LDL) diminuait l’incidence des événements cardiaques, des AVC et des décès d’origine coronarienne de façon significativement plus marquée que les traitements moins intensifs.

Dans une méta-analyse, chaque baisse additionnelle de 1 mmol/l (39 mg/dl) du C-LDL était associée à une réduction de 20 % des évé- nements vasculaires majeurs et de 10 % de la mortalité toutes causes confondues.⁶

La combinaison d’une statine avec un autre médicament diminuant le C-LDL comme l’ézétimibe (Ezetrol – F, CH, B) peut réduire davantage l’incidence des événements cardiovasculaires qu’une statine seule.⁷

Effets indésirables – Les statines sont généralement bien tolé- rées.⁸ Certains patients qui ne supportent pas une statine peuvent en tolérer une autre.

Des douleurs et une faiblesse musculaires, avec ou sans élévation des taux de créatine kinase (CK) sont fréquemment rapportées en pratique clinique chez des patients prenant des statines, mais dans certaines études randomisées, des symptômes musculaires ont été rapportés tout aussi souvent par les sujets recevant un placebo.⁹ Ra- rement, une rhabdomyolyse et une myoglobinémie conduisant à une insuffisance rénale peuvent survenir. Dans une étude randomisée (SEARCH) portant sur 12 064 patients, l’incidence de myopathie as- sociée à un taux de CK supérieur à 10 fois la limite supérieure de la norme (LSN) a été de 0,9 % (53 sur 6031) chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine (Zocor – F, CH, B) et de 0,03 % (2 sur 6033) chez ceux traités avec 20 mg/jour de simvastatine.¹⁰ Depuis lors, la dose quotidienne maximale de simvastatine a été abaissée de 80 à 40 mg/jour. Les taux de CK doivent être mesurés avant le début du traitement puis à nouveau si des myalgies surviennent. La sévérité de la plupart des élévations des CK est faible à modérée et peut être gérée en réduisant la dose de statine ou en la remplaçant par une autre moins puissante. Si les taux de CK dépassent 10 fois la LSN et

Vol. 38 N^o 24 (ML USA N^o 1506) 18 novembre 2016

Egalement dans ce numéro :

En bref : Réactivation de l’hépatite B avec les antiviraux à action directe pour traiter l’hépatite C ... p. 154

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ne sont pas liés à une cause secondaire comme un exercice physique inhabituel ou excessif, le traitement de statine doit être interrompu, au moins transitoirement.¹¹

Une augmentation des taux sériques d’aminotransférases à plus de 3 fois la LSN se produit chez 1-2 % des patients prenant une statine à forte dose. Les patients qui présentent une élévation des transaminases avec une statine peuvent tolérer une dose inférieure de la même statine ou une autre statine. Le traitement de statine est sûr chez les patients avec une augmentation légère à modérée des transaminases (≤ 3 fois la LSN) et peut réduire même davantage la mor- bidité cardiovasculaire chez ces patients par rapport à ceux dont les transaminases sont normales.¹²

Dans une méta-analyse portant sur 13 études ayant inclus un total de 91 140 patients, le risque d’apparition d’un diabète était légère- ment supérieur avec le traitement de statine en comparaison du placebo.¹³ Dans une autre méta-analyse, le risque d’apparition d’un diabète était plus élevé avec un traitement de statine plus intensif en comparaison d’un traitement à dose modérée.¹⁴ Les directives de l’ACC/AHA estiment que le risque d’apparition d’un diabète est d’environ 0,1 cas pour 100 années-patient avec un traitement de statine d’intensité modérée (défini comme une réduction du C-LDL de 30 à

< 50 %) et d’environ 0,3 cas pour 100 années-patient avec un traitement à haute intensité.¹ Les bénéfices du traitement de statine pour les patients avec un risque cardiovasculaire élevé dépassent le risque de développer un diabète.¹⁵

Une méta-analyse de 26 études randomisées et contrôlées ayant inclus un total de 169 138 patients suivis pendant ≥2 ans n’a pas montré de corrélation entre l’utilisation ou l’intensité d’un traitement de statine et l’incidence des cancers ou des décès d’origine non vasculaire.⁶ Une incidence augmentée d’AVC hémorragiques a été rap- portée avec le traitement de statine dans certaines études, mais dans une grande méta-analyse, le taux d’AVC hémorragiques chez les patients recevant une statine était similaire, avec un nombre global d’AVC et une mortalité toutes causes confondues significativement plus faibles que chez ceux qui n’en prenaient pas.¹⁶ Des polyneuropa- thies, des troubles mnésiques, des perturbations du sommeil, des dysfonctions érectiles, des gynécomasties, des syndromes lupoïdes et des pancréatites aiguës ont été rapportés lors de l’utilisation de statines, mais des relations de cause à effet n’ont pas été établies.

