UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
0.
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique
BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie
BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique
EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique
HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie
JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique
KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique
LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie
OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique
RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie
SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*
Enseignants Militaires DECEMBRE 2014ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation
BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale
BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie
BOUCHRIK MOURAD Parasitologie
DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique
DOBLALI TAOUFIK Microbiologie
EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie
EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation
EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie
FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique
JAHIDI MOHAMED O.R.L
LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie
OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique
SABIR MARIA Psychiatrie
SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie
Tahri latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale
EL ASRI FOUAD Ophtalmologie
ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITESPr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines
Je dédie cette thèse à …
A la mémoire de mes grands-parents paternels
Et de mon grand-père maternel
En témoignage de l’amour qu’ils m’ont donné de leur vivant. Ils
auraient tant souhaité assister à ce jour.
Que Dieu vous accueille en sa sainte miséricorde.
A ma grand-mère maternelle,
Lalla Habiba,
La femme au grand cœur dont la maladie m’a inspirée le sujet de cette
thèse, je lui souhaite guérison et longue vie ; je tiens à t’exprimer par ce
travail tout mon amour.
A mon neveu Yassine qui a illuminé notre vie et dont le sourire me
transmet la bonne humeur ! saches que tatie t’aime plus que tout !!!
A ma chère Maman
La prunelle de mes yeux dont le soutien, la tendresse et l’amour ont
toujours été pour moi une source de courage et de motivation ; tu es mon
exemple de force et de persévérance, je te dois toutes les réussites de ma vie.
Puisse Dieu te donne santé et longue vie auprès de nous ; je te dédie ce
travail avec tout mon amour.
A mon cher papa
Tu m’as toujours supportée et cru en moi durant toutes mes années
d’études ; tu m’as guidée grâce à ta sagesse et ton professionnalisme. Trouve
ici l’expression de ma reconnaissance et de ma fierté d’être ta fille, que Dieu
te préserve pour nous.
A mon frère,
Ta complicité, tes encouragements et ton sens de l’humour dans les
moments difficiles m’ont toujours motivée ; je sais que tu seras toujours le
frère sur lequel je peux compter.
A mon fiancé,
Ton amour et ton soutien m’ont été d’un grand réconfort pour la
réalisation de ce travail ; je tiens à te remercier pour chaque instant où tu as
été là pour moi !
A ma belle-sœur,
Tu as toujours su trouver les mots pour me motiver. Sache que tu
occupes une place spéciale dans mon cœur…
A mes beaux parents,
mon beau-frère, à ma belle-sœur,
Je vous remercie tout particulièrement pour votre soutien et
encouragements, puissiez-vous trouver dans ce travail le témoignage de mon
estime et ma profonde affection.
A MES CHERS ONCLES, TANTES, LEURS EPOUX ET
ÉPOUSES
, avec tous mes remerciements pour vos encouragements .
Une pensée spéciale à mes taties Leila et Najah, qui m’ont toujours
accompagnée avec leurs prières et encouragements ; à travers ce travail, je
vous transmets mon grand amour et vous souhaite une longue vie pleine de
santé et de bonheur
A MES CHERS COUSINS et COUSINES
, pour tous nos moments
de complicité et de bonheur..
Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect le plus
profond et mon affection la plus sincère.
A tous mes ami(e)s, un grand merci pour votre soutien, vos
encouragements …
Remerciements
A notre Maître et Président de Thèse
Monsieur MOHAMED HASSAR
Professeur de pharmacologie clinique
Je tiens à vous remercier pour l’orientation, la confiance, et la
disponibilité qui ont constitué un apport considérable sans lequel ce travail
n’aurait pas pu être mené à bon port ;
Veuillez trouver dans ce travail un hommage à votre haute
personnalité.
J’ai eu la chance et le privilège de travailler à vos côtés, de profiter de
votre culture, ainsi que vos qualités humaines et intellectuelles qui vous
valent admiration et respect.
Qu’il me soit permis, cher Maître, de vous exprimer toute ma gratitude
et mon estime.
A notre maître et Directeur De Thèse
Monsieur YAHIA CHERRAH
Chef de laboratoire de pharmacologie et toxicologie, Faculté de
médecine et de pharmacie Rabat
Professeur de pharmacologie
C’est un honneur que vous me faites en acceptant l’encadrement de ce
travail. Je vous suis reconnaissante de l'amabilité de me faire bénéficier de
votre expertise. Vous êtes et vous serez pour nous l'exemple de rigueur et
d’intégrité dans l'exercice de la profession.
Nous garderons toujours de votre enseignement un souvenir indélébile.
Veuillez croire, cher Maître, à l'assurance de notre profond respect.
