DU CHIKUNGUNYA : EXPERIENCE DE L’EPIDEMIE REUNIONNAISE DE 2005-2006 DANS LE SUD DE LA REUNION TRANSMISSION MATERNO-FŒTALE Cécile DUVANT DOCTORAT EN MEDECINE THESE

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UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE (PARIS 6)

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

ANNEE 2007 THESE N°2007 PA 06 G 030

THESE

POUR LE

DOCTORAT EN MEDECINE

Présentée et soutenue publiquement le 29 Juin 2007 à 10H30 PAR

Mademoiselle

Cécile DUVANT

Née le 8 décembre 1978 à VALENCIENNES

TITRE :

TRANSMISSION MATERNO-FŒTALE DU CHIKUNGUNYA :

EXPERIENCE DE L’EPIDEMIE REUNIONNAISE DE 2005-2006 DANS LE SUD DE LA REUNION

Directeur de thèse : Docteur ROBILLARD Jury

M. le professeur DUPOUY-CAMET Président du jury M. le professeur GENDREL Membre du jury M. le professeur LAPILLONNE Membre du jury M. le professeur LEBON Membre du jury

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Tous mes remerciements vont :

- A Monsieur le Professeur Jean Dupouy-Camet

Chef de service de parasitologie-mycologie de l’hôpital Cochin de Paris

pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de présider le jury de cette thèse.

- A Monsieur le Professeur Dominique Gendrel

Chef de service de pédiatrie générale de l’hôpital Saint Vincent de Paul de Paris

pour m’avoir fait l’honneur de participer au jury de cette thèse.

- A Monsieur le Professeur Alexandre Lapillonne

Du service de réanimation, néonatologie et nutrition de l’hôpital Saint Vincent de Paul de Paris

pour m’avoir gentiment proposé de faire partie du jury de cette thèse.

- A Monsieur le Professeur Pierre Lebon

Chef de service de virologie de l’hôpital Saint Vincent de Paul de Paris

pour m’avoir fait l’honneur de participer au jury de cette thèse.

- Au Docteur Pierre-Yves Robillard

Chef de service de néonatologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion

pour sa rigueur et sa disponibilité tout au long de l’élaboration de ce travail.

- Aux Docteurs Hanitra Randrianaivo et Alain Fourmaintraux

du service de médecine fœtale et d’unité de fœtopathologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion pour les données concernant les grossesses s’étant terminées avant 22 semaines d’aménorrhée.

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- Au Docteur Marc Bintner

Chef de service de neuroradiologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion

pour les imageries radiologiques et son aide à leur interprétation.

- Aux Docteurs Patrick Gérardin et Brahim Boumahni du service de néonatologie du Groupe Hospitalier Sud Réunion

pour les clichés photographiques et leurs précisions sur les différents cas cliniques.

- A mes parents et à ma tante pour leurs encouragements et leur soutien tout au long de mes études de médecine.

- A mon frère, le Docteur Marc Duvant pour ses précieux conseils concernant la rédaction de cette thèse.

- A ma sœur Catherine pour son aide technique concernant la mise en page et la présentation orale.

- A Saysunee et à Praeophan, ma belle-sœur et ma nièce.

- A mes vieux amis du collège et du lycée avec lesquels je suis toujours en contact (en particulier Estelle pour sa relecture et Max pour son aide pour la rédaction du résumé en anglais).

- A mes futurs confrères et consœurs de la promotion 1998 de la Faculté de Médecine de Saint-Antoine (avec une pensée particulière pour Alice).

- Aux amis « réunionnais » et tout particulièrement à

Alexandra pour son aide tout au long de la rédaction de ma thèse.

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TABLE DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS

p 10

I. INTRODUCTION

p 11

II. PRESENTATION DE LA REUNION

p 12 II.1. Géographie p 12 II.2. Climat p 14 II.3. Démographie p 14

II.4. Populations p 14

III. L’EPIDEMIE DE CHIKUNGUNYA

p 16

IV. LE VIRUS CHIKUNGUNYA

p 23 IV.1. Historique p 23 IV.2. Description du virus Chikungunya p 24 IV.3. Le vecteur du virus Chikungunya p 24 IV.4. Le réservoir du virus Chikungunya p 25 IV.5. Le mode de transmission p 25 IV.6. Les différentes formes de l’infection à virus Chikungunya p 26 IV.6.1. Forme classique p 26 IV.6.2. Formes graves p 27 IV.6.3. Formes asymptomatiques p 27 IV.6.4. Formes de l’enfant p 28

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IV.7. Diagnostic biologique du virus Chikungunya p 28 IV.7.1. Diagnostic spécifique p 28 IV.7.1.1. RT-PCR p 28 IV.7.1.2. Sérologie p 28 IV.7.2. Diagnostic non spécifique p 29 IV.8. Traitement p 29 IV.8.1. A la phase aiguë p 29 IV.8.2. A la phase chronique p 30 IV.9. Prévention p 30 IV.9.1. Au niveau individuel p 30 IV.9.2. Au niveau collectif p 31

V. PRESENTATION DE L’ETUDE

p 32 V.1. Objectifs p 32 V.2. Méthode utilisée p 32 V.2.1. Lieu de l’étude p 32 V.2.2. Critères d’inclusion des patients p 32 V.2.3. Méthode de recueil p 32 V.2.4. Informations collectées p 33 V.3. Résultats p 33 V.3.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines

d’aménorrhée p 34 V.3.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines

d’aménorrhée p 35

V.3.3. Description des 19 nouveau-nés ayant contracté le virus Chikungunya par transmission materno-fœtale p 36

V.3.4. Caractéristiques cliniques des cas d’infection materno-fœtale (IMF) à Chikungunya prouvée p 56

VI. DISCUSSION

p 63

VI.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines

d’aménorrhée p 64 VI.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines

d’aménorrhée p 65

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VI.3. Chikungunya néonatal p 67 VI.4. Arboviroses et infections materno-fœtales p 76

VI.4.1. Virus de la famille des Flaviviridae genre flavivirus p 76 VI.4.1.1 La dengue p 76 VI.4.1.2 La fièvre jaune p 77 VI.4.1.3 Le West Nile virus p 78 VI.4.1.4 L’encéphalite japonaise p 79

VI.4.2. Virus de la famille des Togaviridae genre alphavirus p 80 VI.4.2.1 Le Ross River virus p 80 VI.4.2.2 Le Semliki forest virus p 81 VI.4.2.3 Virus de l’encéphalopathie équine de l’Ouest (Western Equine encephalitis virus) p 81

VII. CONCLUSION

p 82

VIII. BIBLIOGRAPHIE

p 85

IX. ANNEXES

p 97 Annexe 1: Score d’Apgar p 97 Annexe 2 : Recommandations de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire

des Produits de Santé (AFSSAPS) concernant les produits répulsifs p 98 Annexe 3 : œdèmes des pieds et des mains p 99

Annexe 4 : éruption cutanée p 100 Annexe 5 : lésions dyschromiques p 101 Annexe 6 : Imageries cérébrales par résonance magnétique p 102

SERMENT D’HIPPOCRATE

p 105

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LISTE DES ABREVIATIONS :

AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien ALAT : Alanine amino-transférase

ASAT : Aspartate amino-transférase

ARCF : Anomalie du rythme cardiaque fœtal CAMPS : Centre d’action médico-sociale précoce CHIKV : Virus Chikungunya

CIVD : Coagulation intra-vasculaire disséminée

CPAP : Continuous positive airway pressure (ventilation spontanée en pression Positive continue)

CRP : C-réactive protéine DS : Déviation standard

EEG : Electro-encéphalogramme ETF : Echographie trans-fontanellaire GGD : Gavage gastrique discontinu GHSR : Groupe Hospitalier Sud Réunion HHC : Hémisuccinate d’hydrocortisone IgG : Immunoglobuline de type G IgM : Immunoglobuline de type M IMF : Infection materno-fœtale

IRM : Imagerie par résonance magnétique LCR : Liquide céphalo-rachidien

MFIU : Mort fœtale in utero

PDF : Produit de dégradation de la fibrine PL : Ponction lombaire

RCIU : Retard de croissance intra-utérin

RT-PCR : Reverse transcriptase- polymerase chain reaction SA : Semaine d’aménorrhée

SFA : Souffrance fœtale aiguë TCA : Temps de céphaline activée TP : Taux de prothrombine

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I. INTRODUCTION :

L’Ile de la Réunion a été touchée entre mars 2005 et fin décembre 2006 par une épidémie de Chikungunya qui a surpris par son émergence inattendue, son intensité et la survenue de formes graves voire mortelles. Une telle virulence a étonné la communauté scientifique.

