V.1. Objectifs :
L’objectif de cette étude a été d’étudier les conséquences de la contamination par le virus Chikungunya en cours de grossesse et notamment le risque de transmission materno-fœtale en fonction du terme de la grossesse. Cette possibilité de transmission materno-fœtale par le virus Chikungunya n’a jamais été décrite dans la littérature médicale internationale.
Nous voulions donc mettre en évidence cette transmission materno-fœtale du Chikungunya, étudier les conséquences sur le fœtus et décrire la forme néonatale du Chikungunya.
V.2. Méthode utilisée :
Il s’agit d’une étude rétrospective menée entre le 1er juin 2005 et le 31 août 2006 concernant l’issue des grossesses des patientes prises en charge au Groupe Hospitalier Sud Réunion ( GHSR ) qui comptabilise 75 % de toutes les naissances du sud de l’île (soit 4300 naissances par an), le reste des accouchements se déroulent dans la seule clinique privée du sud de l’île (soit 1300 naissances par an).
V.2.1. Lieu de l’étude :
Nous avons recueilli les données des patientes ayant eu une issue de grossesse (accouchement, fausse couche, mort fœtale) qui est survenue au GHSR.
V.2.2. Critères d’inclusion des patientes :
Ont été retenus pour être étudiés les dossiers remplissant les conditions suivantes :
Patientes dont l’issue des grossesses est survenue au GHSR entre le 1er juin 2005 et le 31 mai 2006 (accouchement, mort fœtale, fausse couche spontanée).
V.2.3. Méthode de recueil :
Les données concernant les grossesses terminées entre 14 et 22 semaines d’aménorrhée (SA) proviennent du registre de l’unité de fœtopathologie – diagnostic anténatal, les données concernant l’issue des grossesses au-delà de 22 SA proviennent du relevé épidémiologique périnatal du GHSR qui recense de manière exhaustive toutes les naissances du GHSR.
V.2.4. Informations collectées :
Les femmes enceintes peuvent être infectées par le virus Chikungunya quelque soit le terme de la grossesse. Le tableau clinique est celui de la forme habituelle: fièvre élevée, arthralgies intenses et atteintes cutanées possibles (éruptions). En cas de suspicion clinique, le diagnostic d’infection à Chikungunya est confirmé en phase virémique par amplification génomique (RT-PCR), puis par immunologie : recherche d’immunoglobine de type IgM anti-CHIKV. Dans un premier temps, les prélèvements ont été envoyés au Centre National de Référence (CNR) des Arboviroses de l’Institut Pasteur de Lyon. A partir de novembre 2005, les prélèvements de RT-PCR ont été analysés au laboratoire de virologie du GHSR avec contrôle systématique au CNR de Lyon. (La technique d’analyse de RT-PCR pour l’infection à Chikungunya, utilisée par le laboratoire de virologie du GHSR a été validée par le CNR). La sérologie IgM anti-CHIKV a été effectuée au laboratoire de virologie du GHSR à partir de décembre 2005. Le sérodiagnostic (IgM anti-CHIKV) et/ou la RT-PCR CHIKV ont été réalisés uniquement chez les femmes présentant un tableau d’infection à CHIKV et chez celles consultant pour mort fœtale in utero (MFIU).
Tous les nouveau-nés, nés de mère ayant fait une infection à CHIKV pendant la grossesse, quelque soit le terme au moment de l’infection, ont bénéficié d’un prélèvement pour sérodiagnostic IgM et RT-PCR.
V.3. Résultats :
Entre le 1er juin 2005 et le 31 août 2006, ont été recensés au GHSR : 31 interruptions médicales de grossesse, 55 morts fœtales in utero, 5201 nouveau-nés vivants.
Parmi ces femmes accouchées, 685 ont présenté une infection à CHIKV durant la grossesse, elles ont donné naissance à 686 enfants vivants.
Figure 8 : Courbe épidémique des accouchements chez des femmes infectées par le Chikungunya en cours de grossesse.
2 1 2 5 9 7 16 43 74 92 98 109 79 72 73 0 20 40 60 80 100 120
juin-05 juil-05 ao˛-05 sep-05 oct-05 nov-05 dˇc-05 jan-06 fˇv-06 mars-06 avr-06 mai-06 juin-06 juil-06 ao˛-06
Sˇrie1
V.3.1. Grossesses s’étant terminées avant 22 semaines
d’aménorrhée :
Parmi les femmes dont la grossesse s’est interrompue avant 22 SA, 9 femmes ont fait une infection à CHIKV prouvée sérologiquement (IgM anti- CHIKV positif) ou par RT-PCR CHIKV positive durant leur grossesse et ont vu leur grossesse se terminer avant 22 SA.
