Royaume du Maroc Université Mohammed V
Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
MEMOIRE
En vue de l’obtention du
DIPLOME NATIONAL DE SPECIALITE EN NEPHROLOGIE
Présenté par :
Dr Alaa EL ABDI
Sous la direction :
Pr Naima Ouzeddoun
Année universitaire 2019 – 2020
Le Rituximab en Néphrologie :
Expérience du Service de Néphrologie
du CHU de Rabat - A propos de 10 cas
INTRODUCTION ... 4
MATERIEL ET METHODES - CAS CLINIQUES ... 3
RESULTATS ... 10
DISCUSSION ... 17
Mécanisme d’action ... 18
Modalités de prescription ... 20
Tolérance du Rituximab ... 20
Utilisation du Rituximab en Néphrologie ... 23
o Lésion glomérulaire minime (LGM) ... 23
o Hyalinose segmentaire et focale (HSF) ... 24
o Glomérulonéphrite extra membraneuse (GEM) ... 24
o Néphropathie Lupique ... 25
o Vascularites à ANCA (VAA) ... 26
o Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) acquis ... 27
o En transplantation rénale (TR) ... 27
CONCLUSION ... 28
RESUME ... 30
INTRODUCTION
Liste des figures
Figure 1 : Indications du RTX en néphrologie et dans les maladies auto-immunes ... 18
Figure 2 : mécanisme d’action du RTX (1 : l’apoptosela. 2 : cytotoxicité cellulaire anticorps médiée (ADCC). 3 : la cytotoxicité médiée par le complément) ... 19
Figure 3 : Recommandations lors de l’utilisation du RTX au cours des maladies
auto-immune ... 23
Liste des tableaux
Tableau 1 : Indications du RTX chez nos patients ... 12
Tableau 2 : Evolution de nos patients sous RTX à 1 mois, 3 mois, 6 mois et à 12 mois après la dernière cure du RTX ... 15
1
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Le Rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre l’antigène CD 20. Le CD20 est une protéine hydrophobe transmembranaire, exprimée à la surface des lymphocytes B (LB) immatures et matures. On ne le retrouve pas sous forme libre dans le plasma (1).
Le RTX élimine les lymphocytes B par trois mécanismes (2) :
L’apoptose
La cytotoxicité cellulaire anticorps médiée (ADCC) La cytotoxicité médiée par le complément
Le RTX est utilisé avec succès depuis 1997 dans le traitement des lymphomes de type B. Depuis, plus d’un million de personne ont reçu ce traitement de part le monde. Sa prescription dans les maladies auto-immunes est de plus en plus fréquente. Une autorisation de mise sur le marché est attribuée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (3). En néphrologie, sa place dans les désordres auto-immuns reste à déterminer.
L’objectif de notre travail est de :
Déterminer le profil néphrologique des patients traités par RTX Voir son efficacité à court et à long terme
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MATERIEL ET METHODES -
CAS CLINIQUES
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Il s’agit d’une étude observationnelle transversale, intéressant 10 patients ayant reçu le RTX au service de Néphrologie du CHU Ibn Sina de Rabat, et ceci de janvier 2017 à mars 2019.
Les critères d’inclusion :
- Tout patient ayant reçu le RTX durant la période d’étude - Un recul d’au moins 3 mois après la dernière cure de RTX Les critères de jugement :
- Rémission complète du syndrome néphrotique (SN) : disparition du SN avec une protéinurie (PU) des 24 heures (24h) strictement inférieure à 1 gramme (g).
- Rémission partielle : disparition du SN avec une PU des 24h entre 1 et 3 g. - Cortico-résistance : persistance du SN après 16 semaines de corticothérapie.
- Cortico-dépendance : rechute du SN à l’arrêt des corticoides, ou 2 semaines après une rémission complète.
- Fonction rénale normale :
o Créatininémie entre 6 et 11 mg/l chez la femme o Créatininémie entre 7 et 12 mg/l chez l’homme - Sédiment urinaire (SU) actif :
o Leucocyturie > 10 éléments / mm³ o Hématurie > 10 éléments / mm³
Une fiche d’exploitation est établie dans ce sens, prenant en compte l’âge, le sexe et la néphropathie initiale de chaque patient, ainsi que l’indication du RTX, ses effets secondaires et l’évolution de chaque patient à 1 mois, 3 mois, 6 mois et à une année après la dernière perfusion.
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Dans notre service, les patients ont reçu le RTX selon l’un des deux protocoles suivants :
- Protocole 1 : 375 mg/m2/semaine pendant quatre semaines (04 cures) - Protocole 2 : 375 mg/m2/15 jours pendant 01 mois (02 cures)
La tolérance du produit est optimisée par une prémédication associant le paracétamol, un antihistaminique et de l’hydrcortisone.
Notre étude comporte un groupe hétérogène de patients. Ainsi chaque patient sera présenté individuellement, sous forme d’observation (Obs) clinique :
Observation N° 1 :
Mr. E.B. né en 1984, est suivi depuis l’âge de 19 ans (2003) pour un SN à lésion glomérulaire minime (LGM). L’évolution est marquée par des rechutes multiples puis une cortico-résistance.
Le 15 juin 2018, il a bénéficié d’un traitement par RTX selon le protocole 1.
L’évolution est marquée par l’absence de rémission du SN, avec une aggravation de la fonction rénale après un mois du RTX 1.