A notre maitre et juge de thèse
Monsieur JAOUAD HARTI
Professeur de Chimie thérapeutique , Faculté de Médecine et de
Pharmacie, Rabat
Responsable de la Stérilisation à l’hôpital Ibn Sina Rabat
Je tiens à vous remercier chaleureusement pour votre disponibilité et
votre gentillesse d’avoir accepté avec bienveillance de juger cette thèse.
J’ai eu la chance de compter parmi vos étudiants, et de profiter de
l’étendue de votre savoir, je ne saurais jamais vous exprimer assez ma
profonde gratitude.
Je vous prie de trouver dans ce travail le témoignage de ma
reconnaissance et de mes sentiments respectueux.
A notre maitre et juge de thèse,
Madame MONA NAZIH
Professeur en hématologie
Je tiens à vous remercier pour l’intérêt que vous avez bien voulu porter
à mon travail en acceptant de l’examiner en faisant partie du jury.
Durant mes années d’étude, j’ai gardé de vous le souvenir d’un exemple
de professeur attentionné et compétent.
Veuillez accepter, chère maître, l’expression de ma reconnaissance et de
mon profond respect.
A notre maitre et juge de thèse,
Monsieur AZALARAB MASRAR
Professeur d’hématologie
Je vous remercie maitre d’avoir accepté de juger ce modeste travail.
Je profite de cette occasion pour vous adresser mes vifs remerciements
pour le riche enseignement que vous nous avez prodigué durant notre
parcours universitaire.
A tous mes Professeurs de la Faculté de Médecine
et de Pharmacie de Rabat et de la faculté des sciences de Rabat,
Cette thèse est le fruit de plusieurs années d’études et de sacrifices, je
ne saurais oublier dans mes remerciements l’ensemble de mes professeurs et
maîtres qui ont contribué de près ou de loin à ma formation et à
l’élaboration de ce travail.
Abreviations
AAS : acide acétyl salicylique ADP : adénosine diphosphate
AINS : anti inflammatoire non stéroidien AIT : arret ischémique transitoire ALAT : alanine aminotransférase
AMM : autorisation de mise sur le marché
ANAM : Agence nationale de l’assurance maladie
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AOD : anticoagulants oraux directs
ASAT : aspartate aminotransférase
ASC : aire sous la courbe
AT : anti thrombine
ATU : autorisation temporaire d’utilisation
AVC : arret vasclaire cérébral
AVK : antivitamine k
CCP : concentré de complexe prothrombinique
Cmax : concentration maximale
Cox 1 : cyclo-oxygénase 1
CYP3A4 : cytochrome P 3A4
DCI : dénomination commune internationale
EINSTEIN Extension : The EINSTEIN-Extension study compared Rivaroxaban with
placebo in patients who completed their standard treatment course after venous thromboembolism
EINSTEIN PE : The EINSTEIN PE study about Oral Rivaroxaban alone for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.
EINSTEIN VTE : The EINSTEIN Investigators about Venous Thromboembolism
EMA : european medicines agency
EP : embolie pulmonaire
ES : embolie systémique
ETEV : événement thrombo embolique veineux
FANV : fibrillation auriculaire non valvulaire
FT : facteur tissulaire
GIHP : groupe d’intérêt en hémostase périopératoire
GP : glycoprotéine
HAS : haute autorité de santé
HBPM : héparine bas poids moléculaire
Hgie : hémorragie
HMGCoA : hydroxyméthylglutaryl – CoA réductase
HNF : héparine non fractionnée
HPLC : chromatographie en phase liquide à haute performance
HTA : hypertension arterielle
IDM : infarctus du myocarde
INR : International Normalized Ratio
NACO : nouveaux anticoagulants oraux
NOAC : New Oral Anti-Coagulants.