C’est la première fois que l’on s’intéresse aux conséquences d’une contamination par le Chikungunya au cours de la grossesse et notamment aux risques de transmission materno-fœtale. Cette transmission par le virus Chikungunya au cours de la grossesse n’a jamais fait l’objet, à notre connaissance, de publication contrairement à d’autres arboviroses.

Le virus Chikungunya, transmis par des moustiques du genre Aedes, sévit uniquement en zone tropicale bien que son vecteur soit également retrouvé ailleurs. Il est à l’origine d’épidémies en Afrique et en Asie depuis sa description dans la province du Tanganyika en Tanzanie en 1952. L’infection par ce virus se manifeste par une fièvre élevée, des arthralgies intenses et une éruption cutanée.

Cette maladie peu fréquente est peu rapportée dans la littérature.

Après une présentation rapide, géographique, climatique et démographique de l’Ile de la Réunion, nous rappellerons les grandes étapes de l’épidémie et ferons le point sur les connaissances actuelles du Chikungunya. Puis nous passerons à l’étude de la transmission materno-fœtale du Chikungunya, étude concernant l’issue des grossesses survenue au Groupe Hospitalier Sud Réunion entre le 1^er juin 2005 et le 31 août 2006. Les objectifs et la méthode utilisée seront définis avant de donner les résultats en particulier les conséquences de ^la contamination par le Chikungunya au cours de la grossesse ainsi que le risque de la transmission materno-fœtale. Enfin nous discuterons ces résultats dans la dernière partie de cette recherche.

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II. PRESENTATION DE LA REUNION :

II.1. Géographie :

La Réunion est une île volcanique du sud-ouest de l’Océan Indien, située entre l’équateur et le tropique du Capricorne par 55°29’ de longitude et 21°5’ de latitude sud, à 700 km de Madagascar à l’ouest, 200 km de l’île Maurice à l’est et à 9200km de la métropole. Elle constitue avec Maurice et Rodrigues, l’archipel des Mascareignes.

Carte 1: Situation géographique de la Réunion

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D’une superficie de 2572 km², elle a une forme ovale avec un diamètre maximal d’axe nord-ouest / sud-est de 72 km et un petit axe perpendiculaire de 51 km. Le périmètre de l’île avoisine les 207 km avec 40 km de plage dont seulement 25 protégés par une barrière corallienne à l’ouest. Cette partie de l’île abritée des alizés par le relief montagneux, est appelée « côte sous le vent ». On y retrouve à une exception près les seules plages de sable blanc, provenant de la dégradation des coraux et des coquillages. Les autres plages sont de couleur noire, fruit de l’érosion de la roche volcanique dite basaltique. Le versant est et nord-est de l’île est très arrosé par les pluies. L’érosion mécanique, constante, en a aplati les rives : c’est la « côte au vent », au littoral découpé. Au sud-est, le Piton de la Fournaise, seul volcan en activité, s’étale en pente douce jusqu’à la mer.

L’île repose sur un fond marin à plus de 4000 mètres sous les eaux. Elle forme un immense cône constitué de deux massifs volcaniques d’âges différents dont les seuls 3000 derniers mètres sont apparents. Quarante pour cent de sa superficie se trouve au-dessus de 1000 mètres d’altitude.

Le plus ancien des volcans, le Piton des Neiges, est apparu il y a 3 millions d’années. Il culmine à 3069 mètres et occupe les deux tiers nord-ouest de l’île. Au cours du temps, son affaissement a donné naissance aux trois cirques : Cilaos, Mafate et Salazie.

Le Piton de la Fournaise, à l’autre extrémité de l’île atteint 2361 m. Vieux d’un demi-million d’années, c’est l’un des volcans les plus actifs au monde avec une éruption tous les 6 à 12 mois, la dernière datant d’avril 2007.

Ces deux imposants massifs sont séparés par les hautes plaines : la Plaine des Cafres et la Plaine des Palmistes.

Carte 2 : La Réunion

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II.2. Climat :

La Réunion, par sa latitude, bénéficie d’un climat tropical humide et l’on ne distingue que deux saisons :

- l’hiver austral de mai à octobre, frais et sec

- l’été austral de novembre à avril, chaud et humide correspondant à la période cyclonique.

En raison de son relief accidenté et de la proximité de l’océan, il existe de nombreux microclimats, on distingue cependant trois zones climatiques :

- la côte ouest, « sous le vent », à l’abris des alizés, sèche et chaude - la côte est, « aux vents », où les pluies abondent toute l’année.

- les hauts de l’île avec des températures plus froides et un ensoleillement limité au matin.

II.3. Démographie :

La Réunion est le département d’outre-mer le plus peuplé avec plus de 774 000 habitants (774 600 au premier janvier 2005), soit une densité de 292 habitants au km².

La population réunionnaise est marquée par un taux de croissance annuel moyen élevé, soit 1,6 % au cours des 6 dernières années (contre 0,64 % en France) expliqué à 90 % par le solde naturel ; les 10 % restants étant liés au solde migratoire. Ainsi le taux de natalité s’avère très élevé comparativement à la métropole (20 ⁰/00 contre 18 ⁰/00) expliquant une forte proportion de sujets jeunes avec : 35,8 % de moins de 20 ans et 70 % de moins de 40 ans (source INSEE).

II.4. Populations :

Par son histoire, la Réunion est devenue une véritable mosaïque de cultures de trois continents. Bien que le recensement par ethnies soit interdit depuis 1967, on différencie approximativement :

- les métis (34 %)

- les cafres (7 %) d’origine africaine et malgache qui sont issus essentiellement de la période esclavagiste et qui tirent leurs origines du Mozambique, de la Guinée et du Sénégal ;

- les immigrés indiens tamouls ou « Malabars » (23 %) constitués des descendants des travailleurs « engagés », arrivés de 1848 à 1882 par dizaines de milliers de la côte orientale de l’Inde (Coromandel) et de la côte de Malabar ;

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- la population blanche d’origine européenne associe

o les créoles blancs (23 %) les « grands blancs » et les descendants des « petits blancs des hauts » ou « yab »

o et les métropolitains ou "zoreils"(5%) vivant sur l’île ; - les chinois (4 %) originaires de la région de Canton ;

- les immigrés indiens musulmans ou « Zarabs » (3 %) originaires du Gujerat (Nord de Bombay) venus plus tardivement, à la fin du XIX^ème et au début du XX^ème siècle, ont également fait souche ;

- minorités diverses : les malgaches, les comoriens, les mahorais.

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III. L’EPIDEMIE DE CHIKUNGUNYA

Au début de l’année 2005, devant le signalement de fièvres avec polyarthralgies, les autorités de la République Islamique des Comores ont fait appel au Center of Disease Control (C.D.C.) à Atlanta pour identifier l’agent pathogène. Le virus Chikungunya a été identifié comme responsable de cette épidémie en mars 2005.

Le virus Chikungunya a donc été détecté pour la première fois dans l’Océan Indien quand s’est déclarée l’épidémie aux Comores au début de l’année 2005.

L’épidémie avait d’abord atteint l’île de la Grande Comore avant de s’étendre aux îles voisines de l’archipel : Anjouan, Mohéli et l’île de Mayotte (collectivité territoriale française) [1].