Observation N° 2 :
Mr. B.I. né en 1993, est suivi depuis avril 2015 pour un SN suite à une hyalinose segmentaire et focale (HSF). Les rechutes étaient multiples, puis apparition d’une cortico-résistance.
En avril 2019, il a bénéficié d’un traitement par RTX selon le protocole 2.
L’évolution est marquée par une rémission complète du SN et une normalisation de la fonction rénale à partir du 3ème mois du traitement par RTX.
Observation N° 3 :
Mme A.I. née en 1980, est suivie depuis 1998 pour une HSF à rechutes multiples, avec une évolution marquée par une cortico et ciclo-résistance.
Le 09 janvier 2018, elle a bénéficié d’un traitement par RTX selon le protocole 1.
L’évolution est marquée par une rémission complète du SN à un mois de la dernière cure du RTX.
7 Observation N° 4 :
Mme B.S. née en 1961, est suivie depuis 2012 pour un SN impur (HTA, hématurie microscopique, fonction rénale normale) avec à la ponction biopsie rénale (PBR) une glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) stade 1. Les Ac anti-PAL2R sont positifs et un bilan d’une GEM secondaire est négatif.
Elle a d’abord reçu des bloqueurs du système rénine angiotensine (BSRA) pendant 06 mois, sans amélioration du SN. D’où l’introduction d’une immunosuppression (IS) selon le protocole de Ponticelli (par Chlorominophène). Celui-ci est arrêté après 3 mois, suite à une pancytopénie iatrogène. Un traitement par ciclosporine est démarré. L’évolution après 6 mois est marquée par une « ciclo-résistance ». Après, le protocole de Ponticelli modifié (par Cyclophosphamide (CYC)) est tenté pendant 04 mois, arrêté devant des complications infectieuses à type de pneumopathies à répétition. En dernier, un traitement par RTX selon le protocole 1 est démarré.
L’évolution est marquée par une rémission complète du SN à partir du 6ème mois
d’évolution avec une normalisation de la fonction rénale à M12. Observation N° 5 :
Mme S.Z. née en 1952, est suivie depuis Janvier 2017 pour un SN impur (HTA, créatinine à 17 mg/l). La PBR est en faveur d’une GEM primitive. Les Ac anti-PAL2R sont positifs. Le bilan d’une GEM secondaire est négatif.
La patiente a reçu un double blocage du SRA pendant 06 mois, mais sans aucune amélioration. D’où la décision d’emblée de traiter par du RTX à raison de 4 cures selon le protocole 1.
L’évolution est marquée par une stabilisation du SN et de la fonction rénale. Observation N° 6 :
Mme T.J. née en 1998, est suivie depuis l’âge de 14 ans pour un lupus à tropisme cutané, articulaire, hématologique et immunologique. La patiente est traitée par une corticothérapie sous forme de bolus de Méthylprédnisolone (BSM) de 15 mg/kg/j pendant 03 jours, relayé par une corticothérapie orale (CO) à 1 mg/kg/j.
Après 7 ans d’évolution, la patiente se présente avec une insuffisance rénale rapidement progressive (IRRP) et un SU actif. Les fractions C3 et C4 du complément sérique sont consommés, les Ac anti-nucléaires et Ac anti-DNA sont positifs et la PBR a mis en
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évidence une néphropathie lupique (NL) classe IV + une MAT lupique
La patiente a bénéficié d’une corticothérapie sous de BSM, relayé par une CO et du RTX selon le protocole 2.
L’évolution est marquée par une rémission complète du SN à partir du 3ème mois de la
dernière cure du RTX, et une amélioration de la fonction rénale (créatininémie à 87 mg/l avant RTX et à 16 mg/l après 3 mois d’évolution).
Observation N° 7 :
Mme B.K. née en 1984, est suivie depuis 2005 pour une NL classe II. Elle est traitée par corticothérapie sous de BSM, relayé par une CO. L’évolution était marquée par 3 rechutes (en 2009, 2013 et 2015). La fonction rénale est toujours normale. La PBR a été toujours en faveur d’une NL classe IV. Les 3 rechutes sont traitées par une corticothérapie injectable et orale et des bolus mensuel de CYC pendant 06 mois. La dose cumulée (DC) de CYC est de 18 g. Le traitement d’entretien a toujours été de l’azathioprine.
En 2016, la patiente se présente pour une 4ème rechute, avec un SN et une insuffisance rénale (créatininémie = 40 mg/l). L’évolution est défavorable avec persistance de l’IR et du SN.
D’où sa mise le 24 juin 2017 sous traitement par RTX selon le protocole 1, une fois par semaine, de 700 mg chacune.
Malgré le traitement par RTX, la patiente a continué à aggraver sa fonction rénale, avec la nécessité de mise en hémodialyse après 03 mois d’évolution.
Observation N° 8 :
Mme C.F. née en 1970, sans antécédents (ATCD) notables, est admise pour syndrome pneumo-rénal avec un SN impur (HTA, une hématurie microscopique, et insuffisance rénale avec créatininémie à 16 mg/l), une hémoptysie en rapport avec une hémorragie alvéolaire et des c-ANCA positifs
La patiente a reçu une corticothérapie sous forme de BSM, relayé par une CO à 1 mg/kg/j et un bolus de CYC à la posologie de 600 mg. Malgré ce traitement, la patiente a présenté une détresse respiratoire (en rapport avec une hémorragie alvéolaire foudroyante), d’où l’indication d’un traitement par RTX selon le protocole 2.
