6.4) Surveillance biologique de l’activité anticoagulante

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Effet des AOD sur les tests conventionnels d'hémostase

Ces effets varient en fonction de la concentration plasmatique du médicament et donc dans le temps entre les prises. En cas de surdosage par accumulation, ils peuvent persister pendant plusieurs jours jusqu'à l'élimination du médicament.

- Temps de Quick

Le temps de Quick (TQ) est allongé (et donc le taux de prothrombine [TP] est diminué) de façon relativement modérée avec le dabigatran, plus marquée avec le rivaroxaban et très faiblement avec l'apixaban [61] [62] en l'absence de surdosage. Il est important de noter que la sensibilité du TQ est variable suivant les réactifs utilisés. Ce défaut de standardisation est amplifié par la conversion du résultats du temps de Quick en INR (International Normalized Ratio) utilisé pour la surveillance des antivitamines K (AVK). La zone thérapeutique de l'INR (entre 2 et 3 pour les AVK) ne s'applique pas aux AOD. Ainsi, le TP, exprimé en %, est diminué de façon modeste aux concentrations usuelles mais il peut être très abaissé en cas de surdosage. L'INR, recommandé pour la gestion des patients sous AVK, doit être banni de la gestion des nouveaux anticoagulants. Enfin, l'interférence possible sur l'INR doit être prise en compte lors du relais d'un de ces médicaments par les AVK.

- Temps de céphaline avec activateur

Le temps de céphaline avec activateur (TCA) est prolongé de façon modérée aux Cmax usuelles de dabigatran et rivaroxaban, (rapport patient/témoin entre 1,5 et 2,5) mais pratiquement pas avec l'apixaban en dehors de fort surdosage. Ici encore, la sensibilité du test varie significativement avec le réactif utilisé [61] [63]. La relation entre l'allongement du TCA et la concentration de l'AOD est non linéaire avec un effet plateau pour les concentrations les plus fortes.

Au total, le TP et le TCA ne sont pas adaptés à la surveillance biologique des AOD. Contrairement à l'INR pour les AVK, qui est standardisé et permet de définir une zone thérapeutique de manière indépendante du délai entre le moment du prélèvement et la prise du médicament, le domaine de réponse du temps de Quick (TP/INR) et du TCA est plutôt dans la zone haute des concentrations plasmatiques des AOD (figure 1) et varie suivant le réactif, le

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médicament, et le délai depuis la dernière prise. Par ailleurs, chez les patients traités en situations critiques, la relation avec le taux plasmatique est médiocre en raison des nombreux facteurs qui peuvent interférer avec ces tests (figure 2, exemple de la relation observée chez des patients admis aux urgences) [64] .

- Temps de thrombine

Le temps de thrombine (TT) est très sensible au dabigatran et le plus souvent non mesurable même lorsque ce médicament est en très faible concentration dans le plasma. Du fait de sa sensibilité excessive, le TT ne peut pas être utilisé pour la gestion des patients sous dabigatran. Le TT en revanche est insensible aux xabans [64].

- Activité anti-Xa

L'activité anti-Xa, mesurée par les techniques standard adaptées aux héparines et calibrées en UI anti-Xa/mL, montre chez les patients traités par les xabans des valeurs très élevées d'activité anti-Xa, au-delà des limites de la gamme de mesure. Ces tests ne doivent pas être utilisés pour la surveillance des xabans. Comme attendu, le dabigatran ne développe aucune activité anti-Xa.

- Mesure spécifique des facteurs de coagulation

La mesure spécifique des facteurs de coagulation, par des tests dérivés du TQ (facteurs V, II, VII et X) ou du TCA (facteurs VIII, IX, XI et XII), est affectée d'une sous-estimation systématique mais modeste avec le dabigatran et le rivaroxaban aux concentrations usuelles. Cet effet devient majeur en cas de surdosage [65] [66] et impose une modification de la technique de mesure (dilution avec vérification de parallélisme) qui n'est pas toujours facile à mettre en œuvre en urgence. Du fait de sa faible influence sur le TQ et le TCA, l'apixaban n'affecte les taux de coagulation qu'en cas de fort surdosage.

- Mesure du taux de fibrinogène

La mesure du taux de fibrinogène n'est pas affectée par les xabans mais elle peut l'être avec certains réactifs, dans le sens d'une sous-estimation, par le dabigatran [67]. Il appartient

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au biologiste de choisir une méthode insensible à cette interfé- rence. Le taux de fibrinogène dérivé du TQ ne doit pas être utilisé chez les patients traités par un AOD.

Mesure des D-Dimères La mesure des D-Dimères n'est pas affectée par les AOD. En revanche, la plupart des tests du bilan de trombophilie sont sensibles à l'interférence des nouveaux anticoagulants et ils ne doivent pas être réalisés sous ces traitements .

- Mesure des concentrations plasmatiques des AOD Les techniques de mesure

Les méthodes de référence pour la mesure de la concentration plasmatique d'un AOD sont des techniques séparatives (HPLC couplée à la spectrométrie de masse) rarement disponibles en urgence[68]. Ces méthodes sont sensibles dans les zones basses et ce sont les seules qui permettent de distinguer les xabans entre eux. Les méthodes d'hémostase sont les plus utilisées en urgence. Elles reposent sur des tests anti-IIa ou anti-Xa spécialement adaptés pour les AOD. À l'aide de trousses de calibration et de contrôles propres à chaque médicament [69], les résultats sont exprimés en unités pondérales (ng/mL). Les tests ont été développés de telle sorte que la zone de mesure corresponde à l'échelle des concentrations usuelles observées chez les patients (50 à 500 ng/mL). Leur reproductibilité dans cette zone est acceptable, mais elle est insuffisante en dehors de cette gamme de mesure, en particulier pour les valeurs faibles (< 30 ng/mL)[70]. Enfin, certains de ces tests sont affectés par la présence d'héparine. Ces tests sont relativement simples, rapides et automatisables, de coût supérieur à celui de la mesure d'une héparine par l'activité anti-Xa ou anti-IIa, non cotés à la nomenclature des actes de biologie médicale et non remboursés par l'assurance maladie. Ceci peut représenter un frein à leur déploiement dans les laboratoires de biologie non spécialisés en hémostase[64].

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Tableau 9 : tests de l’hémostase recommandés dans les situations particulières [22]:

Test dabigatran rivaroxaban apixaban

INR NA NA NA

Temps Quick – TP Test non spécifique

NA Test qualitatif

Peu sensible

NA TCA

Test non spécifique

Test qualitatif non linéaire à doses élevées

NA NA

Temps Thrombine – TT

Test non spécifique

NA NA NA

Temps Thrombine Modifié

Test spécifique

Test quantitatif NA NA

Temps Ecarine – ECT Test non spécifique

Test quantitatif NA NA Anti-IIa Test spécifique Test quantitatif NA NA Anti-Xa chromogénique Test spécifique

NA Test quantitatif Test quantitatif

NA : non approprié