La Réunion fut rapidement touchée dès le mois de mars du fait de la proximité des foyers comoriens et des mouvements de populations existant entre les îles des Comores, l’île de Mayotte et la Réunion. Une sérologie pour le Chikungunya a été demandée pour un patient comorien ayant présenté une fièvre avec polyarthralgies 2 semaines après son retour des Comores. Elle a été envoyée au Centre National de Référence en métropole mi-mars 2005 et est revenue positive le 29 avril 2005, c’est le premier cas notifié confirmant l’atteinte par le virus Chikungunya à la Réunion [1].

L’analyse des souches virales isolées chez des malades de la Réunion et des îles voisines par l’Institut Pasteur montre que les souches virales de l’Océan Indien sont proches entre elles et apparentées aux souches d’Afrique de l’Est, Centrale et du Sud isolées entre 1952 et 2000. Le virus ayant émergé dans les îles de l’Océan Indien a vraisemblablement été importé depuis le continent africain [2] ; ce qui est compatible avec les échanges de populations entre l’Afrique de l’Est et les Comores, où l’épidémie a commencé début 2005 [3].

Une première poussée épidémique a suivi et s’est développée entre la fin avril et le début du mois de juin 2005. Pendant sept semaines de la mi-mars à la mi- mai, la croissance s’est faite de manière exponentielle jusqu’à atteindre son apogée au cours de la semaine du 9 au 15 mai où 450 cas hebdomadaires étaient recensés. L’épidémie a décrû jusqu’à la mi-juillet puis s’est stabilisée à 50 à 100 nouveaux cas par semaine jusqu’à début octobre 2005. La transmission ne s’est jamais arrêtée pendant l’hiver austral 2005.

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Figure 1 : Courbe épidémique du Chikungunya, la Réunion, mars 2005 (semaine 9) – janvier 2006 (semaine 2)

(source : Cire Réunion-Mayotte)

mars 2005 à janvier 2006

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Une deuxième poussée épidémique est survenue dès le mois d’octobre 2005 d’abord sur un rythme modéré (250 nouveaux cas pendant la semaine du 14 au 20 novembre 2005), puis brutalement dès le mois de décembre sur un rythme très rapide (7 500 nouveaux cas/ semaine en janvier 2006) pour arriver à son maximum (début février) avec une incidence maximale de 45 000 cas la cinquième semaine de 2006 (début février). Après avoir atteint un pic lors de la semaine du 6 au 12 février, le nombre de cas hebdomadaire a ensuite fortement diminué jusqu’à la mi-mars [4].

Au total et pour l’ensemble de la période épidémique, on estime, au 28 août 2006, à 266 000 le nombre de personnes ayant présenté, à un moment ou à un autre, une forme clinique de la maladie, soit près de 34 % de la population [5].

Par ailleurs, un certain nombre de formes graves et atypiques de Chikungunya ont été enregistrées au cours de l’épidémie : 246 personnes ont été hospitalisées en réanimation et une quarantaine d’infections materno-néonatales confirmées biologiquement ont été documentées. Depuis le mois de janvier 2006, 254 certificats de décès dans lesquels le Chikungunya est mentionné ont été recensés, les trois-quarts concernant des personnes âgées de plus de 70 ans.

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Figure 2 :Courbe épidémique du Chikungunya, la Réunion, mars 2005 (semaine 9) - mai 2006 (semaine 21)

La situation épidémiologique au cours de l’hiver austral 2006 était comparable à celle observée au cours de la période inter-épidémique de l’hiver austral 2005.

On estimait en effet à environ une cinquantaine le nombre de cas de Chikungunya survenant chaque semaine depuis le début du mois de juillet 2006.

Depuis fin juillet 2006, était observé chaque semaine un nombre de cas limités (15 à 20). L’arrivée de l’été austral n’a pas vu la reprise de la flambée épidémique. Début 2007, les cas restaient sporadiques et depuis mi-mars 2007 seul un cas compatible avec le Chikungunya a été notifié [6].

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Figure 3 : Courbe épidémique du Chikungunya, la Réunion, juin 2006 (semaine 24) - avril 2007 (semaine 12)

Situation internationale : [7,8]

Le virus a circulé dans la région sud-ouest de l’Océan Indien au début de l’année 2005, avec en particulier des foyers identifiés aux Comores, à l’île Maurice, aux Seychelles, à la Réunion et à Mayotte. Au cours de l’installation de l’hiver austral et jusque la fin de l’année 2005, les Comores, l’île Maurice, les Seychelles et Mayotte n’avaient pas identifié de cas ou seulement quelques cas isolés.

Depuis début janvier 2006, il existait à nouveau une circulation du virus Chikungunya dans la région.

Actuellement, dans les îles de l’Océan Indien, il semble que le virus du Chikungunya ne circule plus actuellement que sur un mode sporadique, situation comparable à celle observée à la Réunion et à Mayotte au cours du premier trimestre 2007.

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* Seychelles (80 000 habitants) : 8 818 cas suspects ont été déclarés du 1^er janvier au 26 février 2006 (source OMS). Par ailleurs 158 cas ont été rapportés durant la semaine du 29 mars au 2 avril 2006. L’épidémie serait en voie de diminution aux Seychelles.

* Comores (700 000 habitants) : 8 cas ont été confirmés sur l’île d’Anjouan.

Ce sont les premiers cas signalés depuis la fin de l’épidémie qui a touché l’archipel au début de 2005.

* Madagascar (18 millions d’habitants) : 2 cas de Chikungunya, confirmés biologiquement, à Toamasina ont été notifiés durant la semaine du 6 au 12 mars 2006. Plusieurs cas de fièvre dans cette région sont en cours d’investigation. Des cas d’importation, pour lesquels le diagnostic de dengue ou de Chikungunya était suspecté, auraient été signalés dans la capitale Antananarivo.

* Maurice (1,2 millions d’habitants) : 6 000 cas ont été notifiés, dont 1 200 cas confirmés biologiquement entre le début de l’année et le 5 mars 2006 (source OMS). L’épidémie semble s’étendre sur l’île.

En Asie, après un intervalle sans épidémie pendant plusieurs années, plusieurs pays ont vu réapparaître courant 2006 une circulation du virus Chikungunya sur le mode épidémique.

* Inde : l’épidémie a débuté en décembre 2005 dans l’état d’Andhra Pradesh.

Au mois d’octobre 2006, au moins 11 états sur 35 parmi les plus peuplés étaient touchés : Tamil Nadu, Bihar, Karnataka, Andhra Pradesh, Madhya Pradesh, Maharastra, Gujarat, Kerala, Territoire de Delhi, Rajasthan, Union des Territoires de Pondichéry et Iles Andaman et Nicobar. Pendant l’année 2006, plus de 1,4 millions de cas suspects ont été notifiés par les autorités indiennes.

Le nombre important de cas est à mettre en relation avec la taille de la population indienne : plus de 524 millions de personnes (soit la moitié de la population indienne) vivent dans la zone concernée par l’épidémie. Une épidémie de dengue sévit également dans les états voisins et complique l’analyse de la situation.

Depuis le mois de novembre 2006, les autorités indiennes constatent une diminution du nombre de nouveaux cas.

* Sri Lanka : plus de 200 000 cas compatibles avec une infection à Chikungunya auraient été recensés durant 2006.

* Malaisie : Une nouvelle épidémie en décembre 2006 a été signalée, touchant la côte de l’état du Pérak, état situé au nord de Kuala Lumpur. 200 cas ont été signalés et 36 cas ont été confirmés. La dernière épidémie de Chikungunya signalée dans ce pays date de 1999, où 27 cas avaient été décrits.

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* Maldives : 135 cas suspects de Chikungunya ont été officiellement notifiés.