Interactions médicamenteuses – Les myopathies induites par les statines sont souvent précipitées par des interactions médicamen- teuses. La simvastatine et la lovastatine (non commercialisé – F, CH, B) subissent un métabolisme de premier passage hépatique extensif par le biais du CYP3A4 ; leurs concentrations plasmatiques peuvent considérablement augmenter lorsqu’elles sont utilisées en même temps qu’un inhibiteur puissant du CYP3A4.¹⁷ L’atorvastatine (Tahor et autres – F ; Sortis et autres – CH ; Lipitor et autres – B) est moins soumise à un métabolisme de premier passage hépatique par le CYP3A4 et l’utilisation concomitante de la plupart des inhibiteurs du CYP3A4 induit seulement de faibles augmentations des concentrations plasmatiques, mais des rhabdomyolyses ont été observées. La fluvastatine (Lescol et autres – F, B ; Lescol/-mite – CH) est principa- lement métabolisée par le CYP2C9. La pravastatine (Elisor et autres – F ; Selipran et autres – CH ; Pravasine et autres – B), la rosuvastatine (Crestor – F, CH, B) et la pitavastatine (non commercia- lisé – F, CH, B) ne subissent pas de métabolisation significative par les enzymes du CYP. Les chélateurs des acides biliaires interfèrent avec l’absorption de statines ; les deux médicaments doivent être administrés à plusieurs heures d’intervalle.

L’administration concomitante de ciclosporine (Neoral – F, Sandimun Neoral – CH ; Neoral Sandimun – B) augmente les concentrations sé- riques de toutes les statines et par conséquent le risque de rhabdomyolyse, probablement via l’inhibition des transporteurs de médicaments comme le polypeptide transporteur d’anions orga- niques (OATP ; organic anion transporting polypetide) et la glycopro- téine P (P-gp). Le gemfibrozil (Lipur – F ; Gevilon/-Uno – CH ; non commercialisé – B) augmente également les concentrations des statines et le risque de rhabdomyolyse, peut-être par inhibition de l’OATP ; la rosuvastatine est un substrat de l’OATP et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ; breast cancer resistance pro- tein) ; elle doit être utilisée avec prudence avec les médicaments inhi- biteurs de ces transporteurs.¹⁸

Grossesse – Le statines sont contre-indiquées (catégorie X) pour une utilisation pendant la grossesse et l’allaitement ; des anomalies congénitales ont été rapportées avec la lovastatine chez quelques animaux et nouveau-nés.

Choix d’une statine – La lovastatine, la pravastatine, la simvasta- tine, l’atorvastatine et la rosuvastatine sont disponibles sous forme de génériques et ont montré qu’elles diminuaient le risque cardiovasculaire. La réduction des événements cardiovasculaires associée à l’utilisation des statines est liée à l’ampleur de la diminution du C-LDL.^6,19 L’atorvastatine et la rosuvastatine à leurs doses maximales homolo- guées sont les plus efficaces pour abaisser les taux de C-LDL et leurs effets bénéfiques sur les issues cliniques sont bien documentés ; des doses de 40 et 80 mg/jour d’atorvastatine et de 20 et 40 mg/jour de rosuvastatine sont considérées comme des traitement à « haute in- tensité » qui permettent des réductions moyennes ≥ 50 % du C-LDL.¹ La pitavastatine, qui est la seule statine encore non disponible sous forme générique, n’a pas montré qu’elle diminuait le C-LDL de plus de 50 % ou qu’elle améliorait les issues cliniques.²⁰

INHIBITEUR DE L’ABSORPTION DU CHOLESTÉROL – L’ézéti- mibe (Ezetrol – F, CH, B) inhibe l’absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire en bloquant son transport au niveau de la bor- dure en brosse de l’intestin grêle. Il abaisse les taux de C-LDL d’environ 15-25 %.^21,22 La combinaison à doses fixes d’ézétimibe et de simvastatine (Inegy – F, CH, B) réduit davantage les taux de C-LDL qu’une statine seule. Un vaste essai prolongé de prévention secondaire (IMPROVE-IT) a montré que l’ajout de l’ézétimibe à 40 ou 80 mg/jour de simvastatine produisait une petite réduction supplé- mentaire, mais néanmoins statistiquement significative, des événe- ments cardiovasculaires.⁷

Effets indésirables – L’ézétimibe a été généralement bien toléré.

Des diarrhées, des arthralgies, des rhabdomyolyses, des hépatites, des pancréatites et des thrombocytopénies ont été rapportées. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child- Pugh B/C) ne doivent pas recevoir l’ézétimibe.

Interactions médicamenteuses – L’ézétimibe peut augmenter les effets anticoagulants de la warfarine (Coumadine – F ; Marevan – B ; non commercialisé – CH). Les chélateurs des acides biliaires inter- fèrent avec l’absorption de l’ézétimibe ; les deux médicaments doivent être pris à plusieurs heures d’intervalle. L’utilisation concomitante d’ézétimibe et de ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques des deux médicaments ; la signification clinique de ces effets n’est pas connue.

Grossesse – L’ézétimibe appartient à la catégorie C (anomalies du squelette chez les animaux ; pas d’étude adéquate chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse.