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L’évolution est marquée par une rémission complète du SN et une normalisation de la fonction rénale au 3ème mois suivant la dernière cure du RTX.
Observation N° 9 :
Mr. B.E. né en 1956, tabagique chronique, est admis pour syndrome pneumo-rénal, avec une hémoptysie en rapport avec une hémorragie alvéolaire, et une IRA anurique, nécessitant des séances d’hémodialyse. Le bilan immunologique (ANCA, Ac MBG, AAN et Ac anti-DNA est négatif. Sur la PBR existe des lésions de glomérulonéphrite extra-capillaire, en rapport avec une vascularite nécrosante. L’immunofixation est négative.
Le patient est traité par une corticothérapie sous forme d’BSM, relayé par une CO à 1 mg/kg/j et un bolus de CYC de 600 mg. L’évolution sous ce traitement est défavorable. D’où l’indication d’un traitement par RTX selon le protocole 1.
L’évolution rénale est défavorable, avec la nécessité de mise en hémodialyse au long cours. Sur le plan pulmonaire, l’évolution est favorable.
Observation N° 10 :
Mme B.F. née en 1979, est suivie depuis 1990 pour HSF à rechutes multiples, avec une évolution marquée par cortico-résistance et insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). Elle est mise en dialyse péritonéale (DP) en 2014. Elle bénéficie deux ans plus tard d’une transplantation rénale par un donneur en état de mort encéphalique (DEME). A 3 mois de la greffe rénale, elle présente une rechute d’HSF sur le greffon, d’où l’indication d’un traitement par RTX selon le protocole 2.
L’évolution est favorable, avec une rémission complète du SN à un an d’évolution. La fonction rénale est restée normale.
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Pour nos 10 patients traités par RTX, on note (Tableau 1) :
- Une nette prédominance féminine (72,7%) et un âge moyen au début du traitement par RTX de 44 ± 23 ans.
- Les indications de ce traitement sont : o LGM cortico-résistante : 01 cas o HSF cortico-résistante : 02 cas
o GEM n’ayant répondu, ni aux BSRA, ni au protocole de Ponticelli et ni à la ciclosporine : 01 cas
o GEM n’ayant pas répondu aux BSRA : 01 cas
o NL classe IV avec MAT biologique et histologique : 01 cas
o NL classe IV, à rechutes multiples, avec une dose cumulée (DC) de CYC à 18 g : 01 cas
o Vascularite à c-ANCA, aggravée malgré un traitement d’attaque par CYC : 01 cas
o Vascularite pauci-immune à ANCA négatif, aggravée malgré un traitement d’attaque par CYC : 01 cas
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Tableau 1 : Indications du RTX chez nos patients
Observation Sexe Age au début du RTX Néphropathie initiale Indication du RTX
1 Masculin 34 ans LGM LGM cortico-résistante
2 Masculin 26 ans HSF HSF cortico-résistante
3 Féminin 38 ans HSF HSF cortico-résistante
4 Féminin 57 ans GEM idiopathique
Echec du Traitement immunossupresseur
conventionnel
5 Féminin 65 ans GEM idiopathique Echec du Traitement par les BSRA
6 Féminin 21 ans NL classe IV NL classe IV + MAT
lupique
7 Féminin 33 ans NL classe IV
NL classe IV à rechutes multiples + dose cumulée de
CYC à 18 g
8 Féminin 49 ans Vascularite à
c-ANCA
Echec du Traitement par CYC
9 Masculin 61 ans
Vascularite pauci-immune à ANCA
négatifs
Echec du Traitement par CYC
10 Féminin 38 ans HSF Rechute HSF sur greffon
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Dans le tableau 2, on voit l’évolution de nos patients à 1, 3, 6 et 12 mois de la dernière cure du RTX. Sauf que 3 patients parmi 10 ont un recul maximum de 03 mois.