Pour 3 d’entre elles, le CHIKV serait la cause de la mort fœtale in utero.
Il s’agit de 3 femmes ayant fait un Chikungunya en fin de premier ou en tout début du deuxième trimestre : à 12 SA et 4 jours ; à 14 SA et 4 jours ; à 15 SA et 4 jours. La mort fœtale in utero (MFIU) a été constatée par échographie respectivement à 15 SA (soit 2 semaines et 2 jours après le début des signes de CHIKV) ; à 18 SA (soit 3 semaines et 2 jours après le début des signes de CHIKV) et à 19 SA et 5 jours ( soit 4 semaines et 1 jour après le début des signes de CHIKV). Chez ces 3 patientes, est réalisée une ponction de liquide amniotique pour rechercher la présence de CHIKV après avoir vérifié l’absence de virémie maternelle (RT-PCR CHIKV négative). Dans les 3 cas, la RT-PCR CHIKV est revenue positive dans le liquide amniotique.
L’expulsion est provoquée par un protocole mifégyne-mifépristone. Des prélèvements placentaires histologiques, bactériologiques, virologiques sont effectués ainsi que des ponctions cérébrales fœtales. Les mensurations de ces 3
fœtus sont compatibles avec un arrêt de grossesse contemporain de l’infection à CHIKV. Aucune malformation fœtale n’est décelée. La recherche du virus par RT-PCR dans le placenta s’est révélée positive dans 2 cas, ainsi que dans les biopsies cérébrales de 2 fœtus. Les infections bactériennes et les autres infections virales responsables de MFIU (herpès, cytomégalovirus, parvovirus B19) ont été éliminées.
V.3.2. Grossesses s’étant terminées après 22 semaines
d’aménorrhée :
Parmi les 685 femmes infectées par le CHIKV, 52 ont fait une infection à CHIKV symptomatique en péripartum (dans les 7 jours précédant l’accouchement) : fièvre la veille ou le jour de l’accouchement, au maximum 7 jours avant l’accouchement avec virémie maternelle prouvée par RT-PCR CHIKV. Elles donnent naissance à 53 enfants.
Sur ces 53 nouveau-nés , nés en période de virémie maternelle, 19 présentent les signes du Chikungunya dans un délai de 2 à 10 jours après la naissance avec une confirmation biologique: apparition des IgM anti-CHIKV et/ou RT-PCR CHIKV positive pour tous ces nouveau-nés. Ceux-ci sont tous nés d’une mère fébrile au moment de l’accouchement avec virémie maternelle prouvée par RT-PCR CHIKV positive.
Aucun nouveau-né, né des 633 femmes en dehors de la période virémique (fin des signes cliniques datant de plus d’une semaine avant l’accouchement), n’a été infecté par le CHIKV, pas même de manière asymptomatique (RT-PCR et sérologie IgM anti-CHIKV négatives à la naissance et au contrôle au 15e jour de vie).
Dans le groupe des 52 femmes ayant accouché en période virémique, il y avait une anomalie du rythme cardiaque fœtal (ARCF) chez 42 fœtus soit dans 80% des cas. Il y a eu un taux de césarienne plus important chez ces femmes en période virémique par rapport à la population des accouchées au GHSR : 50 % des cas versus 17,4 % au GHSR. Le motif de la césarienne est le plus souvent la souffrance fœtale aiguë (SFA) avec ARCF dans 70 % des cas.
Parmi les nouveau-nés développant une infection néonatale à Chikungunya , 10 sont nés par césarienne soit 52,6 %. Parmi les nouveau-nés sains, nés de mère en période virémique, 15 sont nés par césarienne.
A partir de février 2006, sont réalisés des RT-PCR CHIKV au niveau du placenta (au niveau de la face fœtale). Elles sont négatives lorsque la contamination par le CHIKV a eu lieu aux 2e et 3e trimestres. Lorsque l’accouchement a lieu en période virémique et qu’il existe une SFA, la RT-PCR placentaire est positive, que le nouveau-né soit contaminé ou non.
V.3.3. Description des 19 nouveau-nés ayant contracté le virus Chikungunya par transmission materno-foetale:
CAS 1 :
Une femme de 34 ans présente une fièvre avec arthralgies à 36 SA et 5 jours. Il s’agit d’une grossesse bichoriale-biamniotique obtenue par fécondation in vitro. Elle accouche par césarienne le jour même devant l’apparition de SFA avec ARCF.