Effets indésirables

des médicaments hypolipémiants

STATINES

• Myalgies, myosites, élévations des transaminases, dysfonctions hépatiques, augmentation du risque de diabète

• Rarement : rhabdomyolyses, AVC hémorragiques ÉZÉTIMIBE

• Diarrhées, arthralgies, rhabdomyolyses, hépatites, pancréatites, thrombocytopénies

INHIBITEURS DE LA PCSK9

• Rhinopharyngites, infections des voies respiratoires supérieures, grippe, douleurs dorsales, réactions au point d’injection, éruptions cutanées, réactions cutanées allergiques, effets cognitifs, anticorps dirigés contre le médicament

CHÉLATEURS DES ACIDES BILIAIRES

• Constipation, brûlures d’estomac, nausées, éructations, ballonnements (les effets indésirables sont plus fréquents avec le colestipol et la colestyramine et peuvent s’amender avec le temps)

DÉRIVÉS DE L’ACIDE FIBRIQUE

• Troubles gastro-intestinaux, cholélithiases, hépatites, myosites NIACINE

• Bouffées vasomotrices, prurit, troubles gastro-intestinaux, vision floue, fatigue, intolérance au glucose, hyperuricémie, toxicité hépatique, exacerbation d’un ulcère peptique (ces effets indésirables, en particulier les bouffées vasomotrices, surviennent plus fréquemment avec les formes à libération immédiate)

• Rarement : sécheresse oculaire, hyperpigmentation HUILE DE POISSON

• Eructations, dyspepsie, arrière-goût déplaisant

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INHIBITEURS DE LA PCSK9 – L’alirocumab (Praluent – CH, B ; non commercialisé – F) et l’évolocumab (Repatha – F, CH, B) ont été ap- prouvés par la FDA des Etats-Unis comme complément au régime et à un traitement à une dose maximale tolérée de statine chez les adultes avec une maladie cardiovasculaire athérosclérotique clinique nécessitant un abaissement supplémentaire du C-LDL et chez ceux atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). L’évolocumab est aussi homologué pour une utilisation chez les adultes avec une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo).^23,24 L’alirocumab et l’évolocumab sont tous deux des anticorps monoclonaux s’injectant par voie sous-cutanée ; ils se lient à la protéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), l’em- pêchent de se fixer aux récepteurs LDL et permettent un recyclage rapide des récepteurs LDL, ce qui augmente la clairance du C-LDL depuis la circulation.

Efficacité – L’alirocumab ou l’évolocumab ajoutés à une statine peuvent diminuer les taux de C-LDL de 50-60 % de plus.^25,26 A ce jour, les inhibiteurs de la PCSK9 n’ont pas montré qu’ils réduisaient les événements et la mortalité cardiovasculaires, mais de grandes études évaluant ces paramètres sont en cours.^27,28 Des analyses a posteriori des études avec l’alirocumab et l’évolocumab ont montré que l’ajout de l’un des deux médicaments au traitement standard était associé à une réduction de 50 % des événements cardiovasculaires, mais le nombre total de ceux-ci dans ces études était relative- ment bas.^25,26

Effets indésirables – L’alirocumab et l’évolocumab semblent tous deux bien tolérés. Des douleurs musculaires, des éruptions cuta- nées, des urticaires et des réactions légères au point d’injection ont été rapportées. Lors des études cliniques, des effets indésirables cognitifs, incluant confusion, troubles mnésiques et démence, se sont produits plus fréquemment avec l’un ou l’autre de ces médicaments qu’avec le placebo ; une relation de cause à effet n’a pas été éta- blie.^25,26 Bien que ces médicaments induisent des taux de C-LDL anormalement bas (< 0,6 mmol/l [< 25 mg/dl]) surtout lorsqu’ils sont administrés en plus de statines chez des patients avec des taux de C-LDL proches de 1,8 mmol/l (70 mg/dl), aucun effet indésirable as- socié à cette situation n’a été rapporté.²⁹

Grossesse – Aucune donnée relative à l’utilisation des inhibiteurs de la PCSK9 pendant la grossesse n’est disponible ; il est peu pro- bable que les anticorps monoclonaux traversent le placenta durant le premier trimestre, mais ce pourrait être le cas ultérieurement.

CHÉLATEURS DES ACIDES BILIAIRES – Les résines colestyra- mine (Questran – F, B ; Quantalan – CH) et colestipol (Colestid – CH, B ; non commercialisé – F) ainsi que le chlorhydrate de colésévelam (non commercialisé – F, CH, B), un polymère hydrophile, empêchent la ré- absorption des acides biliaires, ce qui augmente la conversion du cholestérol en acides biliaires, diminue le cholestérol hépatique et régule la synthèse des récepteurs LDL de manière positive. Selon la dose, ces médicaments peuvent abaisser les taux de C-LDL dans une proportion pouvant aller jusqu’à 20 % et augmenter ceux du C-HDL, mais ils peuvent parallèlement augmenter les taux plasmatiques des triglycérides chez les patients avec une hypertriglycéridémie. Des données probantes limitées suggèrent que l’utilisation d’un chélateur des acides biliaires seul ou en combinaison avec une statine pourrait diminuer l’incidence des événements cardiovasculaires.³⁰

Effets indésirables – Une constipation survient fréquemment avec le colestipol et la colestyramine ; elle peut être accompagnée de brû- lures d’estomac, de nausées, d’éructations et de ballonnements. Le colésévelam est mieux toléré.