Après un mois de traitement par RTX, on note :
- Une rémission complète du SN chez un cas d’HSF cortico-résistante. - Une rémission partielle chez 6 patients parmi 10 :
o Un cas de LGM cortico-résistante o Un cas d’HSF cortico-résistante o Un cas de NL classe IV, avec MAT o Un cas de vascularite à c-ANCA o Un cas de rechute d’HSF sur greffon
- Absence de rémission du SN chez le reste des patients (04/10)
- Une récupération d’une fonction rénale normale chez 2 patients parmi 10 : o Un cas d’HSF cortico-résistante
o Un cas de GEM primitive Et à 3 mois d’évolution, on note :
- Une rémission complète du SN chez 3 patients parmi 10 : o Deux cas d’HSF cortico-résistante
o Un cas de vascularite à c-ANCA
- Une rémission partielle du SN chez un seul cas : o Un cas de NL classe IV avec MAT
- Absence de rémission du SN chez le reste des patients (06/10)
- Une récupération d’une fonction rénale normale chez 4 patients parmi 10 : o Deux cas d’HSF cortico-résistante
o Un cas de GEM primitive o Un cas de vascularite à c-ANCA
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A six mois d’évolution (7 patients ayant un recul) :
- Une rémission complète du SN chez 2 patients parmi 7 : o Un cas d’HSF cortico-résistante
- Une rémission partielle du SN chez un seul cas : o Un cas de GEM primitive
- Absence de rémission du SN chez le reste des patients (05/07)
- Une récupération d’une fonction rénale normale chez 1 patient parmi 7 : o Un cas d’HSF cortico-résistante
A 12 mois d’évolution (7 patients ayant un recul) :
- Une rémission complète du SN chez 1 patients parmi 7 : o Un cas d’HSF cortico-résistante
- Une rémission partielle du SN chez 2 patients parmi 7 : o Un cas de GEM primitive
o Rechute d’HSF sur greffon rénal
- Absence de rémission du SN chez le reste des patients (04/07)
- Une récupération d’une fonction rénale normale chez 2 patients parmi 7 : o Un cas d’HSF cortico-résistante
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Tableau 2 : Evolution de nos patients sous RTX à 1 mois, 3 mois, 6 mois et à 12 mois après la dernière cure du RTX Observation Indication du RTX Avant RTX : Cr , PU , SU à 1 mois du RTX : Cr , PU , SU à 3 mois du RTX : Cr , PU , SU à 6 mois du RTX : Cr , PU , SU à 12 mois du RTX : Cr , PU , SU 1 LGM cortico-résistante Cr : 8 PU : 12 SU : inactif Cr : 13 PU : 1,6 SU : inactif Cr : 19 PU : 6 SU : inactif Cr : 13 PU : 6 SU : inactif Cr : 20 PU : 3 SU : inactif 2 HSF cortico-résistante Cr : 55 PU : 11 SU : inactif Cr : 13 PU : 2 SU : inactif Cr : 11 PU : 0,7 SU : inactif - - - - - - 3 HSF cortico-résistante Cr : 14 PU : 10 SU : actif Cr : 8 PU : 0,15 SU : inactif Cr : 8 PU : 0,11 SU : inactif Cr : 8 PU : 0,27 SU : inactif Cr : 8 PU : 0,27 SU : inactif 4 GEM : Pas de réponse sous TRT ISC Cr : 23 PU : 10 SU : inactif Cr : 11 PU : 5,5 SU : inactif Cr : 10 PU : 5,1 SU : inactif Cr : 13 PU : 1,23 SU : inactif Cr : 11 PU : 1,32 SU : inactif 5 GEM : Echec du Traitement par BSRA Cr : 17 PU : 3 SU : inactif Cr : 17 PU : 5,3 SU : inactif Cr : 18 PU : 3,2 SU : inactif Cr : 16 PU : 4,3 SU : inactif Cr : 19 PU : 3 SU : inactif 6 NL classe IV avec MAT histologique et biologique Cr : 87 PU : 2 SU : actif Cr : 23,5 PU : 2 SU : actif Cr : 16,1 PU : 1 SU : inactif - - - - - - 7 NL classe IV à multiples rechutes + DC de CYC = 18 g Cr : 40 PU : 7 SU : actif Cr : 44 PU : 7 SU : actif Cr : 150 PU : anurie SU : anurie Cr : HD PU : anurie SU : anurie Cr : HD PU : anurie SU : anurie 8 Vascularite à c-ANCA : échec du traitement par CYC Cr : 53 PU : 2,5 SU : actif Cr : 15 PU : 1,3 SU : actif Cr : 9 PU : 0,3 SU : inactif - - - - - - 9 Vascularite pauci-immune (ANCA négatifs) : échec du CYC Cr : 36 PU : anurie SU : anurie Cr : 70 PU : anurie SU : anurie Cr : 46 PU : anurie SU : anurie Cr : HD PU : anurie SU : anurie Cr : 1HD PU : anurie SU : anurie 10 Rechute d’HSF sur greffon rénal Cr : 7 PU : 5 SU : inactif Cr : 8 PU : 2 SU : inactif Cr : 8 PU : 6 SU : inactif Cr : 7 PU : 5 SU : inactif Cr : 7 PU : 1,5 SU : inactif
16 Cr : Créatininémie en mg/l
PU : Protéinurie en gramme par 24 heures SU : sédiment urinaire
HD : Hémodialyse
Concernant les différents effets indésirables (Tableau 3) liés au traitement par RTX, et le délai d’apparition des symptômes et/ou des signes par rapport à la cure, nous avons noté chez 6 patients parmi les 10, des complications infectieuses : 10 épisodes infectieux chez 3 patients, et des complications non infectieuses, à type de cytolyse hépatique dans un cas et d’encéphalopathie postérieure réversible (EPR) dans un cas.
Le délai d’apparition de ces événements est variable, allant de 3 jours à 6 mois d’une cure de RTX.
Tableau 3 : Effets secondaires du RTX et leur délai d’apparition
Observation Effets secondaires Délai d’apparition / cure du
RTX
3 - Cytolyse hépatique - J+3 du RTX 1
6 - EPR - Après 3 semaines du RTX 2
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- Erysipèle du pied droit
- Abcès de l’avant bras droit
- Abcès de la fesse droite
- J+5 du RTX 4 - 01 mois du RTX 4 - 02 mois du RTX 4 9 - 4 épisodes d’infection du KT d’hémodialyse
- Pneumopathie basale droite
- 10 jours après chaque perfusion du RTX - 01 mois après le RTX 4 10 - Candidose vaginale à Candida Albicans -Bronchite surinfectée - 02 mois après le RTX 4 - 06 mois après le RTX 4
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Depuis le début des années 2000, le RTX est essayé pour différentes glomérulopathies et d’autres maladies auto-immunes (figure 1). Il est impossible de les rapporter toutes car très souvent il s’agit d’observations uniques ou de petites séries. Ne n’aborderons que les néphropathies faisant l’objet d’études au mieux randomisées et qui offrent dès maintenant des alternatives thérapeutiques aux praticiens.