Le premier jumeau (J1), un garçon, est hospitalisé le jour de sa naissance pour SFA avec apgar à 0 puis à 8. Il présente un retard de croissance intra-utérin (RCIU) avec un poids de naissance à 1805 grammes (inférieur au 3e percentile). Le 4e jour de vie, il est algique, présente une éruption cutanée avec des oedèmes des extrémités sans fièvre. On suspecte un choc septique devant l’élévation de la CRP à 72 au 5e jour et la dégradation de son état. Il est intubé avec ventilation assistée pendant 2 jours et bénéficie d’un remplissage et d’un traitement par amines vasopressives. Il est mis sous antibiothérapie vancomycine, fortum et amiklin pour suspicion d’infection nosocomiale (CRP négative à l’arrivée). Il présente une hypotonie axiale avec difficultés alimentaires nécessitant un Gavage Gastrique Discontinu (GGD).
L’utilisation de paracétamol et de nubain sont nécessaires pour obtenir l’antalgie.
L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 38 000 plaquettes /mm3 qui nécessite l’utilisation d’Hémisuccinate d’Hydrocortisone (HHC) pendant 24 heures pour faire remonter le taux de plaquettes. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,82 mmol/l, la natrémie est normale.
La ponction lombaire (PL) n’est pas réalisée. La RT-PCR CHIKV dans le sang est négative au 11e jour de vie. La sérologie CHIKV est positive en IgM à 1 mois de vie.
Une échographie transfontanellaire (ETF) réalisée au cours de l’hospitalisation retrouve des images hyperéchogènes du parenchyme pariétal bilatéral. Une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale réalisée au 40e jour de vie, retrouve des signes d’encéphalite à Chikungunya : avec en séquence de diffusion un hyposignal de la substance blanche témoignant d’un œdème vasogénique.
A la sortie après 30 jours d’hospitalisation, il persiste une hypotonie, des taches d’hyperpigmentation sur le visage (nez et lèvres), séquelles de l’éruption.
L’évolution est favorable avec une croissance staturo-pondérale régulière sur la courbe des –2 déviations standards (DS) pour le poids, la taille et le périmètre
crânien, un développement psycho-moteur en rapport pour l’âge et un bilan audio-visuel normal.
Le contrôle de l’IRM cérébrale à 7 mois est normal en séquence de diffusion. On note juste un aspect élargi des cornes temporales et du carrefour.
Le deuxième jumeau est une fille dont le poids de naissance est de 2200 grammes avec un Apgar à 10. Elle reste asymptomatique.
La sérologie Chikungunya ne se positive pas.
Elle ne présente donc pas de contamination materno-fœtale à Chikungunya.
CAS 2 :
Une femme de 28 ans présente une fièvre à 38°C la veille de l’accouchement. Elle accouche par césarienne en raison d’un bassin généralement rétréci le lendemain à 38 SA. Il n’y a pas d’ARCF.
Le bébé est un garçon d’un poids de 2580 grammes (10e percentile), son Apgar est à 10. A 4 jours de vie, il est hospitalisé en raison de l’apparition d’une hypotonie axiale et de difficultés d’alimentation imposant la réalisation d’un GGD. La survenue de convulsions impose l’intubation avec ventilation assistée pendant 4 jours avec instauration d’un traitement anti-convulsivant : valium puis gardenal puis dihydan avec relais par dépakine. L’antalgie est obtenue par le paracétamol.
L’hémogramme retrouve une thrombopénie à 96 000 plaquettes /mm3. Il y a une perturbation de l’hémostase avec un TCA allongé à 2 fois le témoin et un TP diminué à 41 %. Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,85 mmol/l, une natrémie normale et une hypoglycémie.
La PL est normale. La RT-PCR CHIKV n’est faite ni dans le liquide céphalo rachidien (LCR) ni dans le sang. La sérologie CHIKV est positive en IgM. Lors du premier épisode de convulsion, l’électroencéphalogramme (EEG) retrouve un tracé ralenti avec un rythme théta. Le tracé de contrôle 3 jours plus tard, retrouve un foyer de pointes en frontal gauche. A 18 jours de vie, le tracé EEG est normalisé.
La première IRM cérébrale réalisée à 7 jours de vie retrouve sur la séquence de diffusion une atteinte de la substance blanche sus-tentorielle avec atteinte des noyaux gris centraux. Le contrôle un mois plus tard retrouve une disparition des
signes de souffrances de la fosse postérieure, une régression de l’atteinte du faisceau cortico-spinal et un hypersignal des noyaux dentelés. Les ventricules latéraux et le IVème ventricule sont modérément dilatés, la substance blanche apparaît en hyposignal. En séquence T2, la substance blanche apparaît en hypersignal excessif tandis que les noyaux gris centraux n’apparaissent plus en hypersignal. En spectroscopie, il y a un pic à 0.09 ppm compatible avec une leucinose.