Interactions médicamenteuses – Les chélateurs des acides bi- liaires peuvent interférer avec l’absorption d’autres médicaments oraux, y compris les statines et l’ézétimibe ; ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou après ces médicaments. Le colésévelam ne semble pas interférer avec l’absorption de la plupart des statines.

Grossesse – La colestyramine et le colestipol peuvent interférer avec l’absorption de nutriments importants. Le colésévelam semble sûr d’après les études chez les animaux.

DÉRIVÉS DE L’ACIDE FIBRIQUE – Les fibrates activent le facteur nucléaire de transcription PPAR-alpha (peroxisome proliferator-acti- vated receptor-alpha), qui régule les gènes contrôlant le métabolisme des lipides et du glucose, l’inflammation et la fonction endothéliale.

Le gemfibrozil, le fénofibrate (Lipanthyl et autres – F, B ; Lipanthyl 200M/267M – CH), l’acide fénofibrique (= fénofibrate de choline ; non commercialisé – F, CH, B) et le bézafibrate (Befizal 200/LP 400 – F ; Cedur retard – CH ; Cedur et autre – B) abaissent les taux de triglycé- rides et de C-VLDL, habituellement de 25-50 %, et peuvent augmenter les taux de C-HDL. Ils peuvent aussi diminuer les taux de

C-LDL chez les patients avec des triglycérides normaux ou bas, mais ils peuvent augmenter les taux de C-LDL lorsqu’ils sont utilisés pour abaisser des triglycérides élevés. Les fibrates sont les mieux utilisés pour traiter les patients dont l’hypertriglycéridémie est suffisam- ment sévère pour augmenter le risque de pancréatite.³¹

Efficacité – Le gemfibrozil est le seul fibrate ayant des effets béné- fiques démontrés sur les issues cardiovasculaires,³² mais les interactions médicamenteuses avec les statines sont problématiques. Le fénofibrate peut être plus efficace que le gemfibrozil pour abaisser les taux du C-LDL et des triglycérides, mais dans une étude rando- misée (ACCORD) portant sur 5518 patients avec un diabète de type 2, l’ajout du fénofibrate à la simvastatine n’a pas amélioré les issues cardiovasculaires.³³ Il n’y a pas de données probantes selon lesquelles l’addition d’un quelconque dérivé de l’acide fibrique à une statine améliore les issues cardiovasculaires.³⁴ L’utilisation de l’acide fénofibrique, qui est le métabolite actif du fénofibrate, avec une statine pour réduire les taux de triglycérides et augmenter ceux du C-HDL n’est plus homologuée par la FDA des Etats-Unis dans cette indication.³⁵

Effets indésirables – Les fibrates sont généralement bien tolérés.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont fréquents. Des cholé- lithiases, des hépatites et des myosites peuvent survenir. Les fibrates sont contre-indiqués chez les patients avec une pathologie hépatique ou de la vésicule biliaire. Une diminution paradoxale sévère du C-HDL a été rapportée ; si cela se produit, le traitement de fibrate doit être interrompu. Des élévations des aminotransférases se sont produites sous traitement de fibrates. Le fénofibrate peut augmenter la créati- ninémie ; la signification clinique de cet effet n’est pas connue.

Interactions médicamenteuses – Les fibrates peuvent potentia- liser les effets de la warfarine et des médicaments antihyperglycé- miants. Le gemfibrozil peut augmenter les concentrations sériques des statines, peut-être via une inhibition de l’OATP, ce qui augmente le risque de rhabdomyolyse. Le fénofibrate est éliminé par les reins et doit être utilisé avec prudence chez les patients qui prennent de la ciclosporine ou d’autres médicaments néphrotoxiques.

Grossesse – Le gemfibrozil et le fénofibrate appartiennent à la caté- gorie C (tératogènes chez les animaux ; pas d’étude adéquate chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse.

NIACINE – La niacine (acide nicotinique ; Niaspan et autres – USA ; non commercialisé – F, CH, B) modifie favorablement les taux plasmatiques de toutes les lipoprotéines et de tous les lipides. La mono- thérapie augmente les taux de C-HDL de 15-35 %, diminue les taux de triglycérides de 10-50 % et abaisse les taux de C-LDL de 5-25 %.

Elle réduit aussi les taux plasmatiques de la lipoprotéine(a), qui est un marqueur du risque cardiovasculaire.