Figure 1 : Indications du RTX en néphrologie et dans les maladies auto-immunes [17]
Mécanisme d’action (figure 2) :
Le RTX est un Ac monoclonal formé des régions variables d’un Ac murin anti-CD20 fusionnées avec des fragments constants d’une chaine lourde humaine IgG-1 associés à une chaine légère kappa. Le fragment constant peut fixer le complément et entrainer une cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac.
Le RTX détruit les LB par 3 mécanismes principaux : apoptose, cytotoxicité dépendante du complément et ADCC. Plusieurs cellules peuvent exercer une fonction cytotoxique, en particulier les monocytes/macrophages, les cellules tueuses naturelles (NK) et les polynucléaires neutrophiles, qui ont à leur surface des récepteurs Fcg et sont capables de fixer la portion constante (Fc) du RTX.
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Le LB est une cellule présentatrice d’antigènes, qui produit par ailleurs de nombreuses cytokines proinflammatoires [4,5]. En induisant une déplétion en LB, le RTX diminue la présentation des antigènes par les LB aux lymphocytes T (LT) et diminue donc l’activation des LT. D’autre part, la production de cytokines pro-inflammatoires par les LB pourrait être réduite, ce qui diminuerait la réaction inflammatoire qui peut accompagner une maladie auto-immune.
Enfin, le RTX peut modifier le répertoire des LB mémoires. Ainsi, au cours du LES, il a été mis en évidence une hétérogénéité dans la déplétion et la reconstitution en LB, avec des conséquences en termes cliniques et immunologiques. Ainsi, la reconstitution des cellules B mémoires CD27+ périphériques a été retardée de plusieurs années après RTX dans un sous groupe de patients ayant une réponse clinique prolongée et une régression des auto-Ac [6].
Figure 2 : mécanisme d’action du RTX (1 : l’apoptosela. 2 : cytotoxicité cellulaire anticorps médiée (ADCC). 3 : la cytotoxicité médiée par le complément) [6]
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Modalités de prescription :
Le RTX a initialement été administré chez des patients atteints de maladies auto-immunes selon les mêmes modalités que dans les lymphomes non Hodgkinien type B (LNH B) : une perfusion de 375 mg/ m2/sem pendant 4 semaines consécutives. Par la suite, le RTX a été utilisé au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR) à la posologie de 2 perfusions de 1000 mg à 15 jours d’intervalle et une autorisation de mise sur le marché (AMM) a été obtenue dans cette indication. Ces deux modalités d’administration ont permis d’obtenir une déplétion en LB, et rien ne permet actuellement de mettre en évidence des différences en termes d’efficacité et de tolérance entre ces deux schémas posologiques. Cependant, les études publiées ont utilisé pour certaines le protocole à 2 perfusions, pour d’autres celui à 4 perfusions, ce qui rend difficilement comparables les résultats de ces études.
Une prémédication accompagne systématiquement la prescription de RTX. Il s’agit d’une corticothérapie par voie intraveineuse (100 mg de Méthylprédnisolone le plus souvent) à laquelle est associé du paracétamol et un antihistaminique par voie intraveineuse.
En dehors de l’association fréquente à une corticothérapie et/ou à un traitement immunosuppresseur, le RTX peut être prescrit en association à d’autres traitements. Ainsi, l’efficacité d’une combinaison RTX et immunoglobulines intraveineuses (IgIV) tous deux à fortes doses a été rapportée chez des patients ayant un pemphigus vulgaire réfractaire [10]. Ce type de combinaison thérapeutique a été utilisé dans la prévention du rejet de greffe rénale chez les patients allo-immunisés [11]. Enfin, au cours du purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), une combinaison de RTX et d’échanges plasmatiques est proposée, en particulier dans les formes associées à un déficit en protéase du facteur Willebrand (ADAMTS XIII) et à des auto-Ac anti- ADAMTS XIII, ce qui permet un sevrage plus rapide des échanges plasmatiques [12].
Tolérance du Rituximab
Le RTX apparaît bien toléré et le nombre d’effets secondaires rapporté est faible. Des réactions sont cependant fréquentes en cours de perfusion, en particulier lors de la première administration. Il peut s’agir d’hypertension artérielle, de fièvre, de frissons, de nausées, de rash cutané prurigineux ou encore d’irritation laryngée. La prémédication par corticoïdes permet de réduire la fréquence de ces événements.
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Les équivalents de maladie sérique avec développement d’Ac antichimériques sont rares, surtout observés au cours du lupus érythémateux systémique (LES) [7] et du syndrome de Sjögren [8]. Ils sont rapidement contrôlés par les corticoïdes.
Cependant les patients doivent être informés des effets potentiels du RTX sur l’immunité, c’est-à-dire une réponse réduite aux vaccinations, un risque d’augmentation du taux d’infections, de réactivation d’infections incluant l’hépatite B et d’apparition d’une neutropénie et d’une hypogammaglobulinémie [10].
Concernant la vaccination, les vaccins vivants sont proscrits. Il est nécessaire, si possible, de compléter les vaccinations 1mois avant de débuter le RTX et les poursuivre bien loin après RTX, en incluant la vaccination antigrippale annuelle.
