Quelle insuline pour quel patient en 2014 ?

J. Philippe

introduction

Le diabète de type 2 touche environ 6,5% de la population adulte suisse de 35 à 74 ans ^1,2 et est en progression depuis vingt ans, aussi bien chez l’homme que chez la femme.³ Il mène à des complications chroniques qui diminuent la qualité et la durée de vie des patients.

Le diabète est une maladie lentement évolutive qui s’accompagne d’une dimi- nution progressive de la capacité du pancréas de sécréter l’insuline. Cette dimi- nution est plus importante lorsque le contrôle métabolique n’est pas optimal. Par conséquent, le traitement oral du diabète, bien que relativement efficace au dé- but de la maladie, ne suffit souvent plus après quelques années d’évolution et doit être accompagné ou remplacé par un traitement d’insuline. L’annonce du traitement d’insuline engendre très souvent une discussion sur la nécessité, le comment faire et les bénéfices. Bien entendu, les craintes du patient doivent être abordées et une éducation thérapeutique est indispensable pour minimiser les effets secondaires.

Le but de cet article est de replacer le traitement d’insuline dans la prise en charge du patient diabétique, de détailler les caractéristiques des différentes in- sulines basales à disposition et de donner quelques recommandations pratiques à l’utilisation de ces insulines.

quand introduirel

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?

Le but du traitement d’insuline est d’améliorer le contrôle glycémique lorsque les antidiabétiques oraux ne suffisent plus à obtenir les buts thérapeutiques fixés, de manière individuelle pour chaque patient, en fonction surtout de l’âge et des comorbidités.

Selon les recommandations des associations européenne (EASD) et améri- caine du diabète (ADA), l’insuline pourrait être utilisée relativement précoce- ment en combinaison avec la metformine lorsque celle-ci ne suffit plus à l’équi- Which insulin for which patients in 2014 ?

Initiation of insulin treatment is a major step in the care of type 2 diabetic patients ; it impli- cates a thorough discussion with the patient, therapeutic education and objectives shared by both physician and patient. The standard is an injection of basal insulin per day with ei- ther NPH insulin or a basal insulin analogue, such as detemir, glargine or degludec. The basal analogues have less side effects, weight gain and hypoglycemia, a more reproductible profile and a longer duration of action com- pared to NPH insulin. The injection can be made in the evening or in the morning de- pending on the dose and the glycemic profile.

Oral antidiabetics can be maintained. More complicated insulin regimen are sometimes necessary but often induce more side effects with less compliance and little additional be- nefits.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1230-4

L’initiation du traitement d’insuline est une étape majeure de la prise en charge du patient diabétique de type 2. Elle nécessite une discussion approfondie avec le patient, un enseignement thérapeutique et des objectifs communs au médecin et au pa­

tient. La base du traitement est une injection d’insuline basale par jour avec une insuline intermédiaire ou un analogue d’in­

suline à durée prolongée, tel que l’insuline détémir, glargine ou dégludec. Ces nouvelles insulines ont l’avantage de provoquer moins d’effets secondaires comme la prise de poids et la sur­

venue d’hypoglycémies, d’avoir un profil plus reproductible et une durée d’action plus longue que l’insuline NPH. L’injection peut être faite soit le matin, soit le soir selon la dose et le profil glycémique. Les antidiabétiques oraux peuvent en général être maintenus. Les schémas thérapeutiques plus compliqués sont parfois nécessaires mais sont souvent grevés d’effets secondai­

res plus importants et d’un bénéfice additionnel marginal.

Quelle insuline pour quel patient en 2014 ?

mise au point

Pr Jacques Philippe

Service d’endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition

Département des spécialités de médecine

HUG, 1211 Genève 14 jacques.philippe@hcuge.ch

Revue Médicale Suisse

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libre glycémique.⁴ Ces recommandations ne se justifient le plus souvent que lorsque le patient est symptomatique de la décompensation de son diabète, avec une perte de poids, une polyurie, une polydipsie et une fatigue importante ; ces circonstances surviennent souvent lorsque l’hémoglobine glyquée est supérieure à 9 ou 10%. L’intensité du traitement sur le contrôle glycémique doit être individualisée aux caractéristiques des patients, notamment à l’âge et aux co- morbidités (coronaropathie, insuffisance cardiaque ou rénale, cirrhose et susceptibilité aux hypoglycémies), mais aussi en fonction de la motivation et des choix du patient. Le traite- ment devrait donc être intensif au moment du diagnostic et lorsque le patient est relativement jeune (l 70 ans) avec un but d’HbA1c l 7%. Par contre, lorsque le patient est plus âgé (L 70 ans), avec des comorbidités et une durée de vie limitée, le traitement sera moins intensif (HbA1c entre 7 et 8%).