Efficacité – Dans une méta-analyse de 11 études randomisées et contrôlées ayant inclus un total de 6616 patients, l’utilisation de la niacine a montré un effet bénéfique pour la prévention secondaire des événements cardiovasculaires, mais la qualité et la taille des études sélectionnées étaient variables.³⁶ Dans une étude chez des patients avec une maladie cardiovasculaire athérosclérotique (HPS2-THRIVE), l’addition de niacine et de laropiprant (non com- mercialisé – F, CH, B), un inhibiteur des prostaglandines (pour diminuer les bouffés vasomotrices), à un traitement de statine n’a pas significativement diminué l’incidence des événements vasculaires majeurs, mais elle a été associée à une augmentation de l’incidence du diabète, des effets gastro-intestinaux graves, des infections et des hémorragies.³⁷ Des effets indésirables similaires ont été rapportés dans d’autres études.³⁸ Aucune donnée n’indique que l’ajout de niacine à libération prolongée (Slo-Niacin – USA ; non commercialisé – F, CH, B) à une statine améliore les issues cardiovasculaires, et la niacine n’est plus homologuée par la FDA pour une utilisation avec une statine dans le but d’améliorer les taux de cholestérol.³⁵

Effets indésirables – La niacine peut provoquer des bouffées vaso- motrices, un prurit, une détresse gastro-intestinale, une vision floue, une fatigue, une intolérance au glucose, une hyperuricémie, une toxicité hépatique, une exacerbation des ulcères peptiques et, rarement, une sécheresse oculaire ou une hyperpigmentation. Quelques effets indésirables, en particulier les bouffées vasomotrices, sont plus fréquents avec les formes à libération immédiate. Les réactions cutanées à la niacine peuvent être limitées en débutant le traitement avec une faible dose prise après les repas et au moins 30 minutes après l’aspirine (81-325 mg).

Grossesse – La niacine appartient à la catégorie C (pas d’étude adé- quate chez les animaux ou les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse.

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Médicaments hypolipémiants (suite)

Médicament Formes galéniques et dosages Posologie adulte habituelle initiale (I) et maximale (M)¹

Baisse habituelle

du LDL-C² France

€

Coût ³ Suisse

CHF (€) Belgique

€

Statines

Atorvastatine Tahor et autres – F ; Sortis et autres – CH ; Lipitor et autres – B

F, CH, B : comprimés pelliculés à 10, 20, 40 et 80 mg

CH, B : comprimés à croquer à 10 et 20 mg (CH), 10 mg (B)

10-20 mg 1 ×/jour (I) 80 mg/jour (M)

35-40 % 50-60 %

10.84 10.84

53.25 (48.41) 53.25 (48.41)

9.17 6.99

Fluvastatine Lescol et autres – F, B ; Lescol/-mite et autres – CH

Gélules à F, CH : 20, 40 mg B : 40 mg

F, CH : 20 mg 1 ×/jour (I) 40 mg 2 ×/jour (M) B : 40 mg 1 ×/jour (I) 40 mg 2 ×/jour (M)

20-25 % 30-35 % 25-30 % 30-35 %

5.21 10.42

– –

17.55 (15.96)

58.80 (49.82)

– – 25.80 28.70 Fluvastatine à libération

prolongée

Lescol LP et autre – F ; Lescol ret et autres – CH ; Lescol Exel et autres – B

Comprimés pelliculés à libération

prolongée à 80 mg 80 mg 1 ×/jour (M) 35-38 % 30.70 38.15

(34.82) 30.55

Lovastatine Mevacor – USA ;

non commercialisé – F, CH, B

Comprimés à 10, 20 et 40 mg 20 mg 1 ×/jour (I)

80 mg 1 ×/jour (M)⁴ 25-30 %

30-40 % –

– –

–

Lovastatine à libération prolongé

Altoprev – USA ;

60 mg 1 ×/jour (M) 20-25 %

40-45 % –

– –

–

Pitavastatine Livalo – USA ;

4 mg 1 ×/jour (M) 30-35 %

35-40 % –

– –

–

Pravastatine Elisor et autres – F ; Selipran et autres – CH ; Pravasine et autres – B

Comprimés sécables à F : 10 et 20 mg CH, B : 20 mg

F, CH, B : comprimés à 40 mg

F : 40 mg 1 ×/jour (I)⁵ 40 mg 2 ×/jour (M) CH, B : 10 mg 1 ×/jour (I) 40 mg 2 ×/jour (M)

30-35 % 35-40 %

– –

8.68 21.68

– –

– – 35.09 (31.90) 42.79 (38.90)

– – 13.45 22.38

Rosuvastatine Crestor – F, CH, B

Comprimés pelliculés à F, CH : 5, 10 et 20 mg B : 5, 10, 20 et 40 mg

10-20 mg 1 ×/jour (I)^6,7 40 mg 1 ×/jour⁸

45-50 % 50-60 %

21.07 54.92

63.37 (57.62) 126.75 (115.22)

28.34 68.22

Simvastatine

Zocor – F, CH, B Comprimés pelliculés sécable à F : 5, 20 et 40 mg

CH : 20, 40 et 80 mg B : 20 et 40 mg

20 mg 1 ×/jour (I) F, B : 40 mg 2 ×/jour (M)⁹ CH : 80 mg 1 ×/jour (M)^10,11

35-40 % 45-50 %

10.84 21.68

39.55 (39.96)