Enfin, 7 cas de Chikungunya chez des français métropolitains ayant voyagé au Sénégal entre août et novembre 2006 ont été rapportés et confirmés. Le Sénégal connait des épidémies d’arboviroses de faible intensité depuis plus de 20 ans avec une circulation à bas bruit du virus Chikungunya, sans que l’on ait pour l’instant d’éléments évoquant un changement de la situation épidémique.

Cas importés en France métropolitaine : [7]

Il existe d’importants flux migratoires entre l’Océan Indien et la France métropolitaine. D’avril 2005 à fin janvier 2007, 898 cas importés ont été identifiés sur le territoire métropolitain.

Figure 4 : Cas de Chikungunya diagnostiqués en France métropolitaine par date de diagnostic sérologique, 1^er avril 2005 -31 janvier 2007

(données InVs, point du 22 mars 2007 : Cas de Chikungunya importés en métropole durant l’épidémie à la Réunion. Bilan de la surveillance à partir des données de laboratoire 1er Avril 2005 –31 janvier 2007 )

QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour v isionner cette image.

Une majorité des cas ont été observés dans la région parisienne et la région Provence Alpes Côte d’Azur (PACA) où réside une importante communauté comorienne, principalement à Marseille.

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Figure 5 : Répartition géographique des cas de Chikungunya importés en France métropolitaine, 1^er avril 2005-31 janvier 2007

Malgré la présence du vecteur Aedes albopictus dans certaines régions métropolitaines, le risque d’implantation de la maladie est actuellement faible étant donné les conditions climatiques ambiantes et l’absence de tout précédent d’implantation du virus Chikungunya.

(23)

IV. LE VIRUS CHIKUNGUNYA

IV.1. Historique :

Le nom Chikungunya dérive d’un nom swahili (Afrique de l’Est) qui signifie

« celui qui marche le dos courbé » et ce terme reflète la présentation clinique des patients atteints par cette maladie virale.

L’infection due au virus Chikungunya (CHIKV) est une arbovirose décrite pour la première fois par Robinson en 1955 suite à une épidémie survenue dans la province du Tanganyika en Tanzanie en 1952 [9].

Le CHIKV existe en Afrique, en Asie du Sud-Est et dans le sous-continent indien.

Des épidémies ont ensuite été décrites en Afrique Australe :de 1957 à 1974 au Transvaal, en Ouganda, au Congo, au Nigeria, au Ghana, en Rhodésie du sud (future Zimbabwe) puis en Afrique Occidentale : Sénégal, au Burkina Faso, en République Centrafricaine, au Cameroun, en Guinée portugaise [10-21].

Il a été répertorié en Asie notamment aux Philippines, en Malaisie, au Cambodge, en Thaïlande, au sud de l’Inde et au Pakistan [22,27,28].

A ce jour, le CHIKV ne s'est jamais transmis en dehors des zones tropicales, bien que son vecteur ait envahi la planète [29].

Le CHIKV est un arbovirus du groupe A (alphavirus) de la famille des Togaviridae.

Tableau 1 : Classification actuelle des arboviroses.

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Famille Genre Espèces (pathologies) Vecteurs

--- Flaviridae Flavivirus Fièvre jaune Moustiques (Aedes haemagogus) ( ex groupe B Dengue 1,2,3,4 Moustiques (Aedes)

de Casals ) Encéphalite japonaise Moustiques (Culex) 68 virus Encéphalite St Louis Moustiques (Culex) West Nile Moustiques (Culex) Encéphalite à tiques Tiques

Togaviridae Alphavirus Chikungunya, Moustiques (Aedes, Culex) 28 virus (ex O’Nyong Nyong, Sindbis,

groupe A de Ross River Fever, Barmah Casals) Forest

Encéphalites équines Moustiques (Culex) (Rubivirus)* Virus de la Rubéole

Bunyaviridae Bunyavirus Bunyamwera Moustiques (Aedes) Nairovirus Fièvre hémorragique Crimée Tiques

Congo

Phlebovirus Fièvre de la vallée du Rift Moustiques Fièvre des 3 jours Phlébotomes Reoviridae Orbivirus Fièvre du Colorado Tiques Rhabdoviridae Vesiculovirus Stomatite vésiculeuse Phlébotomes

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*Le virus de la rubéole n’est pas un arbovirus.

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Il existe 2 souches différentes : une africaine et une asiatique [30].

Le séquençage de la souche responsable de l’épidémie à la Réunion et en même temps aux Comores, à Mayotte, à Maurice et aux Seychelles a montré une même provenance du virus de l’Afrique de l’Est mais avec une mutation et substitution d’acides aminés sur une souche, pouvant correspondre à une différence clinique d’expression et à une facilitation de transmission du virus en rapport [2].

Ceci peut être expliqué par le taux d’erreur important de la RNA polymérase et de l’absence de contrôle de la réplication.

IV.2. Description du virus Chikungunya:

Le virus Chikungunya est un virus à ARN monocaténaire, linéaire, de 70 nm, rond encapsulé entouré d’une enveloppe.

Il est sensible à la dessiccation et inactivé à une température supérieure à 58°C.

IV.3. Le vecteur du virus Chikungunya:

En zones urbaines, (où sont décrites la majorité des épidémies), la maladie se transmet d’homme à homme par l’intermédiaire de moustiques du genre Aedes notamment (Aedes aegypti, A. albopictus, A. polynesiensis). Le Culex et exceptionnellement l’Anophèle ont également été identifiés comme vecteurs [31,32].

En ce qui concerne l’épidémie apparue à la Réunion, le moustique suspecté d’être le vecteur est uniquement Aedes albopictus. (Ordre: Diptera, Famille:

Culicidae, Sous-Famille: Culicinae (33 genres), Genres: Aedes) [33,34].

L'Aedes a un corps divisé en trois parties : - une paire d'antennes, une longue trompe

- trois paires de pattes striées de blanc, une seule paire d'ailes et une paire de balanciers,

- un corps recouvert d'écailles décorées de taches blanches ou argentées.

Mâles et femelles se différencient notamment par la forme de leurs antennes, plus épaisses et plus fournies pour les femelles. Aedes est tigré de noir et blanc.

Il mesure de 8 à 10 millimètres.

(25)

Figure 6: Aedes albopictus

C’est un vecteur diurne avec un pic d’activité en début et en fin de journée.

Exophile, il peut également piquer à l'intérieur des habitations, ainsi que la nuit, s’il est dérangé dans ses sites de repos : feuillages couverts, végétaux [35].

IV.4. Le réservoir du virus Chikungunya :

Les principaux réservoirs de virus en période épidémique, sont constitués par l’homme et les moustiques.

D’autres réservoirs existent peut être comme le chien (à la Réunion), les macaques (Maurice), les lémuriens, les chauves-souris (à Mayotte et Madagascar) [35].

Au Sénégal, a été mise en évidence une circulation périodique du virus, tous les 3 ans, comparable au virus de la dengue, du moustique au réservoir représenté par les grands singes : c’est le cycle sylvestre [16].

IV.5. Le mode de transmission :

La transmission se fait par piqûre d’arthropode (Aedes albopictus) qui est le vecteur, avec atteinte tour à tour d’un arthropode puis d’un vertébré.

Seules les femelles adultes piquent. Elles s’infectent en absorbant du sang de personnes en phase de virémie et transmettent la maladie à un sujet sain après 9 à 14 jours d’incubation, temps nécessaire à la réplication et à la dissémination du virus dans leur organisme (incubation extrinsèque) [36]. Elles piquent surtout en

(26)

début de journée et en fin d’après-midi, leur activité ne cesserait cependant pas la nuit. Les femelles restent infectantes toute leur vie qui dure de 4 à 10 semaines. Les insectes mâles ne sont pas hématophages et ne se nourrissent que de nectar et de jus de végétaux sucrés. Ils ne transmettent donc pas le virus à l’homme. Sur place, les moustiques ont une dispersion limitée, en moyenne 50 à 100 mètres par jour et non plusieurs kilomètres, comme les Anophèles vecteur du paludisme. On se fait donc piquer par les Aedes qu'on « élève » autour de nous.

