L
es avancées récentes ont été le développement d’algorithmes prédictifs évaluant la perfusion d’insuline nécessaire en fonction de la prévi- sion d’action de l’insuline délivrée par la pompe et leur intégration dans des smartphones connectés sans fil à la pompe à insuline et au capteur de glucose. Les smart- phones servent également d’inter- face avec le patient et permettent un suivi de la boucle fermée à dis- tance. Ces développements ont permis depuis trois ans des essais du pancréas artificiel mobile en dehors de l’hôpital. L’étape qui commence aujourd’hui est celle des essais ambulatoires à la mai- son sur des périodes prolongées.Leurs succès guideront la procé- dure d’approbation de l’insuli- nothérapie en boucle fermée qui devrait révolutionner la thérapeu- tique du diabète et faciliter consi- dérablement la vie des patients.
Développements récents Des systèmes D’aDministration D’insuline en boucle fermée
La dernière décennie a mon- tré une accélération considé- rable vers une administration d’insuline en boucle fermée ambulatoire au moyen de sys- tèmes miniaturisés portables ou implantables comprenant une pompe à insuline, un dispositif de mesure du glucose et une station de contrôle. Des travaux menés au début des années 2000 ont dé- montré qu’une pompe à insuline implantée utilisant la voie intra- péritonéale, ou portable utilisant la voie sous-cutanée, pouvait être guidée par une mesure continue du glucose au moyen de capteurs intraveineux ou sous-cutanés (1- 3). L’élément clé du système est l’algorithme de contrôle qui cal- cule la quantité nécessaire d’in- suline à perfuser chez le patient diabétique de type 1 (4). L’essai à l’hôpital de ces dispositifs sur de courtes périodes a montré qu’ils pouvaient améliorer le
maintien de la glycémie dans une fourchette proche de la nor- male. La disponibilité croissante de divers types de pompes et de lecteurs glycémiques en continu utilisant la voie sous-cutanée a permis l’élaboration de divers systèmes par un nombre crois- sant de groupes de recherche qui ont concentré leurs efforts sur la mise au point des algorithmes (5-9). Le défi est effectivement lié d’une part au délai d’action de l’insuline perfusée en sous- cutané qui va de 30 minutes pour les tissus périphériques (muscles) à près de 100 minutes pour le foie, d’autre part au délai d’estimation de la glycémie qui peut aller jusqu’à 15 minutes à partir d’une mesure du glucose dans le liquide interstitiel (4). Le développement de simulateurs permettant de tester sur un sup- port informatique les effets de l’insuline délivrée selon l’algo- rithme chez un grand nombre de patients virtuels a contribué largement à la recherche menée sur les algorithmes en permet- tant de s’affranchir des essais
vers le pancréas artificiel à la maison
Un rêve pour beaucoup de patients diabétiques
Pr Éric Renard*
*CHU de Montpellier, Département d’Endocrinologie, Diabète, Nutrition ; Centre d’Investigation clinique INSERM CIC 1411 ; Institut de Génomique fonctionnelle, CNRS UMR 5203, INSERM U661, Université de Montpellier, Montpellier, France
Introduction
Disposer d’une insulinothérapie automatisée en boucle fermée a été un rêve pour beaucoup de patients diabétiques traités par l’insuline depuis les premiers pas du pancréas artificiel hospitalier dans les années 1970. Au-delà d’un contrôle glycé- mique quasiment normal, l’objectif est d’alléger les contraintes et les craintes liées aux nécessités d’un ajustement fréquent des doses d’insuline pour répondre aux besoins associés aux différentes activités et divers imprévus de la vie quotidienne.
Les pompes à insuline portables perfusant l’insuline en sous-cutané et les systèmes de mesure continue du glucose dans le milieu interstitiel sous-cutané sont les composants de base des modèles actuels de pancréas artificiel ambulatoire.
longs et coûteux sur des modèles animaux qui fournissent en outre des données difficilement transférables à l’Homme à cause des différences de cinétiques métaboliques et de composition corporelle (4). En raison de la stabilité de la période nocturne, la plupart des algorithmes sont parvenus à maintenir la glycémie dans un intervalle de sécurité durant cette période (7, 10). En effet, durant la nuit, l’algorithme de contrôle n’intervient qu’en cas de déviations progressives vers l’hyper- ou l’hypoglycémie lorsque le débit de base assurant les besoins habituels d’insuline du patient est programmé au départ. Les prises alimentaires et l’activité physique créent des mouvements rapides de la gly- cémie beaucoup plus difficiles à maîtriser par les algorithmes de contrôle que ce soit par anticipa- tion ou par correction (5).