PAI : inhibiteur de l’activateur du plasminogène
PDF : produits de dégradation de fibrine
PPSB : prothrombine proconvertine Stuart B
PTG : prothèse totale genou
PTH : prothèse totale hanche
ROCKET-AF : Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared
with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in atrial fibrillation
RSA : relation structure activité SCA : syndrome coronaire aigu
TAFI : thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor
TCA : temps de céphaline activé TFPAI : tissue factor pathway inhibitor TP : temps de prothrombine
Tpa : activateur tissulaire du plasminogène
TQ : temps de quick
TS : temps de saignement
TT : temps de thrombine
TVP : thrombose veineuse profonde
UGD : ulcère gastro duodénal
VIH : virus immunodéficience humaine
Liste des figures
Figure1 : a formation du clou plaquettaire [5]...6
Figure 2 : schéma de l'hémostase primaire et lien avec la coagulation [7]...7
Figure 3 : cascade de la coagulation [10] ...9
Figure 4 : les inhibiteurs de la coagulation ... 12
Figure 5 : ratio de l'INR[13] . ... 13
Figure 6 : les inhibiteurs de la fibrinlolyse ... 15
Figure 7 : sites d'actions des anti agrégeant plaquettaires[20]. ... 18
Figure 8 : schéma représentant le cycle de la vitamine K [10] ... 19
Figure 9 : teneur des aliments en vitamine k [25]. ... 24
Figure 10 : synthèse du rivaroxaban ... 33
Figure 11 : RSA du rivaroxaban... 34
Figure 12 : RSA du rivaroxaban... 34
Figure13.a : Synthèse du dabigatran ... 38
Figure13. b : hydrolyse du dabigatran etexilate en dabigatran [46] ... 38
Figure 14 : synthèse de l'Apixaban ... 43
Figure 15 : structure de l'edoxaban ... 46
Figure 16 : passage d'un traitement AVK à un traitement AOD [22]:... 58
Figure 17 : L’administration d’idarucizumab à des volontaires sains anticoagulés avec la dose thérapeutique habituelle de 150 mg de dabigatran deux fois par jour entraîne une réversion immédiate et maintenue de l’activité anticoagulante du dabigatran, comme on peut en juger sur le test fonctionnel spécifique et sensible qu’est le temps de thrombine dilué (dTT : diluted thrombin time) [82] ... 62
Figure 18 : mécanisme d’action de l’andexanet alfa [25] ... 63
Figure 19 : plan expérimental de l’étude AMPLIFY : ... 75
Figure 20 : Plan expérimental de l'étude AMPLIFY-EXT ... 76
Figure 21 : résultats de l'étude einstein-DVT [107] [108] ... 82
Figure 22 : résultats de l'étude einstein-extension ... 82
Figure 23 : Dessin de l'étude Redual PCI ... 88
Figure 24 : dessin de l'étude PIONEER AF PCI ... 88
Figure 25 : Dessin de l'étude Augustus ... 89
Liste des tableaux
Tableau 1 : facteurs de coagulation et leurs fonctions [11]. ... 10
Tableau 2 : AVK commercialisés en France ... 20
Tableau 3 : tableau des Interactions médicamenteuses des AVK ... 22
Tableau 4 : valeurs cibles selon les indications de l’INR [32] ... 27
Tableau 5 : schéma posologique du rivaroxaban du traitement et prévention des récidives des TVP et EP : ... 36
Tableau 6 : Demi-Vie Du Dabigatran Selon La Fonction Rénale [49]... 42
Tableau 7 : Populations particulières des AOD et conduite à tenir recommandées [22]. ... 47
Tableau 8 : tableau des Interactions médicamenteuses des AOD ... 51
Tableau 9 : tests de l’hémostase recommandés dans les situations particulières [22]: .... 57
Tableau 10 : tableau représentant le prix des boites disponibles au Maroc ; xarelto ® et eliquis ® : ... 66
Tableau 11 : Tableau représentant le prix de sintrom® , l’AVK disponible au Maroc :. 67
Tableau 12 : Efficacité du dabigatran comparée à l’énoxaparine dans les études : RE MODEL et RE NOVATE :[88] ... 70
Tableau 13 : Résumé des résultats de l’étude RELY [90]: ... 71
Tableau 14 : Résultats de létude RE-ALIGN ... 74
Tableau 15: Résumé des résultats des études RECORD [88]: ... 79
Tableau 16 : Résumé des résultats de l’étude ROCKET [97]: ... 80
Tableau 17 : AOD et maladie thrombolique ; synthèse des études : [92] ... 83
Tableau 19 : résultats sur le critère principal d’efficacité de l’étude HOKUSAI-VTE ... 85
Tableau 20 : Synthèse des études en cours avec les AOD dans le SCA ou dans l'angioplastie coronaire ... 86
Introduction ...1 I ) Physiologie de l’hemostase ...4 I .1) L’hémostase primaire ...5 I-1-1 ) Régulation ...8 I.1.2 ) Explorations ...8 I-2) La coagulation ...8 I.2.1 ) Régulation ... 11 I.2.2 ) Exploration ... 12 I.3) La fibrinolyse ... 13 I.3.1 ) Régulation ... 14 I.3.2) Exploration ... 15
