Projet de thèse annexe :
Implication de l’insulinorésistance dans le développement du remodelage
vasculaire pulmonaire dans l’hypertension pulmonaire
Martine Makanga
Laboratoire de Physiologie & Pharmacologie – Faculté de Médecine – ULB
L’hypertension pulmonaire (HTP) est définie par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (>25 mmHg). Elle peut survenir de manière isolée sous forme d’un syndrome associant dyspnée et fatigue et est alors appelée « hypertension artérielle pulmonaire » (HTAP) ou comme complication d’autres pathologies et/ou conditions, incluant des pathologies pulmonaires hypoxémiantes, des pathologies cardiaques gauches, une embolie pulmonaire ou une exposition à la haute altitude [1].
L’insulinorésistance (IR) est une caractéristique commune de maladies métaboliques chroniques, tels que le diabète de type 2 et le syndrome métabolique. Des études récentes ont montré que ces pathologies avaient atteint des proportions épidémiques en croissance constante dans les pays industrialisés et en voie de développement, ce qui fait de l’IR un important problème de santé publique. L’IR est un facteur de risque majeur indépendant pour le développement de maladies cardiovasculaires et de l’insuffisance cardiaque, augmentant la morbi-‐/mortalité des patients.
L’implication directe ou en tant que facteur de risque (selon l’hypothèse du « 2nd hit ») de l’IR dans la pathogenèse de l’HTP reste inconnue. Cependant, les anomalies vasculaires décrites dans la circulation systémique dans l’IR présentent plusieurs similitudes avec les altérations biologiques décrites au sein de la circulation pulmonaire dans l’HTAP, incluant un phénotype inflammatoire péri-‐vasculaire (avec une infiltration par des cellules inflammatoires associée à une production accrue de cytokines/chémokines), une dysfonction endothéliale caractérisée par un déséquilibre vasodilatateurs/vasoconstricteurs, une déficience en peroxisome proliferator-‐activated receptor gamma (PPARγ) et apolipoprotéine E. Par ailleurs, une prévalence accrue d’IR a été décrite chez les patients souffrant d’HTAP et ce indépendamment de l’indice de masse corporelle [2]. De plus, l’activation pharmacologique du PPARγ (par le rosiglitazone) empêche le développement de l’HTP expérimentale via des effets antiprolifératif, pro-‐apoptotique et anti-‐inflammatoire au sein de la circulation pulmonaire [3]. Dans ce contexte, nous émettons l’hypothèse que l’IR favoriserait le développement de l’HTP directement ou selon l’hypothèse du « 2nd hit ».
Notre projet de recherche inclura des expérimentations chez l’animal, incluant des souches de rats présentant une IR en présence (rats Zucker) ou non d’une obésité (rats Goto-‐Kakizaki), comparativement à des rats contrôles (rats Wistar : non insulino-‐dépendants, non obèses). Une HTP sera induite expérimentalement de 2 manières dans les 3 souches de rats en les 1) plaçant en hypoxie (Fi02: 10%O2) et 2) en injectant (en dose unique, par voie péritonéale) la monocrotaline (60mg/kg; modèle inflammatoire d’HTP), comparativement à des conditions contrôles : 3) respectivement des rats placés en normoxie et 4) des rats ayant reçu l’injection du véhicule de dissolution de la monocrotaline.
Après 3 semaines, nous réaliserons des évaluations hémodynamiques (circulation systémique et pulmonaire, fonction ventriculaire gauche et droite), de l’hypertrophie cardiaque et de morphométrie artérielle pulmonaire. L’insulinorésistance sera évaluée chez ces rats en début et fin de protocole (après 3 semaines). Les aortes thoraciques et artères pulmonaires seront prélevées afin de caractériser la fonction endothéliale par la technique des vaisseaux isolés (en présence d’agents vasoactifs impliqués dans la pathogenèse de l’HTAP). Les poumons seront prélevés et conservés pour les évaluations biologiques, histologiques et cellulaires (mise en culture de cellules vasculaires correspondantes et analyse de leur phénotype in vitro) correspondantes.
1. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, et al. (2013) Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 62: D34-‐41.
2. Zamanian RT, Hansmann G, Snook S, Lilienfeld D, Rappaport KM, et al. (2009) Insulin resistance in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 33: 318-‐324.