Dans ce contexte de latence d’ac- tion de l’insuline et d’estimation de la glycémie liée à la voie sous- cutanée, les algorithmes de type
“modèle-prédictif” ont montré leur capacité originale de réduc- tion des excursions glycémiques sans induire d’hypoglycémie secondaire, grâce à l’adoption d’un schéma multimodulaire où le module principal vise le maintien dans la zone cible tan- dis qu’un module annexe pré- vient en priorité l’hypoglycémie en “freinant” le cas échéant les directives du module principal de contrôle (4). Il a pu ainsi être obtenu la combinaison d’une amélioration de la glycémie moyenne et d’un accroissement du temps passé dans l’intervalle cible glycémique par rapport à une perfusion d’insuline en boucle ouverte lors d’essais en milieu hospitalier (11).
évolution vers Des systèmes
D’insulinothérapie en boucle fermée utilisables en ambulatoire
Passer d’un environnement hospi- talier contrôlé à la vie quotidienne constitue une étape importante vers l’objectif final mais aussi une phase de rupture par l’apparition de nouveaux défis. De nombreux facteurs de déstabilisation entrent alors en jeu :
• Variations des besoins insuli- niques liées à l’activité physique et d’éventuels épisodes de stress.
• Contraintes mécaniques exer- cées au site de mesure du glucose.
• Perturbations de la communi- cation entre les éléments du sys- tème.
• Vigilance variable du patient vis- à-vis du fonctionnement du sys- tème.
• Moindre capacité d’intervention médicale.
La disponibilité d’une mesure continue du glucose fiable et stable est la première condition à remplir pour une utilisation ambulatoire de l’insulinothérapie en boucle fermée. Une estimation exacte de la glycémie est en effet la donnée primordiale à fournir à l’algorithme de contrôle (4). Cette exactitude est déterminée par de nombreux facteurs en lien avec les capteurs sous-cutanés implan- tés de type enzymatique utilisés jusqu’à présent :
• Procédure d’insertion non trau- matisante.
• Absence de contrainte physique au site de mise en place.
• Bonne tolérance du capteur sans réaction inflammatoire.
• Stabilité interne électrochimique du capteur. Le signal généré par la réaction d’oxydation enzymatique du glucose doit être filtré pour
réduire le “bruit de fond” qui altère sa qualité et sa spécificité, sans mas- quer les variations glycémiques proportionnelles aux changements de la concentration du glucose in- terstitiel. En outre, l’étalonnage du signal du capteur sur la glycémie est essentiel car la cinétique et l’am- plitude des variations du glucose interstitiel sont physiologiquement différentes de celles de la glycémie, surtout en cas de variations rapides de la glycémie. La dérive de l’estima- tion de la glycémie par rapport à la glycémie réelle peut en effet affec- ter les calculs de l’algorithme. Ces dernières années ont été marquées par la mise à disposition de capteurs de glucose divergeant de moins en moins par rapport à la glycémie dans l’ensemble de la zone physio- logique. La mesure du glucose en continu présente actuellement une fiabilité acceptable sur des périodes de cinq à sept jours.
Le système de perfusion d’insu- line, c’est-à-dire la pompe à insu- line, a clairement démontré sa portabilité et sa fiabilité en pra- tique clinique et constitue actuel- lement un mode d’insulinothéra- pie largement utilisé dans les pays développés. Combinée avec une autosurveillance glycémique fré- quente par des tests capillaires, la perfusion sous-cutanée d’insuline permet un contrôle glycémique ef- ficace grâce à l’ajustement des dé- bits de base et des bolus prépran- diaux et correctifs. Lorsqu’elle est connectée à une mesure du glu- cose en continu, la pompe à insu- line peut améliorer davantage le niveau d’HbA1c et, grâce à la pro- grammation d’alarmes signalant les déviations glycémiques hors de la zone cible, peut réduire la sur- venue des hypoglycémies. Cepen- dant, ce concept de thérapeutique par pompe couplée à un capteur de glucose ne bénéficie qu’aux
patients qui utilisent en quasi-per- manence la mesure du glucose en continu et gèrent de façon serrée les informations issues du capteur de glucose (12), une astreinte très contraignante sur de longues pé- riodes de temps.