II ) les traitements anti thrombotiques actuels ... 16
II.1) Les antiagrégants plaquettaires ... 17 II.2) Les anticoagulants ... 19 II.2.1) Les anticoagulants oraux : VITAMINE k ... 19 II.2.1.1 ) Mécanisme d’action ... 19 II.2.1.2) Indications ... 20 II.2.1.3 ) Cinétique ... 21 II.2.1.4 ) Interactions médicamenteuses ... 22 II.2.1.5 ) Interactions alimentaires ... 24 II.2.1.6) Contre-indications ... 25 II.2.1.7) Effets indésirables ... 25 II.2.1.8 ) Suivi biologique ... 26 II.2.2 ) Les limites des AVK ... 28
II.2.3) Les anticoagulants injectables : les héparines ... 28 II.3) Thrombolytiques ... 30
III) Nouvelle approche des AOD ... 31
III.1 ) Présentation ... 32 III.2 ) Les principales molécules AOD : anticoagulants oraux directs ... 33 III.2.1) Rivaroxaban ... 33 III.2.1.1) Découverte ... 33 II.2.1.2) Relation structure activité ... 34 III.2.1.3 ) Indications ... 35 III.2.1.4 ) Posologies ... 35 III.2.1.5 ) Cinétique ... 36 III.2.1.6 ) Contre-indications ... 37 III.2.1.7 ) Précautions d’emploi ... 37 III.2.2 ) Dabigatran ... 38 III.2.2.1) Structure et synthèse ... 38 III.2.2.2) Mécanisme d’action ... 39 III.2.2.3 ) Indications ... 39 III.2.2.4 ) Posologies ... 40 III.2.2.5) Cinétique ... 41 III.2.2.6 ) Contre-indications ... 42 III.2. 3 ) Apixaban ... 43 III.2.3.1) Synthèse et structure ... 43 III.2.3.2 ) Mécanisme d’action ... 43 III.2.3.3 ) Indications ... 43 III.2.3.4 ) Posologies ... 44
III.2.3.5 ) Cinétique ... 45 III.2.3.6 Contre-indications ... 45 III.2.4 ) Edoxaban ... 46 III.2.4.1 ) Structure ... 46 III.2.4.2 ) Indications et posologies ... 46 III.3 ) Populations particulières des AOD ... 47 III. 4 ) Effets indésirables des AOD... 48 III.6) Interactions médicamenteuses ... 49 III.6 ) Suivi traitement anticoagulant ... 53 III.6.1) Surveillance clinique ... 53 III. 6.2) Evaluation de la fonction rénale ... 53 III.6.3) Evaluation de la fonction hépatique ... 53 III.6.4) Surveillance biologique de l’activité anticoagulante ... 53 III.7 ) Les relais de traitement ... 57 III.8 ) Les antidotes ... 58 III.8.1) Moyens de réversion des AOD ... 58 III.8.1.1) Agents hémostatiques ... 58 III.8.1.2) Antidotes... 60 III.8.1.2.1) Idarucizumab ... 60 III.8.1.2.2) Andexanet alpha ... 63 III.8.1.2.3) Aripazine ... 65 III.8.1.3) Autres moyens de neutralisation des AOD ... 65 Dialyse ... 65 Charbon actif ... 66 III.9 ) Molécules disponibles au Maroc ... 66
III.10) Cout du traitement ... 66
IV) Etudes comparatives des AOD aux traitements de references ... 68
IV.1) Dabigatran ... 69 IV.1.1) En prévention primaire de ETEV programmée ... 69 IV.1.2) En prévention de l’AVC et de l’ ES chez les patients ayant une FANV... 71 IV.1.3 ) Traitement des événements thromboemboliques ... 72 III.1.4) Traitement des syndromes coronariens aigus ... 72 IV.1.5) Patients sous prothèses mécaniques ... 73 IV.2 ) Apixaban ... 74 IV.2.1) Prévention des thromboses veineuses profondes ... 74 IV.2.2) Traitement initial des TVP et des EP ... 75 IV.2.3) Prévention des récidives secondaires sous forme de TVP ET d’EP ... 76 IV.2.4) Prévention des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ... 77 IV.2.5) Traitement en post syndrome coronaire aigu ... 78 IV.3) Rivaroxaban ... 78 IV.3.1) en prévention des ETEV en chirurgie programmée ... 78 IV.3.2) En prévention des AVC/ES chez les patients ayant une FANV ... 80 IV.3.3) traitement des thromboses veineuses profondes ... 81 IV.3.4) Traitement en Post syndrome coronaire ... 84 IV.4) Edoxaban ... 84
Conclusion ... 92 Résumé
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
1
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
2
Durant ces dernières années, d’importants développements ont eu lieu dans le domaine de la médecine et particulièrement en cardiologie. C’est ainsi que dans le cadre du traitement et de la prévention de la maladie thrombotique deux classes d’anticoagulants prévalaient:
Les héparines de bas poids moléculaire et des antagonistes de la vitamine K.
Les HBPM obtenues par fractionnement de l’HNF se caractérisent par une grande affinité pour l’AT III avec une forte activité anti Xa et une faible activité anti-thrombinique (anti IIa) contrairement à l’HNF qui a une forte activité anti IIa.
L’activité quasi uniquement anti Xa freine la génération de la thrombine sans l’inhiber complètement expliquant leur intérêt dans les situations cliniques à risque hémorragique.