La fréquence du traitement d’insuline chez les patients diabétiques de type 2 est de 26% aux Etats-Unis : en effet, environ 14% des patients prennent une combinaison d’in- suline et de traitements antidiabétiques oraux alors que 12% des patients prennent seulement l’insuline.⁵ Il n’existe pas de pourcentage précis en Suisse, mais il est probable qu’il soit d’environ 20%. Néanmoins, de nombreuses études récentes comme les études VADT, ADVANCE et ACCORD ont démontré que pour obtenir un bon contrôle glycémique chez les patients diabétiques de longue durée, un traite- ment d’insuline était souvent nécessaire. Par exemple, chez les patients traités de manière intensive dans l’étude VADT, 90% étaient sous insuline vs 74% dans le groupe standard ; dans l’étude ACCORD, ces chiffres étaient de 73% vs 58%, et dans l’étude ADVANCE, 41% vs 24%. La durée moyenne du diabète dans ces études était comprise entre huit et douze ans.⁶

L’indication à un traitement d’insuline est claire lorsque les autres traitements ne permettent plus d’obtenir les buts thérapeutiques fixés, lorsque le patient est symptomati- que, lorsque les glycémies à jeun sont souvent au-dessus de 12 mmol/l, lorsque que les autres glycémies dans la jour- née sont au-dessus de 15 mmol/l et lorsque l’hémoglobine glyquée est supérieure à 9%. Dans ces circonstances, quel que soit le schéma thérapeutique d’insuline, on peut ob- tenir des diminutions d’hémoglobine glyquée d’environ 1,2 à 2%.^4,6 Ces résultats sont néanmoins souvent obtenus dans la période relativement aiguë et à moyen terme ; comme avec tous les autres traitements, après un à deux ans, l’in- suline perd de son efficacité.^4,7

quelschéma thérapeutique

?

Le choix du schéma thérapeutique va dépendre des be- soins spécifiques du patient. Néanmoins, il est préférable de toujours considérer la modalité la plus simple, c’est-à- dire la prescription d’une seule injection d’insuline basale.

Plusieurs études ont comparé l’efficacité et la sécurité de plusieurs schémas thérapeutiques d’insuline (insuline ba- sale, mixte, rapide avant chaque repas). Dans une étude, qui a duré trois ans, 708 patients, chez lesquels un traitement de metformine et de sulfonylurées ne suffisait plus au con- trôle adéquat de la glycémie, ont reçu un des trois types

de traitement. Après trois ans de suivi, l’hémoglobine gly- quée a été abaissée de 1,3% dans le groupe recevant deux injections d’insuline mixte, 1,4% dans le groupe recevant trois injections d’insuline rapide et 1,2% dans le groupe re- cevant une injection d’insuline basale.⁷ Le risque d’hypo- glycémie était le plus important dans le groupe avec trois injections d’insuline rapide et le moins important dans le groupe avec une injection d’insuline basale. En outre, la prise de poids était la moins importante chez ceux utilisant une injection d’insuline basale. Par conséquent, le coût/

bénéfice des trois schémas thérapeutiques d’insuline était favorable à une seule injection d’insuline basale.

Il est classique de recommander que l’insuline basale soit injectée le soir au coucher ou avant le dîner. Le but étant de mieux contrôler la glycémie à jeun (en titrant la dose d’in- suline selon le concept Treat to target en adaptant la dose de w 2 U selon l’objectif de la glycémie) et l’HbA1c et de minimiser les effets secondaires (tableau 1).⁸ Néanmoins, deux études ont comparé l’efficacité et la sécurité d’un trai- tement avec les nouveaux analogues de longue durée de l’insuline comme la glargine, une injection le matin ou le soir.

Dans une étude sur 24 semaines, il n’y avait aucune différen- ce au niveau du contrôle métabolique, de la prise de poids et du risque d’hypoglycémie.⁵ Dans une autre étude de même durée, alors que le contrôle métabolique et la prise de poids étaient similaires, le risque d’hypoglycémie était inférieur avec l’injection du matin.⁹ Par conséquent, il est tout à fait envisageable de prescrire une injection d’insu- line de longue durée le matin plutôt que le soir, et ceci d’autant plus que lorsque la dose d’insuline est élevée (L 0,3 à 0,4 U/jour/kg), mettant le patient à risque d’hypo- glycémies nocturnes souvent non ressenties. L’initiation du traitement se fera avec des doses de 0,1-0,2 U/kg.¹⁰

quelleinsulinebasale

?

La pharmacocinétique des insulines basales, disponibles actuellement en Suisse, est mentionnée dans le tableau 2.