A la Réunion, Aedes a deux types de gîtes [35] :

- les premiers sont les gîtes naturels: des trous d'arbres, des tiges de bambous coupées et surtout le creux des rochers. Les gîtes sont toujours de petite dimension et le plus souvent ombragés,

- les seconds sont les gîtes anthropiques : vases à fleurs, fûts, boîtes de conserve, divers récipients domestiques et péri-domestiques, de préférence ombragés.

Les gîtes intra-domiciliaires fonctionnent toute l'année, les gîtes péri- domestiques subissent les fluctuations saisonnières de la pluviométrie.

L'Aedes se cache, il déteste le soleil, le vent et la pluie. Il faut donc se débarrasser de la végétation qui l'abrite. La dispersion à distance de l'Aedes, se fait par trains, bateaux, avions. Cette dispersion dite passive est de grande ampleur.

IV.6. Les différentes formes de l’infection à virus Chikungunya :

Aucun cas mortel, ni aucune conséquence sur la grossesse n’avaient été rapportés jusque là dans la littérature.

IV.6.1. Forme classique [9,35,37,38]:

Le CHIKV est une arbovirose algo-éruptive avec un syndrome dengue-like, d’évolution aiguë ou sub-aiguë.

Après une incubation de 4 à 7 jours en moyenne (mais qui peut être comprise entre 1 et 12 jours, selon la littérature), apparaît brutalement une fièvre élevée généralement supérieure à 40°C, accompagnée d’arthralgies qui peuvent être intenses touchant principalement les extrémités des membres (poignets, chevilles, phalanges), mais également le rachis .

Existent également des myalgies, des céphalées et une éruption maculo- papuleuse (dans plus de la moitié des cas) parfois prurigineuse.

(27)

Des hémorragies bénignes peuvent être observées surtout chez les enfants : gingivorragies, épistaxis, rash pétéchial.

L’évolution clinique est variable. Elle peut être rapidement favorable, le malade répondant bien au traitement symptomatique, mais la maladie peut aussi évoluer vers une phase chronique marquée par des arthralgies persistantes, invalidantes, symétriques ou non. Les patients se plaignent de douleurs inflammatoires typiques avec un dérouillage matinal parfois long (une demi-heure à une heure) [37,39].

Pendant la convalescence qui peut durer plusieurs semaines, le malade présente une asthénie importante pouvant aller jusqu’à la dépression et souvent des arthropathies douloureuses et invalidantes. Des arthralgies séquellaires ont été décrites par Brighton en 1983 et 1984 [37,39,40].

IV.6.2. Formes graves :

Lors de l’épidémie réunionnaise, il y a eu 178 formes graves (confirmées biologiquement) ayant nécessité le maintien d’au moins une fonction vitale en réanimation (source InVS). 55 d’entre elles sont décédées, et 87 (soit 61 %) présentaient des co-morbidités.

Les formes décrites sont :

- des formes neurologiques : méningo-encéphalites (13 cas), autres atteintes neurologiques centrales dont syndromes de Guillain Barré (3 cas) [41,42,43]

- des décompensations cardio-vasculaires (18 cas) - des défaillances respiratoires ( 19 cas)

- des hépatites aiguës sévères avec hépatites fulminantes (8 cas) [44,45,46]

- des atteintes cutanées sévères avec éruptions bulleuses et extensives prenant l’aspect d’un « syndrome de Lyell » (10 cas) [47]

- des insuffisances rénales (7 cas)

- des décompensations de maladies chroniques.

IV.6.3. Formes asymptomatiques :

Des enquêtes sérologiques réalisées dans la population générale en période épidémique sont en faveur de formes sans expression clinique. Deux études sont en cours pour évaluer la proportion des formes asymptomatiques.

La première étude réalisée au sein du personnel du service des urgences du Groupe Hospitalier Sud Réunion en février 2006 sur 117 personnes retrouve un

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taux de 2,5 % de personnes asymptomatiques. L’étude de Fritel retrouve un taux de 10 à 15 % de personnes asymptomatiques [48,49].

IV.6.4. Formes de l’enfant :

Des formes spécifiques de l’enfant sont apparues lors de l’épidémie de CHIKV [50].

Certaines formes avaient déjà été évoquées dans la littérature : atteinte neurologique avec encéphalite ; cardiaque avec myocardite et péricardite [51,52,53].

Certaines n’avaient jamais été décrites dans la littérature comme les éruptions bulleuses [47].

IV.7. Diagnostic biologique du virus Chikungunya : IV.7.1. Diagnostic spécifique :

IV.7.1.1. RT-PCR [54,55]:

En phase virémique (deux jours avant l’apparition des symptômes jusqu’à 5 à 7 jours après), le génome viral peut être mis en évidence par amplification génomique (RT-PCR : Reverse Transcriptase-Polymérase Chain Reaction) à partir de plasma de malade.

IV.7.1.2. Sérologie :

Le diagnostic sérologique se fait par la détection des immunoglobulines de type M sériques spécifiques du CHIKV (IgM anti-CHIKV) par différentes techniques (Elisa, immunofluorescence, fixation du complément, inhibition de l’hémagglutination ) à partir du 5^e- 7^e jour après le début des signes cliniques.

Les IgM peuvent persister plusieurs semaines à plusieurs mois [56].

La détection des immunoglobulines de type G sériques spécifiques du CHIKV (IgG anti-CHIKV) se fait à partir du 15^e jour et persistent pendant plusieurs années.

Il existe des faux positifs avec les anticorps IgM de la dengue par stimulation polyclonale.

(29)

La figure 7 ci-dessous montre la cinétique des marqueurs biologiques au cours de l’infection par le virus Chikungunya.

Figure 7 : Evolution des marqueurs au cours de l’infection par le virus Chikungunya.

Inoculation IgM

par Piqûre signes cliniques IgG

J2-J4 J0 J4-J7 J15

ARN viral

IV.7.2. Diagnostic non spécifique :

Les signes biologiques non spécifiques peuvent être des éléments d’orientation en période épidémique.

La phase aiguë de l’infection par le CHIKV s’accompagne dans le sang d’un taux de leucocytes normal ou d’une lymphopénie. Il peut exister également une thrombopénie [57]. Le mécanisme de ces cytopénies n’est pas connu : diminution de la production de ces cellules ou de leur durée de vie par stimulation de l’apoptose. Il n’y a pas d’anémie. La C-Réactive Protéine (CRP) est le plus souvent inférieure à 50 mg/litre. Il y a une élévation fréquente des transaminases [35].

IV.8. Traitement [35]:

Il n’existe pas de traitement antiviral spécifique. In vitro, le virus est sensible à la chloroquine, à la ribavirine et à l’interféron.

Le traitement est uniquement symptomatique.

Des essais cliniques sont actuellement menés dans la population réunionnaise.

IV.8.1. A la phase aiguë :

Le traitement à ce stade repose sur un traitement antalgique adapté à la douleur : - Palier 1 : le paracétamol en première intention, avec prudence chez les

alcooliques et les insuffisants hépatiques. Les salicylés et les anti-

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inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont à utiliser avec précaution en respectant les contre-indications (grossesse, enfant de moins de 3 mois).

- Palier 2 : la codéine (chez les plus de 1 an), le tramadol (chez les plus de 3 ans), le dextropropoxyphène.

- Palier 3 : la morphine ou la nalbuphine.

L’hospitalisation est nécessaire en cas de forme compliquée, ou de doute sur le diagnostic. Elle se fait en milieu de réanimation pour les formes graves (avec utilisation de ventilation mécanique, d’épuration extra-rénale, d’amines pressives…).

Il faut surveiller les facteurs de comorbidités pouvant être à l’origine de formes compliquées ou graves (diabète, insuffisance hépatique, cardiaque, rénale…), et les effets indésirables pouvant être engendrés par les traitements.