9.73 23.02

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

1. Posologie approuvée par la FDA des Etats-Unis. Quelques experts cliniciens utilisent une posologie plus faible pour commencer le traitement chez des patients présentant seulement une augmentation modeste du C-LDL ou une mauvaise tolérance aux statines. Pour les patients qui nécessitent une réduc- tion importante du C-LDL, certains préconisent d’utiliser une posologie initiale plus forte. Les statines sont généralement plus efficaces lorsqu’elles sont prises le soir. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

2. Les taux mentionnés correspondent aux posologies initiales et maximales. Les dosages de statines abaissant le C-LDL de ≥50 % sont considérés comme des traitements à haute intensité. Ceux qui l’abaissent de 30 à < 50 % sont considérées comme des traitements d’intensité modérée. L’abaissement du C-LDL peut varier de façon significative selon les individus.

3. Prix pour 28 jours de traitement à la posologie la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.

4. Ou 40 mg 2 x/jour.

5. Dose initiale de 10 mg 1 x/jour chez les patients présentant une insuffisance rénale significative.

6. Des concentrations sériques plus élevées de rosuvastatine ont été rapportées chez les patients asiatiques ; chez ces patients une dose initiale de 5 mg 1 ×/jour est recommandée.

7. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui ne sont pas sous dialyse, la dose initiale de rosuvastatine est de 5 mg 1 x/jour ; ensuite, elle ne doit pas excéder 10 mg/jour.

8. La dose maximale de rosuvastatine est de 20 mg 1 ×/jour chez les patients asiatiques (E Lee et al. Clin Pharmacol 2005 ;78 :330).

9. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère la dose initiale de simvastatine est de 5 mg 1 ×/jour.

10. Les patients qui ont pris 80 mg/jour de simvastatine pendant ≥ 12 mois sans survenue de myopathie peuvent continuer à cette posologie.

11. La posologie maximale de simvastatine est 10 mg 1 ×/jour si elle est prise en même temps que le diltiazem ou le vérapamil et 20 mg 1 ×/jour si elle est prise en même temps que l’amiodarone, l’amlodipine ou la ranolazine. Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessaire- ment une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

(5)

€

Inhibiteur de l’absorption du cholestérol

Ezétimibe

Ezetrol – F, CH, B Comprimés à 10 mg 10 mg 1 ×/jour 15-25 % 40.19 64.35

(58.50) 39.22

Association inhibiteur de l’absorption du cholestérol/statines

Ezétimibe/simvastatine

Inegy – F, CH, B Comprimés à

F : 10/20 et 10/40 mg

CH : 10/10, 10/20, 10/40 et 10/80 mg B : 10/20, 10/40 et 10/80 mg

10/10 (CH)-10/20 mg (F, B) 1 ×/jour (I)

10/40 mg¹⁰ (ou 10/80 mg) (M)

40-50 % 50-60 %

45.81 45.81

68.40 (62.18) 84.70 (77.00)

48.37 56.01

Inhibiteurs de la PCSK9

Alirocumab Praluent – CH, B ; non commercialisé – F

Stylos préremplis de 1 ml

à usage unique à 75 et 150 mg/ml 75 mg SC toutes les 2 semaines (I) 150 mg SC toutes les 2 semaines (M)

45-50 %¹² 50-60 %¹²

– –

ND ND

600.85 600.85

Evolocumab Repatha – CH, B ; non commercialisé – F

Stylos préremplis de 1 ml

à usage unique à 140 mg/ml 140 mg SC toutes les 2 semaines (I) ¹⁴ ou 420 mg SC 1 ×/mois (I) 420 mg SC 1 ×/mois (M)

55-60 %¹² – ND

ND

418.44¹³ 627.67¹³

Chélateurs des acides biliaires

Colésévélam¹⁵ Welchol – USA ;

Comprimés à 625 mg 3750 mg 1 ×/jour ou

1875 mg 2 ×/jour 15-20 % – – –

Welchol packets – USA ;

non commercialisé – F, CH, B Poudre pour suspension orale

en sachet de 3,75 g de DCI 3,75 g 1 ×/jour ou

1,875 g 2 ×/jour – – –

Colestipol Colestid – CH, B ; non commercialisé – F

Granulés pour suspension orale

en sachets de 5 g 10 g 1 ×/jour ou

5 g 2 x par jour 15-20 % – 62.25

(56.61) 27.08

Colestyramine Questran¹⁶ – F, B ; Quantalan¹⁶ – CH

Poudre orale en sachet de 4 g 8 g 1 ×/jour ou

4 g 2 ×/jour 15-20 % 19.16 48.95

(44.50) 28.66

Dérivés de l’acide fibrique

Gemfibrozil

Lipur – F : Gevilon/-Uno – CH ; non commercialisé – B

Comprimés pelliculés à F : 450 mg

CH : 450 et 900 mg

2 comprimés de 450 mg

ou 1 x 900 mg le soir 5-10 %¹⁷ 10.15 23.46

(21.33) –

Fénofibrate non micronisé¹⁵ Lipanthyl et autres – F ; Fenofibrate Sandoz – B ; non commercialisé dans cette forme galénique – CH

F : comprimés pelliculés à 145 et 160 mg B : gélules à 200 mg

F : 1 à 2 comprimés/jour (de 145 ou 160 mg)¹⁸ B : 1 gélule/jour¹⁸

5-10 %¹⁷ 6.19 – 7.60

Fénofibrate micronisé¹⁵ Lipanthyl et autres – F, B ; Lipanthyl 200M/267M – CH

Gélules à F : 67 et 200 mg CH : 200 et 267 mg B : 67, 200 et 267 mg

200 mg 1 ×/jour¹⁸ 5-10 %¹⁷ 8.04 26.35

(24.59) 10.58

ND = Le prix n’est pas disponible.