-- Leur principal inconvénient est leur antagonisation par le sulfate de protamine moins bien codifiée et plus compliquée par rapport à celle de l’héparine. - Leur principale contre-indication est la thrombopénie induite par l’héparine. Elles ne sont pas recommandées en cas d’AVC hémorragique et d’épanchement péricardique.
Les AVK, sont une classe d’anticoagulant utilisée depuis plus de 50 ans, ils constituent une des causes médicamenteuses d’hospitalisations iatrogènes, principalement suite au risque hémorragique dû à leur effet pharmacologique. Si leur efficacité est bien connue, leurs inconvénients tel que les contrôles réguliers de l’activité anticoagulante en raison de l’index thérapeutique étroit, ainsi que leurs nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, rendent l’observance thérapeutique difficile.
Depuis quelques années, une troisième famille d’anticoagulant a vu le jour. Lors de leur mise sur le marché en 2008, cette catégorie a été appelée NACO pour « Nouveaux anticoagulants oraux » , mais ce terme n’est plus employé, et il a été remplacé par les « AOD » pour : anticoagulants oraux directs.
Les anticoagulants oraux comprennent deux classes :
Les inhibiteurs de la thrombine (affixe de la DCI : « gatran ») ; les inhibiteurs du facteur Xa (affixe de la DCI : « xaban »)
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
3
L’intérêt de ces nouvelles molécules réside dans leur mode d’action ciblé, avec une activité inhibitrice hautement sélective et directe, une marge thérapeutique plus large, avec moins d’interactions médicamenteuses, une administration orale à doses fixes, un délai d’action rapide ainsi que l’absence de suivi biologique ; tous ces avantages sont au profit du patient pour un confort d’utilisation indéniable par rapport aux médicaments actuels.
Toutefois, ces anticoagulants oraux directs ne sont pas dénués d’inconvénients, le principal étant leur cout très élevé. Depuis leur arrivée sur le marché, les AOD ont suscité plusieurs interrogations, en particulier sur l’absence d’antidote ; aujourd’hui l’antidote du dabigatran a été approuvé, et des travaux sur l’antidote commun des autres sont en cours.
Les objectifs de ce travail sont d’une part faire le point sur les connaissances des anticoagulants actuels, et de faire connaitre les nouvelles thérapies qui sont l’objet d’innovations importantes, et d’autre part de dresser un état des lieux du développement clinique des nouveaux anticoagulants oraux.
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
4
I ) Physiologie
de l’hemostase
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
5
L’hémostase est un processus physiologique qui permet de maintenir l’intégrité du vaisseau lors d’une agression vasculaire. A l’état basal, physiologique, le vaisseau tapissé d’une monocouche de cellules endothéliales a des propriétés anti thrombotiques. Lorsque l’endothélium est agressé ou lorsque le sang est mis en contact avec le sous-endothélium après rupture de l’intégrité vasculaire, les processus hémostatiques sont mis en jeu[1].
L’hémostase peut être subdivisée en trois phases, bien qu’en réalité ces stades soient intriqués : l’hémostase primaire, qui aboutit à la formation du “thrombus blanc”, constitué d’agrégats plaquettaires, destiné à obturer la brèche vasculaire ; la coagulation, correspondant à l’activation des différentes protéines de la coagulation, qui permet la consolidation de l’agrégat plaquettaire par de la fibrine ; la fibrinolyse grâce à laquelle la dissolution du caillot s’opère, rétablissant ainsi la fluidité sanguine[2].
I .1) L’hémostase primaire
L’hémostase primaire met en œuvre une barrière hémostatique d’urgence par la constitution d’un « clou plaquettaire », ou thrombus blanc, venant obstruer la brèche vasculaire. Ses caractéristiques sont la rapidité de sa génération mais aussi sa fragilité, requérant une consolidation secondaire par un réseau protéique de fibrine, produit final des processus enzymatiques de la coagulation plasmatique. Plusieurs étapes permettent la formation du clou plaquettaire :
• la vasoconstriction ;
• l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium ; • l’activation et la sécrétion plaquettaire ;
• l’agrégation des plaquettes entre elles aboutissant au clou plaquettaire[3].
a) La phase vasculaire
Cette première étape de l’hémostase primaire est la vasoconstriction liée aux réflexes des vaisseaux lésés (figure 1)[4]. Elle prend en compte les caractéristiques des différentes cellules composant l’endothélium et qui possèdent des propriétés anti thrombotiques. Ces
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
6
cellules jouent un rôle de procoagulant dans la naissance du thrombus par la sécrétion de différents facteurs comme celui de Von Willebrand (adhésion plaquettaire), le facteur tissulaire ou la thromboplastine et l’inhibiteur de l’activateur de plasminogène (PAI).
b) La phase plaquettaire :
Figure1 : a formation du clou plaquettaire [5]
- L'adhésion des plaquettes :
Il s’agit d’un phénomène passif induit par la rencontre des plaquettes circulantes avec les structures sous-endothéliales hautement thrombogènes. L’adhésion plaquettaire est permise par la fixation du VWF au collagène qui s’arrime à la membrane plaquettaire par son récepteur, la gpIb[3]. Ce phénomène est très rapide et provoque l'activation des plaquettes.