Le risque infectieux est plus important chez les patients ayant reçu une ou plusieurs lignes de traitements immunosuppresseurs préalables au traitement par RTX [12]. Ainsi, les infections des voies respiratoires sont les complications infectieuses les plus fréquentes, suivies des infections virales à herpes simplex virus (HSV), à virus varicelle zona (VZV) et des candidoses. Des réactivations virales ont été décrites, dans le contexte d’infections virales chroniques par le virus de l’hépatite B, initialement chez des patients sous RTX en combinaison avec une polychimiothérapie pour le LNH. En Revanche, Le RTX ne semble en revanche pas augmenter le risque de survenue d’une tuberculose.
Quant aux complications hématologiques, une neutropénie précoce a été décrite suite au traitement par RTX d’une anémie hémolytique auto-immune (AHAI) par RTX [15]. Le mécanisme de cette toxicité n’est pas très clairement élucidé. En cas de cytopénie (neutrophiles inférieurs à 1500 / mm³ et/ou thrombopénie inférieure à 75000 / mm³, Il est recommandé de contrôler la numération formule sanguine à J0, J30 et une fois par mois après la première administration du RTX et durant au moins 3 mois. La neutropénie induite par le RTX répond bien à l’administration de granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF).
Les effets indésirables cardiovasculaires sont exceptionnels sous RTX. Des cas d’insuffisance cardiaque congestive, d’insuffisance coronarienne voire d’infarctus du myocarde, de troubles du rythme (tachycardie, arythmie) ont parfois été rapportés, avec une fréquence inférieure à 1 pour 10 000 [9]. Ceux-ci sont survenus surtout chez des patients ayant des antécédents cardiovasculaires [16, 17]. De ce fait, le RTX est contre-indiqué en cas d’insuffisance cardiaque sévère (classe IV NYHA) ou d’insuffisance coronarienne mal équilibrée (angor instable).
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Des cas exceptionnels de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) mortelle survenus chez des patients lupiques traités par RTX ont été rapportés [13]. Chez les patients infectés par le VIH, le risque de LEMP est plus important pour des taux de CD4+ inférieurs à 100/mm3. Néanmoins, des cas ont été rapportés au cours du LES avec des taux de CD4+ supérieurs à 200/mm3. L’utilisation du RTX doit être prudente chez les patients lupiques ayant un taux de CD4+ inférieur à 200/mm3 [14].
Un suivi de la population lymphocytaire B (CD19+) est conseillé au cours du LES, avec un contrôle à J0 et J180 et chez les patients qui ne seraient pas répondeurs au troisième mois, ceci permettra de déterminer s’il s’agit d’un patient n’ayant pas une déplétion lymphocytaire incomplète. Un contrôle de la population lymphocytaire CD19+ peut aussi être utile chez les patients à haut risque infectieux, c’est-à-dire ceux ayant un long passé d’immunosuppression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (inférieure à 200/mm3). Chez ces patients, l’utilisation du RTX doit être particulièrement prudente, avec même une prophylaxie de la pneumocystose par le triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Le RTX ne doit pas être administré à la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par RTX et pendant 12 mois après son arrêt.
Enfin, il n’est pas rapporté d’augmentation du risque de néoplasie sous RTX.
Les données de tolérance rapportées dans la littérature semblent rassurantes les risques à long terme, surtout lorsque le RTX est administré en cures répétées comme lors des maladies auto-immunes, reste à déterminer par d’autres études. L’établissement de registres nous permettra à l’avenir d’avoir une meilleure connaissance de la tolérance à long terme du produit.
Un certain nombre de précautions peuvent être nécessaires lors de l’utilisation du RTX au cours des maladies auto-immunes (figure 3) [9].
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Figure 3 : Recommandations lors de l’utilisation du RTX au cours des maladies auto-immune [9].
Utilisation du Rituximab en Néphrologie :
o Lésion glomérulaire minime (LGM) :
L’implication des lymphocytes B dans la physiopathologie de la LGM n’était pas reconnue tant les arguments cliniques plaident pour un dysfonctionnement des lymphocytes T. Mais l’effet bénéfique d’une déplétion des lymphocytes B dans la LGM à rechutes multiples a été démontré par des études rétrospective, observationnelles, et hétérogènes [32, 33, 34, 35].
Dans une série de 17 adultes [36] atteints de LGM ou HSF, traité par RTX, 12 avaient une rémission complète (70 %) et 11 (67 %) ne récidivaient pas après un suivi de 26,7 mois.
Une étude prospective bien conduite au Japon [37], a montré l’efficacité du RTX chez des enfants rechuteurs fréquents ou cortico-dépendants. Cet essai multicentrique, en double
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aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo suggère que la période moyenne de rémission était plus longue dans le groupe RTX que le groupe placebo (267 jours contre 101 jours) à 1 an. Le nombre d’effets indésirables n’était pas significatif, bien qu’il y eût plus d’infection dans le groupe RTX (42 % versus 25 % ; p = 0,36), les infections étant plus nombreuses pendant la période de déplétion des lymphocytes B.
Une étude italienne [38] multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée a montré une non-infériorité du RTX par rapport au placebo, chez des enfants cortico-dépendant. Cependant, les limites de cet étude étaient le manque de groupe placebo et le faible nombre de patients (15 dans chaque groupe).