12. Seuls ou en association avec une statine.

13. Coûts de deux dispositifs d’injection.

14. Posologie de l’évolocumab chez les patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygotes (HFHe) ou maladie cardiovasculaire athérosclérotique.

La posologie chez les patients avec hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) est de 420 mg SC 1 x/mois.

15. Doit être pris avec les repas.

16. Le Questran et le Quantalan contiennent de l’aspartame en lieu et place du sucrose.

17. Les taux de C-LDL lorsque les triglycérides sont abaissés.

18. Lors du passage de la forme non micronisée (par ex Lipanthyl 100 mg) à la forme micronisée (par ex. Lipanthyl 200M) ou inversement, il faut tenir compte du fait que 300 mg de la forme non micronisée correspondent à 200 mg de la forme micronisée.

(6)

HUILE DE POISSON – Les acides gras polyinsaturés oméga-3 à longue chaîne (PUFA : polyunsaturated fatty acids) sont présents dans les algues et les poissons d’eau froide comme le hareng et le saumon. Ils sont commercialisés sous forme de capsules et peuvent diminuer de 20-50 % les concentrations élevées de triglycérides à jeun en réduisant la production hépatique des triglycérides et en augmentant leur clairance.³⁹ Leur utilisation à long terme peut augmenter les taux de C-HDL.

Efficacité – Les résultats des études cliniques n’apportent pas de preuve convaincante qu’une supplémentation en huile de poisson prévienne les maladies cardiovasculaires ou améliore les issues cliniques chez des patients déjà atteints.^40,41

Une combinaison d’acide eicosapentaénoïque et d’acide docosa- hexaénoïque (EPA/DHA ; Omacor et autres – F, B ; Biorganic Omega-3 Gisand et autres – CH) a été le premier produit contenant des acides gras oméga-3 polyinsaturés à recevoir l’approbation de la FDA des Etats-Unis pour le traitement de l’hypertriglycéridémie sévère. Des doses quotidiennes de 3-12 grammes peuvent abaisser les triglycérides de 20-50 %, mais il n’a pas été démontré qu’elles préviennent les pancréatites, qui représentent un problème majeur chez les patients avec des triglycérides très élevés. Le Vascepa (USA ; non commercialisé – F, CH, B), le deuxième produit contenant des acides gras oméga-3 polyinsaturés à avoir reçu l’approbation de la FDA pour le traitement de l’hypertriglycéridémie sévère, est l’éthy- lesther de l’EPA. Dans des études contrôlées, il a réduit les taux de triglycérides de 22-33 % en comparaison du placebo.⁴² L’Epanova (USA ; non commercialisé – F, CH, B), un troisième produit à base d’acides gras oméga-3 polyinsaturés, est homologué par la FDA pour le traitement de l’hypertriglycéridémie sévère, mais il n’a pas encore été commercialisé. Il est composé d’EPA et de DHA sous forme d’acides gras libres.

Effets indésirables – Les suppléments d’huile de poisson sont gé- néralement bien tolérés. Les effets indésirables comprennent des éructations, une dyspepsie et un arrière-goût déplaisant. Une péjo- ration du contrôle glycémique a été rapportée chez des patients dia- bétiques qui en prenaient des doses élevées. L’huile de poisson à fortes doses peut aussi inhiber l’agrégation plaquettaire et augmenter le temps de saignement ; on ne sait pas si cela peut provoquer des hémorragies cliniquement significatives. Le DHA peut augmenter les taux de C-LDL, mais l’EPA ne produit apparemment pas cet effet.

Grossesse – Les acides gras oméga-3 polyinsaturés appartiennent à la catégorie C (embryocides chez les rats ; pas d’étude adéquate chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse.