Dans les premiers systèmes de contrôle glycémique en boucle fer- mée, les algorithmes développés pour un usage hospitalier étaient gérés par des ordinateurs por- tables connectés par câble au cap- teur de glucose et via un opérateur ou une liaison sans fil à la pompe à insuline. De tels systèmes n’étaient pas compatibles avec une utilisa- tion automatisée et ambulatoire.
Ainsi, les essais initiaux de boucle fermée dans un environnement apparenté au domicile ont été réa- lisés uniquement en période noc- turne durant laquelle le patient était censé rester au lit (13). Pour permettre une réelle utilisation ambulatoire, le remplacement de l’ordinateur portable a été envisa- gé par un transfert de la gestion de l’algorithme sur un smartphone, ou une tablette, connecté sans fil ou avec le moins de fils possible à la mesure continue du glucose et à la
pompe à insuline. L’écran de cette plateforme mobile de contrôle de- vait être conçu de telle façon que le patient était informé de la mesure continue du glucose, de la per- fusion d’insuline et du fonction- nement de l’algorithme, et qu’il pouvait interagir avec le système pour fournir des informations complémentaires et exécuter si besoin une commande manuelle du débit de perfusion. Un premier système de ce type a été développé par Medtronic sur un smartphone de type Blackberry, mais n’a fait l’objet d’essais qu’en milieu hospi- talier. Un autre prototype faisant appel à une tablette a aussi été testé à l’hôpital en période noc- turne par l’équipe de Cambridge.
De façon contemporaine, l’Uni- versité de Virginie a introduit le Diabetes Assistant (DiAs), une station de contrôle fondée sur un smartphone destinée à l’utilisa- tion en dehors de l’hôpital (Fig. 1). Le système d’opération Android du DiAs a été modifié pour être conforme à une utilisation pour la santé. L’écran d’interface du DiAs a été créé pour une gestion par le patient lui-même, sans l’aide d’un professionnel de santé.
conDitions pour évaluer la faisabilité De l’utilisation
ambulatoire D’un pancréas artificiel
Passer de l’environnement contrô- lé d’un centre de recherche clinique aux conditions du domicile néces- site une approche prudente pas-à- pas durant laquelle la surveillance médicale continue sera progressi- vement réduite. Afin d’éviter des erreurs de conduite des patients, une sélection appropriée des can- didats réalisant les premiers essais ambulatoires est nécessaire.
Les premières expériences en de- hors de l’hôpital ont été pratiquées dans des lieux partiellement contrô- lés assimilés au domicile : hôtel, camp de vacances, villa (13-14). On a disposé, en outre, d’un système de suivi à distance comme moyen de sécurité supplémentaire (14). Ce système de télésurveillance trans- met les informations clés (mesure du glucose par le capteur, perfusion d’insuline, fonctionnement de l’al- gorithme, niveau de contrôle glycé- mique) depuis le smartphone vers un serveur distant par liaison 3G/
WiFi. Une connexion au serveur
figure 1 - le Diabetes Assistant (Dias), une station de contrôle de la perfusion d’insuline en boucle fermée ambulatoire fondée sur un smartphone. a. interface avec le patient : (i) information donnée au patient sur le niveau glycémique actuel et sa tendance, le dernier bolus d’insuline délivré, le statut de la mesure continue du glucose, de la pompe, de la boucle fermée et de la batterie d’alimentation, le risque d’hyper- et d’hypoglycémie (feux tricolores), et (ii) information qui doit être apportée par le patient sur la prise d’un repas, la réalisation d’une activité physique, l’apport de glucose en correction d’une hypoglycémie ou d’une tendance, l’étalonnage du capteur par une glycémie capillaire, l’initiation de la boucle fermée ou son interruption, au moyen de touches tactiles. b. apparence de l’écran quand le patient appuie sur la touche “graphe” : le profil glycémique et les doses d’insuline perfusées apparaissent sur le panneau central.
via un lien sécurisé par le person- nel conduisant l’expérience permet le suivi en temps réel du système et du patient à tout moment à partir de tout ordinateur, tablette ou smart- phone doté d’une liaison Internet.