Il n’y a actuellement pas de recommandation précise quant aux indications du RTX. Néanmoins, ce traitement reste indiqué chez les patients cortico-dépendants à haut niveau, ciclo-dépendants, rechuteurs fréquents ou qui développent des effets secondaires sévères à ces produits.
→ Dans notre étude, nous avons un cas de LGM cortico-résistante (Obs 1). Sa mise sous RTX, n’a pas induit de rémission complète du SN pure. L’évolution est plutôt marquée par une aggravation de la fonction rénale après un mois du RTX 1.
o Hyalinose segmentaire et focale (HSF) :
Le RTX à la dose de 375 mg/m² hebdomadaire pendant 2 à 4 semaines semble présenter des résultats encourageants dans les formes cortico-dépendantes d’HSF de l’adulte. Ceci permet une réduction voire un arrêt de la corticothérapie (en dépit de résultats moins bons que pour la LGM cortico-dépendants) [39]. À l’inverse, l’obtention d’une rémission sous RTX des HSF cortico-résistantes, semble plus rare [40].
→ Dans notre étude, le premier cas d’HSF cortico-résistante (Obs 2) avait bien répondu au RTX, avec une rémission complète du SN et une normalisation de la fonction rénale à partir du 3ème mois. Un 2ème cas cortico-résistant et ciclo-résistance (Obs 3), est en rémission complète à 1 mois suivant la dernière cure de RTX.
o Glomérulonéphrite extra membraneuse (GEM) :
Pour les GEM idiopathiques, l’attitude thérapeutique classique est celle d’un traitement symptomatique et néphroprotecteur dans les six premiers mois. Si la rémission n’est pas obtenue, un traitement immunosuppresseur est alors discuté (anticalcineurine ou agents alkylans) ou plus récemment le RTX.
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En 2002, Remuzzi a monté que le traitement de la GEM par RTX seul (375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines) de 8 patients atteints de GEM idiopathique avec SN persistant depuis au moins 6 mois (malgré un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion [IEC]) était associé à l’obtention d’une rémission chez deux tiers des patients à 6 mois [18]. Puis en 2007, Cravedi a obtenu des résultats similaires dans une autre étude comportant 32 cas de GEM idiopathique, traités par RTX à dose réduite (375 mg/m2 à J1 et J8). Ceci a par conséquent permis une importante réduction des coûts du traitement [19]. En 2012, ces auteurs ont décrit l’évolution de 100 patients traités par RTX avec un taux de rémission de 65 % [20].
En 2008, des résultats similaires ont été rapportés dans une étude nord-américaine [21]. Dans ces différentes publications, aucun effet indésirable sévère justifiant l’arrêt du traitement n’a été signalé.
→ Dans notre étude, les deux cas de GEM idiopathique ont eu une réponse différente au RTX. La première patiente (Obs 4) n’ayant pas répondu au protocole du Ponticelli, a reçu du RTX. Une rémission complète est obtenue au 6ème mois d’évolution avec normalisation de la fonction rénale à M12. La deuxième patiente (Obs 5) mise en 1ère intention sous BSRA pendant 6 mois, a reçu du RTX. Celui-ci a induit une stabilisation du SN et de la fonction rénale.
o Néphropathie Lupique :
Le RTX a été utilisé comme traitement d’induction de la glomérulonéphrite (GN) lupique proliférative (classe III et IV) dans l’étude LUNAR [22]. Cette étude a randomisé 144 cas GN lupique classe III ou IV actives pour recevoir deux injections de 1 g de RTX à 15 jours d’intervalle en traitement d’attaque puis à 6 mois, contre un groupe recevant du placebo. Tous les patients recevaient par ailleurs du MMF à 3 g/j et des stéroïdes. Il n’y avait pas de différence significative pour l’obtention de la rémission complète ou partielle après 1 an entre le groupe RTX et le groupe placebo.
En 2014, Moroni et al. ont mené une étude ouverte observationnelle comparant RTX, MMF et CYC en traitement d’attaque de la GN proliférative lupique chez 54 patients en majorité caucasiens [23]. En plus des stéroïdes, le RTX était évalué en remplacement (et non pas en addition comme dans LUNAR) du MMF ou du CYC : 17 patients avaient reçu du RTX, en deux injections de 1 g, à 15 jours d’intervalle, 17 patients avaient reçu du MMF à la dose de 2 à 2,5 g/j et 20 patients avaient reçu du CYC selon le protocole Euro-Lupus. Le
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traitement d’entretien était du MMF, AZA ou CsA selon le choix du clinicien. À 1 an, la rémission complète est obtenue chez 70,6 % des patients du groupe RTX, 52,9 % des patients du groupe MMF et 63,1 % des patients du groupe CYC. Les patients du groupe RTX avaient plus d’antécédent de rechute et avaient reçu plus de traitement immunosuppresseur antérieurement. Cette étude a de nombreuses limites : caractère non randomisé rendant difficile la comparaison des groupes, faible effectif et durée de suivi courte.