- L’activation plaquettaire
Les plaquettes activées, changent de forme, se contractent et, par un mécanisme actif nécessitant de l’énergie sous forme d’ATP[3], expulsent les granules contenant des éléments ayant une action proagrégeante : ADP, adrénaline, noradrénaline… Et d’autres pro coagulantes : facteur V, VWF…
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
7
Un autre phénomène essentiel se déroule au cours de cette étape est le remaniement membranaire : un mécanisme « flip-flop » membranaire des phospholipides pour exprimer les Récepteurs GPIIbIIIa à la surface des plaquettes[6].
Ces éléments vont provoquer l'activation d'autres plaquettes et l'agrégation plaquettaire. - L'agrégation plaquettaire
Elle correspond à l'accotement des plaquettes entre elles.
Elle s'effectue en présence de calcium et sous l'influence des éléments sécrétés par les plaquettes lors de l'étape précédente. Les plaquettes s'agrègent entre elles par l'intermédiaire des molécules de fibrinogène qui se fixent sur un récepteur de la membrane plaquettaire la GPIIbllla.
Cette étape devient rapidement irréversible sous l'action de la thrombine, générée par la coagulation plasmatique, elle-même déclenchée très rapidement après la lésion du vaisseau.
- La formation du clou plaquettaire
Les plaquettes agrégées meurent très rapidement, leurs membranes fusionnent et les cellules sont lysées, libérant les éléments du cytoplasme. L'amas formé par ces plaquettes fusionnées est appelé le clou plaquettaire ou clou hémostatique ou encore thrombus blanc[7].
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
8
I-1-1 ) Régulation :
Régulation positive : Conséquence de l’activation plaquettaire renforcement du clou plaquettaire → . Régulation négative : Evite la diffusion à distance des phénomènes. Sous la dépendance de l’endothélium (prostacycline, monoxyde d’azote) = action anti-agrégante plaquettaire et vasodilatatrice[8].
I.1.2 ) Explorations :
Les principaux tests explorant l’hémostase primaire sont : - La numération plaquettaire
C’est un test primordial d’étude de l’hémostase primaire. Les plaquettes interviennent dans la première étape de l’hémostase primaire pour participer à la formation du “clou plaquettaire” en cas de brèche[9]. La numération plaquettaire permet de détecter une thrombopénie.
- Le temps de saignement (TS)
Il correspond au délai nécessaire à l’arrêt d’un saignement provoqué par une petite incision au niveau des vaisseaux superficiels. Le TS est le seul test d’exploitation globale de l’hémostase primaire, mais il manque de sensibilité et de spécificité. Ainsi, la réalisation isolée d’un TS ne permet pas à elle seule de prédire un risque hémorragique spontané ou provoqué. Il n’est pas réalisé dans le bilan de première intention[3].
- Le facteur Willebrand,
Il est présent dans le plasma et les plaquettes, protège le facteur VIII ; une diminution du facteur Willebrand entraîne celle du facteur VIII[9].
I-2) La coagulation :
L’hémostase obtenue par le clou plaquettaire est fragile et temporaire, et doit être consolidée par la génération d’un réseau protéique qui réalise ainsi une hémostase permanente. Il s’agit du processus de coagulation du plasma sanguin aboutissant à la
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
9
transformation du fibrinogène plasmatique circulant soluble en fibrine insoluble enserrant le clou plaquettaire par le biais d’une série de réactions enzymatiques dont le contrôle continu permet une restriction locale sans diffusion à distance de la zone lésionnelle.
Figure 3 : cascade de la coagulation [10]
- Initiation de la coagulation (voie extrinsèque) :
Une lésion vasculaire libère le facteur tissulaire (FT) qui se fixe et active le facteur VII de la coagulation. Ce complexe FT/FVIIa active préférentiellement le facteur X, mais aussi le facteur IX (permettant une interaction entre voies extrinsèque et intrinsèque).
- Amplification de la coagulation (voie intrinsèque) :
Cette voie fait intervenir les facteurs contacts : le facteur XII et le kininogène de haut poids moléculaire qui se fixent sur les surfaces chargées électro négativement. La fixation du facteur XII sur ce type de surface induit son activation par protéolyse. Le facteur XIIa active le facteur XI. Celui-ci active, en présence de calcium, le facteur IX, qui lui-même, complexé avec le facteur VIIIa, active le facteur X. Le facteur Xa est le carrefour de rencontre de la voie
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
10
intrinsèque et de la voie extrinsèque. La prékallicréine transformée en kallicréine par le facteur XIIa amplifie l’activation de cette phase contact en induisant la formation de ce facteur XIIa.