IV.8.2. A la phase chronique :

La phase chronique est représentée principalement par les arthralgies pouvant être particulièrement invalidantes. A ce stade, le traitement repose également sur les antalgiques et sur l’utilisation de corticoïdes à doses rapidement dégressives avec parfois apparition d’un effet rebond en-dessous d’un certain seuil. Les infiltrations locales de corticoïdes sont également utilisées au niveau des articulations douloureuses.

Une étude menée par Brighton en 1984 suggère le bénéfice de l’utilisation du phosphate de chloroquine sur les arthralgies chroniques ; mais cette étude est incomplète [58].

IV.9. Prévention :

La prévention de la transmission du virus Chikungunya est à la fois collective et individuelle .

IV.9.1. Au niveau individuel : [35]

La prévention repose sur l’utilisation de moyens de protection physique : port de vêtements longs, moustiquaire imprégnée et répulsifs.

L’utilisation des moustiquaires ne protègent pas contre les piqûres diurnes d’Aedes mais sont toutefois recommandées pour les enfants en particuliers nouveau-nés et nourrissons, les personnes alitées durant la journée.

L’utilisation des répulsifs est recommandée avec des précautions à respecter chez la femme enceinte et les enfants de moins de 12 ans. (annexe 3 : les produits recommandés par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire et des

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Produits de Santé en fonction de l’âge et chez la femme enceinte). Chez le nouveau-né de moins de 3 mois, il est recommandé d’utiliser l’emploi d’une moustiquaire imprégnée et de ne pas utiliser de produit répulsif.

IV.9.2. Au niveau collectif : [35]

Des actions de lutte anti-vectorielle ont été mises en place. Le but est la réduction voir l’élimination des gîtes larvaires et l’élimination des moustiques adultes.

La réduction du nombre de gîtes larvaires se fait par la suppression de toutes les réserves d’eau stagnante (pots de fleur, récipients, pneus usagés…) dans et à proximité des maisons, ceci est réalisé avec l’aide de la population. Y sont associés des traitements larvicides de type organophosphoré (themephos, Abate 500°) ou des biopesticides tels que le Bacillus thuringiensis israelensis.

La lutte contre le vecteur adulte se fait par l’utilisation d’insecticide adulticide d’abord organophosphorés de type fénitrothion remplacés par des pyréthrinoïdes de synthèse mieux tolérés. Ces insecticides sont utilisés en épandage autour des habitations et en épandage aérien.

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V. PRESENTATION DE L’ETUDE :

V.1. Objectifs :

L’objectif de cette étude a été d’étudier les conséquences de la contamination par le virus Chikungunya en cours de grossesse et notamment le risque de transmission materno-fœtale en fonction du terme de la grossesse. Cette possibilité de transmission materno-fœtale par le virus Chikungunya n’a jamais été décrite dans la littérature médicale internationale.

Nous voulions donc mettre en évidence cette transmission materno-fœtale du Chikungunya, étudier les conséquences sur le fœtus et décrire la forme néonatale du Chikungunya.

V.2. Méthode utilisée :

Il s’agit d’une étude rétrospective menée entre le 1^er juin 2005 et le 31 août 2006 concernant l’issue des grossesses des patientes prises en charge au Groupe Hospitalier Sud Réunion ( GHSR ) qui comptabilise 75 % de toutes les naissances du sud de l’île (soit 4300 naissances par an), le reste des accouchements se déroulent dans la seule clinique privée du sud de l’île (soit 1300 naissances par an).

V.2.1. Lieu de l’étude :

Nous avons recueilli les données des patientes ayant eu une issue de grossesse (accouchement, fausse couche, mort fœtale) qui est survenue au GHSR.

V.2.2. Critères d’inclusion des patientes :

Ont été retenus pour être étudiés les dossiers remplissant les conditions suivantes :

Patientes dont l’issue des grossesses est survenue au GHSR entre le 1^er juin 2005 et le 31 mai 2006 (accouchement, mort fœtale, fausse couche spontanée).

V.2.3. Méthode de recueil :

Les données concernant les grossesses terminées entre 14 et 22 semaines d’aménorrhée (SA) proviennent du registre de l’unité de fœtopathologie – diagnostic anténatal, les données concernant l’issue des grossesses au-delà de 22 SA proviennent du relevé épidémiologique périnatal du GHSR qui recense de manière exhaustive toutes les naissances du GHSR.

(33)

V.2.4. Informations collectées :

Les femmes enceintes peuvent être infectées par le virus Chikungunya quelque soit le terme de la grossesse. Le tableau clinique est celui de la forme habituelle:

fièvre élevée, arthralgies intenses et atteintes cutanées possibles (éruptions).

En cas de suspicion clinique, le diagnostic d’infection à Chikungunya est confirmé en phase virémique par amplification génomique (RT-PCR), puis par immunologie : recherche d’immunoglobine de type IgM anti-CHIKV. Dans un premier temps, les prélèvements ont été envoyés au Centre National de Référence (CNR) des Arboviroses de l’Institut Pasteur de Lyon. A partir de novembre 2005, les prélèvements de RT-PCR ont été analysés au laboratoire de virologie du GHSR avec contrôle systématique au CNR de Lyon. (La technique d’analyse de RT-PCR pour l’infection à Chikungunya, utilisée par le laboratoire de virologie du GHSR a été validée par le CNR). La sérologie IgM anti-CHIKV a été effectuée au laboratoire de virologie du GHSR à partir de décembre 2005.

Le sérodiagnostic (IgM anti-CHIKV) et/ou la RT-PCR CHIKV ont été réalisés uniquement chez les femmes présentant un tableau d’infection à CHIKV et chez celles consultant pour mort fœtale in utero (MFIU).

Tous les nouveau-nés, nés de mère ayant fait une infection à CHIKV pendant la grossesse, quelque soit le terme au moment de l’infection, ont bénéficié d’un prélèvement pour sérodiagnostic IgM et RT-PCR.

V.3. Résultats :

Entre le 1^er juin 2005 et le 31 août 2006, ont été recensés au GHSR : 31 interruptions médicales de grossesse, 55 morts fœtales in utero, 5201 nouveau- nés vivants.

Parmi ces femmes accouchées, 685 ont présenté une infection à CHIKV durant la grossesse, elles ont donné naissance à 686 enfants vivants.

Aucune fœtopathie ni embryopathie n’ont été mises en évidence.

(34)

Figure 8 : Courbe épidémique des accouchements chez des femmes infectées par le Chikungunya en cours de grossesse.

2 1 2

5

9 7

16 43

74 92

98 109

79

72 73

0 20 40 60 80 100 120

juin-05 juil-05 ao˛-05 sep-05 oct-05 nov-05 dˇc-05 jan-06 fˇv-06 mars-06 avr-06 mai-06 juin-06 juil-06 ao˛-06

Sˇrie1

V.3.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines d’aménorrhée :

Parmi les femmes dont la grossesse s’est interrompue avant 22 SA, 9 femmes ont fait une infection à CHIKV prouvée sérologiquement (IgM anti- CHIKV positif) ou par RT-PCR CHIKV positive durant leur grossesse et ont vu leur grossesse se terminer avant 22 SA.

Pour 3 d’entre elles, le CHIKV serait la cause de la mort fœtale in utero.

Il s’agit de 3 femmes ayant fait un Chikungunya en fin de premier ou en tout début du deuxième trimestre : à 12 SA et 4 jours ; à 14 SA et 4 jours ; à 15 SA et 4 jours. La mort fœtale in utero (MFIU) a été constatée par échographie respectivement à 15 SA (soit 2 semaines et 2 jours après le début des signes de CHIKV) ; à 18 SA (soit 3 semaines et 2 jours après le début des signes de CHIKV) et à 19 SA et 5 jours ( soit 4 semaines et 1 jour après le début des signes de CHIKV). Chez ces 3 patientes, est réalisée une ponction de liquide amniotique pour rechercher la présence de CHIKV après avoir vérifié l’absence de virémie maternelle (RT-PCR CHIKV négative). Dans les 3 cas, la RT-PCR CHIKV est revenue positive dans le liquide amniotique.