Un tel système de suivi à distance développé par l’Université de Mont- pellier a montré son intérêt pour la réduction du risque lors des pre- miers essais hors de l’hôpital (14).
La période d’expérimentation et ses objectifs font partie des éléments à bien définir en accord avec un pro- gramme pas-à-pas. Initialement, le contrôle en boucle fermée a été limi- té à la période nocturne seulement ou associé à des sorties limitées en ville avec un personnel entraîné et ne visait pas le maintien de la glycémie dans une fourchette serrée proche de la normale. En effet, le but des études précoces de faisabilité était d’identi- fier les points faibles qui pouvaient interrompre le fonctionnement du système et de décrire les procédures nécessaires pour résoudre les inci- dents, comme le retour à la gestion manuelle de la pompe par le patient en tant que solution de retraite.
Ainsi, l’accent mis lors de ces études n’était pas sur la boucle fermée en fonctionnement complet. Le passage à un mode en contrôle ciblé de la gly- cémie constituera l’étape suivante, via des incréments algorithmiques visant un contrôle strict.
La sélection des patients pour les es- sais ambulatoires devient essentielle avec la prolongation des épreuves.
Même si le pancréas artificiel doit à terme bénéficier le plus aux pa- tients qui gèrent difficilement leur diabète en raison d’une moindre observance de la surveillance gly- cémique et d’une faible capacité de décision quant à l’adaptation de la perfusion d’insuline, les candidats initiaux doivent être des patients très impliqués dans le contrôle de leur
diabète. En effet, les premiers pro- totypes nécessitent une certaine agilité dans le maniement des dispo- sitifs, une attention soutenue afin de détecter les pannes et en référer rapi- dement à l’équipe médicale, et une bonne observance des procédures dégradées ou de correction. Les cri- tères d’inclusion des patients com- prennent plusieurs mois d’utilisation de la pompe à insuline, une certaine expérience de la mesure du glucose en continu et une bonne capacité à la formation aux dispositifs et à la gestion de leur défaillance. Comme le contrôle des repas requiert un ap- port d’information par le patient sur leur contenu afin que l’algorithme puisse faire des propositions de bolus appropriées, les patients éduqués au calcul des glucides et au rapport insu- line/glucides sont les candidats les plus adéquats pour les essais ambu- latoires du pancréas artificiel.
essais précoces De boucle fermée Dans Des conDitions
proches Du Domicile au-Delà De la nuit
En octobre 2011, la station DiAs a été utilisée dans deux essais pilotes de pancréas artificiel portable ambu- latoire réalisés simultanément à Padoue et à Montpellier. Ces essais sur deux jours ont rendu possible une étude de faisabilité de boucle fermée ambulatoire conduite chez vingt patients à l’Université de Vir- ginie, à Padoue, Montpellier et au Sansum Diabetes Research insti- tute (SDRI) de Santa Barbara (14).
Chaque essai durait quarante-deux heures dans un hôtel ou une villa.
Un système de mesure du glucose en continu Dexcom Seven Plus® et une pompe Insulet Omnipod® ont été placés sur le patient, puis connectés sans fil au DiAs. Pendant les qua- torze premières heures, le patient a géré sa pompe au vu des données du
capteur de glucose en boucle ouverte via le DiAs, puis la boucle fermée a été activée durant les vingt-huit heures suivantes. Les patients étaient sur- veillés à distance par le personnel de l’étude, qui était disponible sur le site, par la connexion 3G/WiFi du DiAs.
La durée cumulée de fonctionne- ment du système sans problème de communication a été de 807,5 heures (533,5 heures en boucle fermée), ce qui représente 97,7 % du temps total de l’expérimentation chez l’ensemble des patients. En moyenne, il y a eu 0,03 dysfonction de la mesure du glucose par vingt-quatre heures né- cessitant un changement de capteur et 0,12 dysfonction de la pompe par vingt-quatre heures nécessitant un remplacement de la pompe-patch.