- Génération de la thrombine et formation de la fibrine :
Le facteur Xa, en présence de son cofacteur d’activation, le facteur Va, transforme la prothrombine (facteurII) en thrombine (facteur IIa). Les traces de thrombine produites activent le facteur VIII et le facteur V, amplifiant ainsi la génération de thrombine. La formation du caillot correspond à la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble, qui forme des polymères stabilisés par le facteur XIII[2].
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
11
I.2.1 ) Régulation :
Comme l’immense majorité des réactions physiologiques, l’hémostase comporte un système de rétrocontrôle. Il existe trois grandes voies régulatrices de la coagulation : l’antithrombine, le système de la protéine C et le TFPI (tissue factor pathway inhibitor).
L’antithrombine (AT) est un puissant inhibiteur sécrété par le foie qui, fixé aux héparanes sulfates, inactive de manière irréversible majoritairement le FIIa et FXa mais aussi les FIXa, FXIa, FXIIa et FVIIa . En thérapeutique, l’héparine permet une augmentation puissante de l’activité anticoagulante de cette enzyme. Le système protéine C/protéine S inhibe fortement, pour sa part, les cofacteurs FVIIIa et FVa . Cette réaction est initiée par la liaison d’une partie de la thrombine avec la thrombomoduline (TM) présente à la surface de l’endothélium. Une fois liée, elle perd sa capacité à transformer le fibrinogène en fibrine et peut activer la protéine C (PCa). Celle-ci en présence de son cofacteur la protéine S (PS), constitue finalement le système PCa-PS. Le Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) : cette protéine, sécrétée par l’endothélium et les plaquettes, se lie avec le FXa et en régule la génération. Le complexe FXa-TFPI permet de diminuer l’activation du FX en inhibant l’action du complexe FT-FVIIa sur ce dernier (Figure B). Enfin l’α-2 macroglobuline a également une action inhibitrice : présente dans le plasma, elle va se lier à la thrombine, l’englober et lui faire perdre ses capacités coagulantes[12].
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
12
Figure 4 : les inhibiteurs de la coagulation
I.2.2 ) Exploration :
- Le temps de Quick (TQ) :
C’est le temps (en secondes) pendant lequel le plasma d’un patient coagule en présence d’un réactif, la thromboplastine. Il explore la voie extrinsèque de la coagulation, en particulier trois des quatre facteurs vitamine K dépendants (II, VII et X). De nombreux facteurs influencent le TQ, comme le mode de prélèvement, la technique d’étalonnage, la qualité du témoin et le type de thromboplastine utilisé… Afin de réduire la variabilité entre laboratoires due à l’utilisation de différents réactifs, le temps de Quick est exprimé en INR (international normalized ratio) dans le cadre de la surveillance d’un traitement par anticoagulants anti vitamine K (AVK).
- Le taux de prothrombine ( TP) :
Il est exprimé en pourcentage, correspond au TQ comparé au temps d’un plasma témoin. Il explore la voie extrinsèque de coagulation. Il correspond à l’activité du complexe prothrombinique.
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
13
L’INR est le rapport du TQ d’un malade sur celui d’un témoin (figure 5). Il n’est pas influencé par un réactif ou la technique utilisée en laboratoire.
Figure 5 : ratio de l'INR[13] .
- Le temps de céphaline activée (TCA) :
C’est le temps de coagulation d’un plasma citraté déplaquetté en présence de calcium, d’un substitut plaquettaire (la céphaline) et d’un activateur de la phase contact. Ce test explore la voie intrinsèque de la coagulation. Il est exprimé en secondes.
Le temps de thrombine (TT) :
C’est le temps de coagulation d’un plasma citraté pauvre en plaquettes, en présence de thrombine. Il explore la transformation du fibrinogène en fibrine. Il est exprimé en secondes.
Le dosage du fibrinogène permet également d’explorer la phase de formation de la fibrine.
Les facteurs de coagulation peuvent être dosés spécifiquement[9].
I.3) La fibrinolyse
La fibrinolyse est un processus physiologique permettant la dissolution du caillot de fibrine. La fibrinolyse est bâtie selon la même conception que le système de la coagulation comprenant des molécules à activité protéolytique, qui agissent sur un substrat, contrôlées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs permettant une régulation physiologique très précise[3].