L’expulsion est provoquée par un protocole mifégyne-mifépristone. Des prélèvements placentaires histologiques, bactériologiques, virologiques sont effectués ainsi que des ponctions cérébrales fœtales. Les mensurations de ces 3

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fœtus sont compatibles avec un arrêt de grossesse contemporain de l’infection à CHIKV. Aucune malformation fœtale n’est décelée. La recherche du virus par RT-PCR dans le placenta s’est révélée positive dans 2 cas, ainsi que dans les biopsies cérébrales de 2 fœtus. Les infections bactériennes et les autres infections virales responsables de MFIU (herpès, cytomégalovirus, parvovirus B19) ont été éliminées.

V.3.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines d’aménorrhée :

Parmi les 685 femmes infectées par le CHIKV, 52 ont fait une infection à CHIKV symptomatique en péripartum (dans les 7 jours précédant l’accouchement) : fièvre la veille ou le jour de l’accouchement, au maximum 7 jours avant l’accouchement avec virémie maternelle prouvée par RT-PCR CHIKV. Elles donnent naissance à 53 enfants.

Sur ces 53 nouveau-nés , nés en période de virémie maternelle, 19 présentent les signes du Chikungunya dans un délai de 2 à 10 jours après la naissance avec une confirmation biologique: apparition des IgM anti-CHIKV et/ou RT-PCR CHIKV positive pour tous ces nouveau-nés. Ceux-ci sont tous nés d’une mère fébrile au moment de l’accouchement avec virémie maternelle prouvée par RT- PCR CHIKV positive.

Aucun nouveau-né, né des 633 femmes en dehors de la période virémique (fin des signes cliniques datant de plus d’une semaine avant l’accouchement), n’a été infecté par le CHIKV, pas même de manière asymptomatique (RT-PCR et sérologie IgM anti-CHIKV négatives à la naissance et au contrôle au 15^e jour de vie).

Dans le groupe des 52 femmes ayant accouché en période virémique, il y avait une anomalie du rythme cardiaque fœtal (ARCF) chez 42 fœtus soit dans 80%

des cas. Il y a eu un taux de césarienne plus important chez ces femmes en période virémique par rapport à la population des accouchées au GHSR : 50 % des cas versus 17,4 % au GHSR. Le motif de la césarienne est le plus souvent la souffrance fœtale aiguë (SFA) avec ARCF dans 70 % des cas.

Parmi les nouveau-nés développant une infection néonatale à Chikungunya , 10 sont nés par césarienne soit 52,6 %. Parmi les nouveau-nés sains, nés de mère en période virémique, 15 sont nés par césarienne.

A partir de février 2006, sont réalisés des RT-PCR CHIKV au niveau du placenta (au niveau de la face fœtale). Elles sont négatives lorsque la contamination par le CHIKV a eu lieu aux 2^e et 3^e trimestres. Lorsque l’accouchement a lieu en période virémique et qu’il existe une SFA, la RT-PCR placentaire est positive, que le nouveau-né soit contaminé ou non.

(36)

V.3.3. Description des 19 nouveau-nés ayant contracté le virus Chikungunya par transmission materno-foetale:

CAS 1 :

Une femme de 34 ans présente une fièvre avec arthralgies à 36 SA et 5 jours. Il s’agit d’une grossesse bichoriale-biamniotique obtenue par fécondation in vitro.

Elle accouche par césarienne le jour même devant l’apparition de SFA avec ARCF.

Le premier jumeau (J1), un garçon, est hospitalisé le jour de sa naissance pour SFA avec apgar à 0 puis à 8. Il présente un retard de croissance intra-utérin (RCIU) avec un poids de naissance à 1805 grammes (inférieur au 3^e percentile).

Le 4^e jour de vie, il est algique, présente une éruption cutanée avec des oedèmes des extrémités sans fièvre. On suspecte un choc septique devant l’élévation de la CRP à 72 au 5^e jour et la dégradation de son état. Il est intubé avec ventilation assistée pendant 2 jours et bénéficie d’un remplissage et d’un traitement par amines vasopressives. Il est mis sous antibiothérapie vancomycine, fortum et amiklin pour suspicion d’infection nosocomiale (CRP négative à l’arrivée). Il présente une hypotonie axiale avec difficultés alimentaires nécessitant un Gavage Gastrique Discontinu (GGD).

L’utilisation de paracétamol et de nubain sont nécessaires pour obtenir l’antalgie.

L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 38 000 plaquettes /mm³ qui nécessite l’utilisation d’Hémisuccinate d’Hydrocortisone (HHC) pendant 24 heures pour faire remonter le taux de plaquettes. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,82 mmol/l, la natrémie est normale.

La ponction lombaire (PL) n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV dans le sang est négative au 11^e jour de vie. La sérologie CHIKV est positive en IgM à 1 mois de vie.

Une échographie transfontanellaire (ETF) réalisée au cours de l’hospitalisation retrouve des images hyperéchogènes du parenchyme pariétal bilatéral. Une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale réalisée au 40^e jour de vie, retrouve des signes d’encéphalite à Chikungunya : avec en séquence de diffusion un hyposignal de la substance blanche témoignant d’un œdème vasogénique.

A la sortie après 30 jours d’hospitalisation, il persiste une hypotonie, des taches d’hyperpigmentation sur le visage (nez et lèvres), séquelles de l’éruption.

L’évolution est favorable avec une croissance staturo-pondérale régulière sur la courbe des –2 déviations standards (DS) pour le poids, la taille et le périmètre

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crânien, un développement psycho-moteur en rapport pour l’âge et un bilan audio-visuel normal.

Le contrôle de l’IRM cérébrale à 7 mois est normal en séquence de diffusion.

On note juste un aspect élargi des cornes temporales et du carrefour.

Le deuxième jumeau est une fille dont le poids de naissance est de 2200 grammes avec un Apgar à 10. Elle reste asymptomatique.

La sérologie Chikungunya ne se positive pas.

Elle ne présente donc pas de contamination materno-fœtale à Chikungunya.

CAS 2 :

Une femme de 28 ans présente une fièvre à 38°C la veille de l’accouchement.

Elle accouche par césarienne en raison d’un bassin généralement rétréci le lendemain à 38 SA. Il n’y a pas d’ARCF.

Le bébé est un garçon d’un poids de 2580 grammes (10^e percentile), son Apgar est à 10. A 4 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une hypotonie axiale et de difficultés d’alimentation imposant la réalisation d’un GGD. La survenue de convulsions impose l’intubation avec ventilation assistée pendant 4 jours avec instauration d’un traitement anti-convulsivant : valium puis gardenal puis dihydan avec relais par dépakine. L’antalgie est obtenue par le paracétamol.

L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 96 000 plaquettes /mm³. Il y a une perturbation de l’hémostase avec un TCA allongé à 2 fois le témoin et un TP diminué à 41 %. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,85 mmol/l, une natrémie normale et une hypoglycémie.

La PL est normale. La RT-PCR CHIKV n’est faite ni dans le liquide céphalo rachidien (LCR) ni dans le sang. La sérologie CHIKV est positive en IgM.

Lors du premier épisode de convulsion, l’électroencéphalogramme (EEG) retrouve un tracé ralenti avec un rythme théta. Le tracé de contrôle 3 jours plus tard, retrouve un foyer de pointes en frontal gauche. A 18 jours de vie, le tracé EEG est normalisé.

La première IRM cérébrale réalisée à 7 jours de vie retrouve sur la séquence de diffusion une atteinte de la substance blanche sus-tentorielle avec atteinte des noyaux gris centraux. Le contrôle un mois plus tard retrouve une disparition des

(38)

signes de souffrances de la fosse postérieure, une régression de l’atteinte du faisceau cortico-spinal et un hypersignal des noyaux dentelés. Les ventricules latéraux et le IV^ème ventricule sont modérément dilatés, la substance blanche apparaît en hyposignal. En séquence T2, la substance blanche apparaît en hypersignal excessif tandis que les noyaux gris centraux n’apparaissent plus en hypersignal. En spectroscopie, il y a un pic à 0.09 ppm compatible avec une leucinose.