Devant ce tableau, le bébé est transféré à Necker pour bilan étiologique. Les hypothèses évoquées sont :
- un CACH syndrome (Childhood Ataxia with Central Hypomyelination) qui est une leucodystrophie démyélinisante
- une mitochondriopathie (mais les enzymes musculaires sont normales) - une leucodystrophie précoce par anomalie du métabolisme des polyols. L’évolution est défavorable. La croissance staturo-pondérale se fait sur la courbe des –0,5 à –1 DS pour le poids et la taille, mais sur la courbe des –2 à –2,5 DS pour le périmètre crânien. Il y a un retard de développement à 7 mois, la position assise n’est pas acquise, il y a une hypertonie des 4 membres et il n’y a pas de poursuite oculaire. Il est suivi régulièrement au Centre d’Action Médico Sociale Précoce (CAMPS).
Il présente des crises avec mouvements en extension des membres et révulsion oculaire. Celles-ci sont brèves, durent quelques secondes mais se répètent dans la journée. L’EEG de contrôle retrouve une asymétrie interhémisphérique avec un foyer lent à prédominance antérieure droite.
A 8 mois, devant la persistance de postures toniques asymétriques, non permanentes avec rotation de la tête, positionnement des membres supérieurs en « escrimeurs » (extension des bras) et perte de contact ; un nouveau contrôle EEG est effectué. Le tracé est toujours asymétrique avec un tracé plus ample au niveau de l’hémisphère droit. L’EEG vidéo ne retrouve aucun élément en faveur d’une crise convulsive.
L’IRM cérébrale réalisée à 4 mois et demi retrouve une atrophie très importante de la substance blanche dans la région bifrontale avec dilatation passive des ventricules latéraux. Le corps calleux est grêle. On retrouve des images de cavitation de la substance blanche. La spectroscopie est d’interprétation plus délicate avec régression des pics de lipides et de lactates dans la zone morphologiquement la plus atteinte contrastant avec la persistance de pic de lipides et de lactates dans des zones paraissant subnormales voire normales avec présence de multiples métabolites non identifiés et de signification inconnue. A 11 mois, on retrouve une atrophie cérébrale avec une diminution très importante du volume de la substance blanche de manière diffuse mais prédominante en frontal. Des images kystiques résiduelles persistent en pariétal postérieur. Le corps calleux reste très atrophique. Le cortex et les noyaux gris centraux sont respectés. La spectroscopie ne présente plus d’anomalie
significative. Ceci permet donc d’évoquer une encéphalite infectieuse post-Chikungunya plutôt qu’un CACH syndrome.
Il s’agit donc d’une encéphalite post-Chikungunya avec évolution défavorable et retard du développement.
CAS 3 :
Une femme de 25 ans présente une fièvre à 38°C à 38 SA. Elle accouche par césarienne le jour même devant l’apparition d’ARCF.
Le bébé est un garçon d’un poids de 2770 grammes (inférieur au 10e percentile). Son Apgar est à 10 ; il y a un oligoamnios avec liquide amniotique méconial et un RCIU. Le 3e jour de vie, il présente une hypotonie majeure avec marbrures généralisées. On suspecte un choc septique devant l’élévation de la CRP à 50. Il bénéficie d’un remplissage et d’un traitement par amines et est mis sous antibiothérapie amoxicilline-gentamycine puis vancomycine-gentamycine-claforan associée à un traitement anti-cytomégalovirus (CMV) (jusqu’à ce que la sérologie anti-CMV revienne négative en IgM). L’état neurologique et respiratoire se dégrade au 4e jour de vie. Il est intubé avec ventilation assistée pendant 11 jours. Au 4e jour de vie, il présente également un épisode de convulsion. L’EEG retrouve un foyer de pointes en région temporale postérieure droite avec des bouffées paroxystiques diffuses. Il est mis sous traitements anti-convulsivants : valium et gardenal. Il présente également des œdèmes périphériques et est algique. L’antalgie est obtenue par le paracétamol.