COMBINAISONS * – La combinaison à doses fixes d’ézétimibe et de simvastatine (Inegy – F, CH, B) abaisse davantage les taux de C-LDL qu’une statine seule. Dans une vaste étude prolongée de prévention secondaire (IMPROVE-IT), l’ajout de l’ézétimibe à 40 ou 80 mg/jour de simvastatine a produit une petite diminution supplé- mentaire, mais statistiquement significative des événements cardiovasculaires.⁷

L’addition de l’alirocumab ou de l’évolocumab à une statine peut abaisser les taux de C-LDL de 50-60 % supplémentaires.^25,26 A ce jour, les inhibiteurs de la PCSK9 n’ont pas montré qu’ils réduisaient les événements et la mortalité cardiovasculaires, mais de grandes études évaluant ces paramètres sont en cours.^27,28

€

€ Dérivés de l’acide fibrique (suite)

Acide fénofibrique Fibricor – USA ;

Comprimés à 35 et 105 mg 105 mg 1 ×/jour 5-10 %¹⁷ – – –

Acide fénofibrique à libération retardée Trilipix – USA ;

Gélules à libération retardée

à 45 et 135 mg 135 mg 1 ×/jour 5-10 %¹⁷ – – –

Niacine (acide nicotinique) Niacine à libération immédiate

Non commercialisé – F, CH, B

Comprimés à 500 mg 1000 mg 3 ×/jour 5-25 % – – –

Niacine à libération prolongée¹⁹

Niaspan – USA ; non com- mercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B

Comprimés à libération prolongée

à 500, 750 et 1000 mg 1-2 g 1 ×/jour 5-25 % – – –

Niacine à libération retardée Slo-Niacin – USA ; non com- mercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B

Comprimés à libération retardée

à 250, 500 et 750 mg 1 g 2 ×/jour 5-25 % – – –

Huile de poisson

Esters éthyliques d’acides oméga-3

Omacor¹⁵ et autres – F ; B ; Biorganic Omega-3 Gisand¹⁵ et autres – CH

Gélules molles contenant des esters éthyliques d’acide eicosapentaénoïque [EPA : 46 %]

et d’acide docosahexa énoïque [DHA : 38 %] (840 mg/capsule)²¹

1 à 2 gélules par jour²⁰ 0-5 % NR ND 32.46

ND = Le prix n’est pas disponible. ; NR : non remboursé

19. Doit être prise avec un repas léger pauvre en graisse au moment du coucher.

20. Posologie approuvée par la FDA pour traiter des triglycérides ≥ 5,6 mmol/l (≥ 500 mg/dl).

21. Les gélules contiennent de l’alpha-tocophérol (vitamine E) dans les excipients.

* En Europe, il existe également une combinaison ézétimide/atorvastatine (Liptruzet – F, Atozet – B ; non commercialisé – CH) et une combinaison féno- fibrate/simvastatine (Cholib – CH ; non commercialisé – F, B).

(7)

Bien que l’utilisation concomitante de l’ézétimibe et d’un fibrate puisse améliorer le profil lipidique chez les patients avec une dysli- pidémie combinée, cela peut aussi induire une atteinte de la vési- cule biliaire, car les deux médicaments augmentent l’excrétion biliaire du cholestérol. En cas d’hypertriglycéridémie sévère insuffi- samment contrôlée par un régime alimentaire, la niacine et un fibrate peuvent être utilisés ensemble, peut-être en combinaison avec des acides gras oméga-3 polyinsaturés. Comme le traitement de l’hypertriglycéridémie au moyen d’un fibrate est susceptible d’augmenter les taux de C-LDL, il peut parfois être nécessaire d’y ajouter une statine.

Les produits combinés contenant une statine et de l’acide fénofi- brique ou de la niacine ne sont plus disponibles. La FDA a supprimé leur homologation en avril 2016 parce que de grandes études n’ont pas démontré que l’ajout d’une statine à un traitement visant à abaisser les triglycérides ou à augmenter le C-HDL réduisait le risque cardiovasculaire.³⁵

HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE HOMOZYGOTE – Cette maladie héréditaire rare (prévalence estimée de 1 : 300 000 à 1 : 1 000 000 personnes) est le plus souvent due à une anomalie du gène codant les récepteurs LDL, ce qui provoque des taux de C-LDL très élevés, l’apparition de xanthomes cutanés peu après la nais- sance et, sans traitement, une maladie cardiovasculaire et le décès dans l’enfance.

Deux médicaments ont été approuvés uniquement pour cette maladie : le mipomersen (Kynamro – USA ; non commercialisé – F, CH, B), qui doit être injecté en sous-cutané et est homologué pour une utilisation chez les personnes ≥12 ans, et le lomitapide (Jux- tapid – USA ; non commercialisé – F, CH, B), qui s’administre orale- ment et est approuvé pour une utilisation chez les adultes.⁴³ Les deux médicaments peuvent abaisser le C-LDL (25 % avec le mipomersen ; 40 % avec le lomitapide) chez les patients avec une hyper- cholestérolémie familiale homozygote (HFHo) recevant déjà des doses maximales d’autres médicaments hypolipémiants.⁴⁴ On ne sait pas si l’un ou l’autre peut éliminer la nécessité des aphérèses.

Des effets indésirable graves, en particulier une hépatotoxicité, peuvent se produire avec les deux médicaments ; tous deux sont disponibles par le biais d’un programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). L’inhibiteur de la PCSK9 évolocumab a aussi été récemment homologué pour le traitement de l’HFHo chez les patients > 13 ans sur la base d’une grande étude randomisée qui a montré qu’il abaissait le C-LDL de 31 % en comparaison d’un placebo.⁴⁵

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