Devant ce tableau, le bébé est transféré à Necker pour bilan étiologique. Les hypothèses évoquées sont :

- un CACH syndrome (Childhood Ataxia with Central Hypomyelination) qui est une leucodystrophie démyélinisante

- une mitochondriopathie (mais les enzymes musculaires sont normales) - une leucodystrophie précoce par anomalie du métabolisme des polyols.

L’évolution est défavorable. La croissance staturo-pondérale se fait sur la courbe des –0,5 à –1 DS pour le poids et la taille, mais sur la courbe des –2 à –2,5 DS pour le périmètre crânien. Il y a un retard de développement à 7 mois, la position assise n’est pas acquise, il y a une hypertonie des 4 membres et il n’y a pas de poursuite oculaire. Il est suivi régulièrement au Centre d’Action Médico Sociale Précoce (CAMPS).

Il présente des crises avec mouvements en extension des membres et révulsion oculaire. Celles-ci sont brèves, durent quelques secondes mais se répètent dans la journée. L’EEG de contrôle retrouve une asymétrie interhémisphérique avec un foyer lent à prédominance antérieure droite.

A 8 mois, devant la persistance de postures toniques asymétriques, non permanentes avec rotation de la tête, positionnement des membres supérieurs en

« escrimeurs » (extension des bras) et perte de contact ; un nouveau contrôle EEG est effectué. Le tracé est toujours asymétrique avec un tracé plus ample au niveau de l’hémisphère droit. L’EEG vidéo ne retrouve aucun élément en faveur d’une crise convulsive.

L’IRM cérébrale réalisée à 4 mois et demi retrouve une atrophie très importante de la substance blanche dans la région bifrontale avec dilatation passive des ventricules latéraux. Le corps calleux est grêle. On retrouve des images de cavitation de la substance blanche. La spectroscopie est d’interprétation plus délicate avec régression des pics de lipides et de lactates dans la zone morphologiquement la plus atteinte contrastant avec la persistance de pic de lipides et de lactates dans des zones paraissant subnormales voire normales avec présence de multiples métabolites non identifiés et de signification inconnue.

A 11 mois, on retrouve une atrophie cérébrale avec une diminution très importante du volume de la substance blanche de manière diffuse mais prédominante en frontal. Des images kystiques résiduelles persistent en pariétal postérieur. Le corps calleux reste très atrophique. Le cortex et les noyaux gris centraux sont respectés. La spectroscopie ne présente plus d’anomalie

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significative. Ceci permet donc d’évoquer une encéphalite post-infectieuse post- Chikungunya plutôt qu’un CACH syndrome.

Il s’agit donc d’une encéphalite post-Chikungunya avec évolution défavorable et retard du développement.

CAS 3 :

Une femme de 25 ans présente une fièvre à 38°C à 38 SA. Elle accouche par césarienne le jour même devant l’apparition d’ARCF.

Le bébé est un garçon d’un poids de 2770 grammes (inférieur au 10^e percentile).

Son Apgar est à 10 ; il y a un oligoamnios avec liquide amniotique méconial et un RCIU. Le 3ê jour de vie, il présente une hypotonie majeure avec marbrures généralisées. On suspecte un choc septique devant l’élévation de la CRP à 50. Il bénéficie d’un remplissage et d’un traitement par amines et est mis sous antibiothérapie amoxicilline-gentamycine puis vancomycine-gentamycine- claforan associée à un traitement anti-cytomégalovirus (CMV) (jusqu’à ce que la sérologie anti-CMV revienne négative en IgM). L’état neurologique et respiratoire se dégrade au 4ê jour de vie. Il est intubé avec ventilation assistée pendant 11 jours. Au 4ê jour de vie, il présente également un épisode de convulsion. L’EEG retrouve un foyer de pointes en région temporale postérieure droite avec des bouffées paroxystiques diffuses. Il est mis sous traitements anti- convulsivants : valium et gardenal. Il présente également des œdèmes périphériques et est algique. L’antalgie est obtenue par le paracétamol.

Au 5^e jour de vie, son état se dégrade à nouveau avec apparition d’une coagulation vasculaire intra-disséminée (CIVD). L’hémogramme retrouve une anémie à 8,2 g/dl et un taux de plaquettes à 32 000 /mm³, le TCA est à 45 pour un témoin à 32, un TP à 89 % et une fibrine à 1,5 g/l. Cette thrombopénie nécessite la transfusion de plaquettes et la CIVD celle de plasma frais congelé.

Il y a également création d’un troisième secteur avec apparition de troubles hydroélectrolytiques : une hypocalcémie à 1,40 mmol/l et une hyponatrémie à 128 mmol/l. On note une cytolyse hépatique prédominant sur les ASAT (238), le taux d’ALAT est normal

Au 3ê jour de vie, il est en oligurie avec nécessité d’un traitement diurétique par furosémide pendant 3 jours et puis par spironolactone au 15ê jour. Au 13ê jour de vie, il est en globe urinaire ce qui nécessite la mise en place d’une sonde urinaire pendant une semaine. L’échographie rénale est normale.

Il est mis sous GGD en raison d’une perte de poids et de difficultés alimentaires avec des résidus fréquents. La reprise de l’alimentation se fait progressivement avec arrêts fréquents en raison d’une probable entéropathie avec un abdomen opaque à la radiographie de l’abdomen sans préparation. L’aération intestinale s’est faite progressivement.

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La PL est normale. La RT-PCR herpes est négative dans le LCR. La RT-PCR CHIKV n’est faite ni dans le LCR ni dans le sang. La sérologie CHIKV est positive en IgM.

L’ETF retrouve une hyperéchogénécité bilatérale du parenchyme.

L’IRM cérébrale réalisée à 8 jours de vie retrouve une hyperéchogénécité de la substance blanche de manière bilatérale. L’étude en spectroscopie ne montre pas de destruction axonale.

Tout ceci est en faveur d’une encéphalite à Chikungunya.

Il est sorti après 23 jours d’hospitalisation.

L’évolution est favorable du point de vue de la croissance staturo-pondérale qui est régulière et suit la courbe moyenne pour le poids, la courbe de + 1 DS pour la taille et de –1 DS pour le périmètre crânien.

Le développement psycho-moteur est normal pour l’âge. Le dépistage auditif est normal. Il présente un strabisme gauche. La marche a été acquise à 11mois.

Le contrôle des imageries cérébrales montre à un mois une disparition de l’hypersignal observé en séquence de diffusion touchant la substance blanche, remplacé par des plages d’hyposignal voire des plages de nécrose hémorragique parenchymateuse focalisée, sans dilatation des espaces péricérébraux ou des ventricules. La spectroscopie ne montre pas de perte neuronale majeure.

Le contrôle de l’IRM cérébrale à 4 mois ne retrouve pas les lésions de la substance blanche visualisées précédemment. Le corps calleux apparaît un peu grêle et les cornes frontales discrètement élargies. L’étude spectrale montre une croissance du pic de NAA, ce qui témoigne de l’augmentation de la masse axonale.

A 10 mois, les images en T1, en diffusion et en spectroscopie sont normales. Par contre persistent des plages en hypersignal T2 au sein de la substance blanche dont il est difficile de dire s’il s’agit d’un simple retard de myélinisation ou s’il s’agit de lésions séquellaires.

CAS 4 :

Une femme de 37 ans est hospitalisée à 38 SA et 2 jours pour fièvre, arthralgies et éruption sur les jambes. Elle présente par ailleurs une thrombopénie et une cholestase gravidique. L’accouchement est déclenché devant cette fièvre maternelle. Il n’a pas d’ARCF. Le lendemain de l’apparition des symptômes, elle bénéficie d’une césarienne pour échec de déclenchement.