Pharmacologie et place thérapeutique des anticoagulants oraux directs
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Sous l'action des activateurs (tPA, facteur XII, urokinase), le plasminogène présent entre les mailles du caillot, est transformé en plasmine. Cette plasmine formée va "découper" le caillot de fibrine en fragments qui seront ensuite éliminés dans la circulation. Ces fragments sont les produits de dégradation de la fibrine (ou PDF).
En cas de lyse localisée d'un caillot, seuls les produits de dégradation de la fibrine sont retrouvés dans le sérum du malade. En cas de fibrinolyse généralisée, on retrouve également des produits de dégradation du fibrinogène : parmi les PDF, on retrouve des fragments Y (produits précoces de dégradation du fibrinogène), des fragments X (produits précoces de dégradation du fibrinogène et de la fibrine), des fragments D et E (produits terminaux), et des D-Dimères qui proviennent de la fibrine ayant subi l'action du facteur XIII. Les D-Dimères permettent d'identifier les PDF provenant exclusivement de la fibrine dégradée [7].
I.3.1 ) Régulation :
Les inducteurs de ce phénomène sont principalement le tissue plasminogen activator (t-PA) et l’urokinase. A l’inverse, l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) neutralise ces deux derniers, l’alpha-2-antiplasmine inhibe directement la plasmine et le « thrombin activatable fibrinolysis inhibitor » (TAFI) empêche la liaison du t-PA et du plasminogène à la fibrine. L’interaction plasmine-alpha 2AP est l’une des interactions protéiques les plus rapides connues et se fait lorsque la plasmine est libre en circulation[12].
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Figure 6 : les inhibiteurs de la fibrinlolyse
I.3.2) Exploration :
Dans certaines conditions pathologiques, il existe une activation de ce processus qui peut être apprécié par les examens biologiques suivants :
• les produits de dégradation de la fibrine (PDF) dont les D.Dimères, qui proviennent de la dégradation de la fibrine[3].
• le temps de lyse des euglobines : La précipitation des euglobulines permet de séparer le fibrinogène, le plasminogène et ses activateurs des inhibiteurs des protéases. Le temps normal est supérieur à 3H. En cas de temps inférieur, il existe une « hyperfibrinolyse »[1].
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II ) les traitements
anti thrombotiques
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II.1) Les antiagrégants plaquettaires :
Les antiagrégants plaquettaires sont utilisés essentiellement en prévention primaire ou secondaire des complications thromboemboliques artérielles. Ces médicaments agissent par des mécanismes distincts et leurs effets sont donc synergiques en association, au prix de l'augmentation du risque hémorragique. Les principaux effets indésirables concernent le risque hémorragique. Néanmoins, aucune surveillance spécifique ne peut être recommandée pour prévenir ce risque[14].
On distingue différentes catégories de médicaments antiagrégants plaquettaires :
l'aspirine ; elle reste le traitement de référence dans la prévention des événements ischémiques de la maladie athéromateuse. Elle inhibe de façon irréversible la cyclo-oxygénase COX 1 des plaquettes, qui est une enzyme clé dans la production de thromboxane A2, puissant activateur et recruteur des plaquettes[15].
les inhibiteurs du récepteur plaquettaire à l'ADP P2Y12[14] : les thiénopyridines (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel) et, les cyclopentyltriazolo-pyrimidines (ticagrélor) ;
Ils inhibent sélectivement l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP en bloquant le récepteur P2Y12 des plaquettes [16]. Le clopidogrel, la ticlopidine et plus récemment le prasugrel sont des thiénopyridines. Ce sont des prodrogues, qui sont d’abord métabolisées par le foie pour être actives. Elles ont une action irréversible sur les plaquettes. La ticlopidine a été abandonnée à cause de ses effets secondaires hématologiques. Le ticagrelor est un antagoniste direct et réversible du récepteur P2Y12. Le ticagrelor et le prasugrel sont plus puissants, d’action plus rapide et d’un effet antiagrégant plus prévisible que le clopidogrel[17]. Dans les recommandations actuelles, ils représentent le traitement de référence en association avec l’aspirine dans l’année qui suit un SCA en l’absence de leurs contre-indications respectives[18],[16].
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les antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa (abciximab, tirofiban, eptifibatide). Les inhibiteurs du complexe G2b-3a (abciximab, eptifibatide, tirofiban) bloquent la dernière étape de l’agrégation plaquettaire et sont des antiagrégants très puissants d’action immédiate [19]. Ils sont administrés par voie intraveineuse, avec un bolus puis une perfusion, avec une adaptation des doses à la fonction rénale pour l’eptifibatide et le tirofiban. Les principaux effets secondaires sont les saignements et les thrombopénies. Les antiG2b-3a sont essentiellement prescrits après la coronarographie ou pendant l’angioplastie en cas de volumineux thrombus, d’embols distaux avec ou sans no reflow ou lors de complications thrombotiques de l’angioplastie [18].