Au 5e jour de vie, son état se dégrade à nouveau avec apparition d’une coagulation vasculaire intra-disséminée (CIVD). L’hémogramme retrouve une anémie à 8,2 g/dl et un taux de plaquettes à 32 000 /mm3, le TCA est à 45 pour un témoin à 32, un TP à 89 % et une fibrine à 1,5 g/l. Cette thrombopénie nécessite la transfusion de plaquettes et la CIVD celle de plasma frais congelé. Il y a également création d’un troisième secteur avec apparition de troubles hydroélectrolytiques : une hypocalcémie à 1,40 mmol/l et une hyponatrémie à 128 mmol/l. On note une cytolyse hépatique prédominant sur les ASAT (238), le taux d’ALAT est normal
Au 3e jour de vie, il est en oligurie avec nécessité d’un traitement diurétique par furosémide pendant 3 jours et puis par spironolactone au 15e jour. Au 13e jour de vie, il est en globe urinaire ce qui nécessite la mise en place d’une sonde urinaire pendant une semaine. L’échographie rénale est normale.
Il est mis sous GGD en raison d’une perte de poids et de difficultés alimentaires avec des résidus fréquents. La reprise de l’alimentation se fait progressivement avec arrêts fréquents en raison d’une probable entéropathie avec un abdomen opaque à la radiographie de l’abdomen sans préparation. L’aération intestinale s’est faite progressivement.
La PL est normale. La RT-PCR herpes est négative dans le LCR. La RT-PCR CHIKV n’est faite ni dans le LCR ni dans le sang. La sérologie CHIKV est positive en IgM.
L’ETF retrouve une hyperéchogénécité bilatérale du parenchyme.
L’IRM cérébrale réalisée à 8 jours de vie retrouve une hyperéchogénécité de la substance blanche de manière bilatérale. L’étude en spectroscopie ne montre pas de destruction axonale.
Tout ceci est en faveur d’une encéphalite à Chikungunya. Il est sorti après 23 jours d’hospitalisation.
L’évolution est favorable du point de vue de la croissance staturo-pondérale qui est régulière et suit la courbe moyenne pour le poids, la courbe de + 1 DS pour la taille et de –1 DS pour le périmètre crânien.
Le développement psycho-moteur est normal pour l’âge. Le dépistage auditif est normal. Il présente un strabisme gauche. La marche a été acquise à 11mois. Le contrôle des imageries cérébrales montre à un mois une disparition de l’hypersignal observé en séquence de diffusion touchant la substance blanche, remplacé par des plages d’hyposignal voire des plages de nécrose hémorragique parenchymateuse focalisée, sans dilatation des espaces péricérébraux ou des ventricules. La spectroscopie ne montre pas de perte neuronale majeure.
Le contrôle de l’IRM cérébrale à 4 mois ne retrouve pas les lésions de la substance blanche visualisées précédemment. Le corps calleux apparaît un peu grêle et les cornes frontales discrètement élargies. L’étude spectrale montre une croissance du pic de NAA, ce qui témoigne de l’augmentation de la masse axonale.
A 10 mois, les images en T1, en diffusion et en spectroscopie sont normales. Par contre persistent des plages en hypersignal T2 au sein de la substance blanche dont il est difficile de dire s’il s’agit d’un simple retard de myélinisation ou s’il s’agit de lésions séquellaires.
CAS 4 :
Une femme de 37 ans est hospitalisée à 38 SA et 2 jours pour fièvre, arthralgies et éruption sur les jambes. Elle présente par ailleurs une thrombopénie et une cholestase gravidique. L’accouchement est déclenché devant cette fièvre maternelle. Il n’a pas d’ARCF. Le lendemain de l’apparition des symptômes, elle bénéficie d’une césarienne pour échec de déclenchement.
Le bébé est un garçon d’un poids de 3340 grammes. Son Apgar est à 10.
Il est hospitalisé au 4e jour de vie devant l’apparition d’un syndrome algique d’une éruption cutanée, d’œdèmes des extrémités et d’une hypotonie profonde. Il est mis sous antibiothérapie gentamycine-claforan arrêtée au bout de 72 heures car les CRP sont restées négatives.
Au 5e jour de vie, il présente des épisodes de convulsions avec troubles de la conscience nécessitant l’intubation avec ventilation assistée pendant 5 jours (à l’origine d’une escarre narinaire) et la mise sous traitement anti-convulsivant : gardenal. Le tracé EEG retrouve des « burst suppression » ainsi que des bouffées d’activité thêta. L’antalgie est obtenue par l’utilisation du paracétamol.
Il bénéficie d’un GGD.
L’hémogramme retrouve une thrombopénie sévère à 12 000 plaquettes /mm3 au 5e jour de vie. Il reçoit des perfusions de tégéline et de concentrés plaquettaires, ce qui permet de faire remonter le taux de plaquettes à 66 000 /mm3. Il y a une anémie modérée à 11,5 g/dl bien tolérée.
Au niveau du bilan biologique, on note une hypocalcémie à 1,85 mmol/l, la