L’algorithme de contrôle a fonction- né 100 % du temps en boucle fermée et il n’y a eu aucune interruption cri- tique de la surveillance à distance.
Suite à cette démonstration de fai- sabilité, l’expérimentation suivante s’est focalisée sur l’évaluation de la sé- curité en boucle fermée ambulatoire menée dans les mêmes conditions.
Le risque d’hypoglycémie a été évalué par un essai croisé randomisé contrô- lé comparant la gestion de la pompe par le patient disposant d’une mesure continue du glucose par rapport à une gestion de l’insulinothérapie en boucle fermée au moyen du même système. Le risque d’hypoglycémie quantifié par le calcul du Low Blood Glucose Index a été significativement réduit en boucle fermée avec une division par deux des hypoglycémies nécessitant une prise de glucides.
Développements actuels De la boucle fermée à la maison
L’étape clé à franchir maintenant est l’utilisation du pancréas artifi- ciel portable ambulatoire sur des périodes se comptant en semaines
puis en mois. Pour des raisons d’au- tonomie limitée des batteries d’ali- mentation du système, la boucle fermée sera dans un premier temps limitée à la période qui va du dîner au lever avec un retour en boucle ouverte le reste du temps. Les don- nées recueillies lors des essais en environnement assimilé au domi- cile permettent de fixer un certain nombre de règles pour les essais prolongés à domicile.
La première règle est la capacité permanente du patient à reprendre la gestion de sa pompe en direct en cas de problème technique de la boucle fermée ou de doute ou de perte de confiance vis-à-vis du sys- tème automatisé.
Les patients sélectionnés seront très impliqués dans le contrôle de leur diabète et expérimentés dans la gestion des pompes et de la mesure du glucose en continu. Ils devront, ainsi qu’un membre de leur entou- rage, faire la preuve de ce savoir- faire et de leur capacité à remplacer tout élément du système, avant de pouvoir rejoindre leur domicile avec un système fonctionnant en boucle fermée.
Une assistance technique et médi- cale sera accessible en permanence
sur une ligne téléphonique dédiée.
L’initiation de la boucle fermée se fera en environnement contrôlé sur plusieurs heures comprenant la prise d’un repas. Tout doute quant à l’habilitation du patient à gérer des événements techniques ou métabo- liques durant ce prologue fera sur- seoir au départ à la maison avec le pancréas artificiel portable.
La question de la surveillance continue à distance lors du départ à domicile n’est pas complètement résolue. Les essais précédents en environnement contrôlé ont mon- tré l’utilité de cette surveillance en cas d’excursions glycémiques sug- gérant un problème technique. Le souci est de préserver l’intimité du patient et sa capacité de résolution des problèmes suite à la formation reçue. Une option vraisemblable sera le recours à cette surveillance à distance durant les premiers jours à domicile, puis son maintien ou non selon le souhait du patient.
conclusion
L’utilisation thérapeutique d’un pancréas artificiel portable ambula- toire n’est plus un rêve aujourd’hui mais une réalité, même si elle demeure dans un cadre expéri- mental. Les outils nécessaires sont
disponibles, peuvent être connectés de façon fiable et sont capables d’as- surer un maintien de la glycémie dans un intervalle cible de façon sûre dans un environnement assi- milé au domicile. Les patients qui ont participé aux essais précoces ont tous exprimé le soulagement ressenti vis-à-vis des contraintes de la gestion du diabète grâce aux pro- grès de la technologie. Les mois et années à venir devront confirmer si une nouvelle étape a effectivement été franchie dans la révolution per- manente à laquelle est soumise l’in- sulinothérapie. Un nouvel écosys- tème de suppléance automatisée du diabète pourrait en résulter (15). n correspondance
Pr Éric Renard
Département d’endocrinologie, diabète et nutrition
Hôpital Lapeyronie
34295 Montpellier Cedex 5, France Tél. : 04 67 33 83 82
Fax : 04 67 33 61 53
E-mail : e-renard@chu-montpellier.fr
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BiBliographie
Mots-clés :
pancréas artificiel, boucle fermée, insulinothérapie, ambulatoire, smartphone