→ Dans notre étude, les deux cas de NL avaient répondu différemment au RTX. Le 1er
cas de NL classe IV (Obs 6) avec MAT, avait reçu d’emblée le RTX comme traitement d’attaque. Apres 3 mois, l’évolution est marquée par une rémission complète du SN, et une nette amélioration de la fonction rénale (créatininémie à 87 mg/l avant RTX et à 16 mg/l après 3 mois d’évolution). La 2ème patiente avait une NL classe IV à rechutes multiples (Obs 7),
malgré un traitement par CYC (dose cumulée = 18 g). Malgré le traitement par RTX, la patiente a continué à aggraver sa fonction rénale et, a nécessité l mise en hémodialyse après 3 mois d’évolution.
o Vascularites à ANCA (VAA) :
La mise en rémission de la vascularite nécessite l’utilisation de fortes doses de corticoïdes, sous forme de bolus intraveineux (10 à 15 mg/kg/j de méthylprednisolone pendant 3 jours), relayés par une corticothérapie orale. Néanmoins, les corticoïdes seuls ne suffisent pas et l’adjonction d’un immunosuppresseur est indispensable.
Le traitement de référence depuis plusieurs années est le CYC, pouvant être utilisé soit sous forme de bolus intraveineux (500 à 700 mg/ m2 toutes les 2 à 3 semaines), soit sous forme orale (2 mg/kg/j)[25]. Le RTX est aussi proposé comme un traitement d’attaque. Celui-ci se montrant équivalent au CYC dans cette indication, voire un peu plus efficace chez les patients présentant des rechutes fréquentes, comme le cas des granulomatose avec polyangéite (GPA) [26]. Le RTX est prescrit, dans cette indication, à la dose habituelle de 375 mg/m2 par semaine, pour une durée totale de 4 semaines. Cette molécule, probablement moins toxique que les agents alkylants tels que le CYC, peut être désormais considérée comme une alternative thérapeutique intéressante, notamment chez des patients présentant des antécédents de néoplasie ou ayant déjà reçu des doses cumulées importantes de cytotoxiques [28].
→ Dans notre étude, les deux cas de vascularite avaient répondu différemment au RTX : la patiente avec une vascularite à c-ANCA (Obs 8) avait bien répondu au RTX, avec une rémission complète du SN et une normalisation de la fonction rénale au 3ème mois suivant la dernière cure du RTX.
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Le patient avec une vascularite pauci-immune à ANCA négatifs (Obs 9) n’a pas répondu au traitement par RTX, d’où sa mise en dialyse. Sur le plan pulmonaire, l’évolution est favorable.
o Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) acquis :
Chez les patients adultes ayant un PTT sévère répondant mal aux échanges plasmatiques, le traitement par RTX semble associé à une diminution de la durée totale de la thrombopénie et du taux de rechute à 1 an, par rapport à un groupe contrôle historique. Parmi les patients traités par RTX, aucun n’a rechuté pendant la première année, mais 3 patients ont rechuté au-delà de 1 an [31].
→ Dans notre étude, on a pas eu de cas de PTT
o En transplantation rénale (TR) :
En TR, le RTX est surtout utilisé dans le rejet humoral, en association aux stéroïdes, aux échanges plasmatiques et aux immunoglobulines polyvalentes [41].
Les objectifs du traitement sont d’éliminer ou d’inactiver les anticorps circulants, de diminuer la synthèse et/ou la fixation de nouveaux anticorps et d’inhiber les lymphocytes B activés et les plasmocytes.
Il peut également être utilisé lors des rechutes de l’HSF, comme pour l’observation N°10. Sous RTX l’évolution était favorable, avec une rémission complète du SN à 1 an d’évolution. La fonction rénale est restée toujours normale.
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Le RTX est un nouvel outil dans l’arsenal thérapeutique du néphrologue. Dans de nombreuses néphropathies les résultats sont encourageants avec possibilité d’une épargne cortisonique significative. Il reste néanmoins nécessaire d’attendre le résultat de protocoles bien menés pour déterminer avec précision sa place dans nos stratégies thérapeutiques futurs.
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Le Rituximab en Néphrologie : Expérience du Service de Néphrologie du CHU de Rabat – A propos de 10 cas
Introduction : le Rituximab (RTX) est utilisé avec succès depuis 1997 pour traiter les lymphomes de type B. Sa prescription dans les maladies auto-immunes est de plus en plus fréquente. L’objectif de notre travail est de rapporter les données cliniques, biologiques, et évolutives, des patients traités par RTX, ainsi que l’efficacité et les effets secondaires de ce traitement.
Matériels et méthodes : il s’agit d’une étude observationnelle transversale, intéressant 10 patients ayant reçu le RTX au service de Néphrologie, Dialyse et Transplantation rénale du CHU Ibn Sina de Rabat, et ceci du mois de janvier 2017 à mars 2019.
Résultats : pour nos 10 patients traités par RTX, on note une nette prédominance féminine (72,7%) et un âge moyen au début du traitement par RTX de 44 ± 23 ans. Les indications étaient : 1 cas de syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes et 2 cas de hyalinose segmentaire et focale (HSF) cortico résistants, 1 cas de récidive d’HSF sur greffon rénal, 2 cas de glomérulonéphrites extra membraneuses idiopathiques, 2 cas de néphropathies lupiques classe IV, 2 cas de vascularites pauci immunes. Après 3 mois d’évolution, une rémission complète est notée chez 4 patients parmi les dix. Les effets indésirables sont dominés par les complications infectieuses.
Discussion : le RTX est un nouvel outil dans l’arsenal thérapeutique du néphrologue. Dans de nombreuses néphropathies, les résultats sont encourageants avec possibilité d’une épargne cortisonique significative. Il reste néanmoins nécessaire d’attendre le résultat de protocoles bien menés pour déterminer avec précision sa place dans nos stratégies thérapeutiques futures.
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