L’insuline NPH est bien connue depuis plusieurs dizai- nes d’années et peut être administrée le soir au coucher, le

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1. Initier le traitement d’insuline basale par une injection le soir • Insuline NPH au coucher

• Insuline détémir avant le dîner • Insuline glargine avant le dîner • Insuline dégludec (pas d’importance) 2. Choisir une dose initiale entre 0,1 et 0,2 U/kg

3. Adapter la dose d’insuline en fonction de la glycémie à jeun et viser entre 5 et 7 mmol/l *

4. Si la glycémie est L 8 mmol/l 3 matins de suite, augmenter la dose d’insuline de 2-3 U

5. Si la glycémie est en dessous de 5 mmol/l à une reprise, diminuer la dose d’insuline de 2-3 U

6. Evaluer toujours le risque d’hypoglycémie nocturne, particulièrement si la dose est M 0,4 U/kg ; en alternative, penser à une injection le matin à jeun

Tableau 1. Traitement par insuline basale selon le concept Treat-to-target

* A adapter en fonction de l’âge et des comorbidités.

matin avant le petit déjeuner ou les deux. Les problèmes principaux associés avec l’insuline NPH sont liés à sa rela- tive courte durée d’action, son pic d’action prononcé, envi- ron 6 à 8 heures après l’injection, la mauvaise reproductibi- lité de sa pharmacocinétique et la nécessité de bien la mé- langer avant l’injection. Ces caractéristiques vont se traduire par plus d’effets secondaires, hypoglycémies nocturnes et prise de poids, par rapport aux analogues de l’insuline de plus longue durée d’action.

Les analogues de l’insuline de longue durée d’action, la glargine et la détémir, peuvent généralement être admi- nistrés une fois par jour, le matin ou le soir. Une deuxième injection peut être envisagée lorsque le contrôle n’est pas optimal, particulièrement lorsque la dose est relativement faible (l 15 U), ce qui lui confère une durée d’action plus courte. La glargine est un analogue de l’insuline dont la du- rée d’action est d’environ 24 heures, avec un profil d’action sans pic. L’absorption est retardée et lente car la glargine forme des multihexamères dans le tissu sous-cutané.^11,12 La détémir a aussi un effet prolongé d’environ 20 heures et un profil d’action relativement plat ; son action prolongée résulte d’une association entre l’acide gras attaché à cette insuline et l’albumine dans le tissu sous-cutané.^11,13 Les analogues de l’insuline de longue durée ont l’avantage, par leur durée d’action plus longue, par leur profil pharmacociné- tique plus stable et moins variable, de causer moins d’hypo- glycémies, particulièrement nocturnes, et moins de prise pondérale que l’insuline NPH. Les avantages de l’insuline glargine sur l’insuline détémir sont sa durée d’action, légè- rement plus longue, environ 24 heures, et son profil plus plat ; l’avantage de la détémir sur la glargine est une prise de poids moins importante. Au final, ces deux insulines ont des profils d’efficacité et de sécurité similaires chez le pa- tient diabétique de type 2 ;¹⁴ dans une étude comparative entre la glargine et la détémir, l’HbA1c était identique, de même que le pourcentage de patients avec une HbA1c l 7%, après une année de traitement ; néanmoins, plus de 50% des patients du groupe détémir devaient être traités par deux injections (dose : 0,52 U/kg pour une injection/jour et 1 U/kg pour deux injections/jour), alors que 100% des pa- tients sous glargine avaient une seule injection (dose : 0,48 U/kg). Par contre, le gain de poids était inférieur avec la dé- témir.¹⁵

L’insuline dégludec est une nouvelle insuline basale de durée d’action ultralongue qui forme des multihexamères après l’injection sous-cutanée ; l’insuline monomérique se dissocie progressivement pour rentrer dans la circulation, ce qui conduit à une demi-vie d’environ 25 heures et une durée de vie d’environ 42 heures. Les données actuelles

indiquent que l’insuline dégludec a la même efficacité que l’insuline glargine sur le contrôle glycémique, mais qu’elle induit moins d’hypoglycémies nocturnes que la glargine ; chez les patients diabétiques de type 1, la diminution des hypoglycémies après un et deux ans de traitement se ma- nifeste seulement sur les hypoglycémies nocturnes alors que chez les diabétiques de type 2, l’avantage est observé pour toutes les hypoglycémies ; néanmoins, les études ne sont pas toutes concordantes et les hypoglycémies noctur- nes et sévères sont peu fréquentes pour les deux insulines (tableau 3).^16,17 En outre, avec l’insuline dégludec, il n’est pas possible d’adapter les doses de jour en jour, ce qui diminue un peu la flexibilité (par exemple, lors d’exercice physique). Globalement, ces trois insulines ont un profil de sécurité plus favorable que l’insuline NPH avec des résul- tats plus reproductibles et par conséquent une variabilité glycémique moins importante.

Les insulines de longue durée d’action sont maintenant sur le marché depuis plus de dix ans, avec un profil de sé- curité qui semble excellent. On peut mentionner le program- me clinique de sécurité extensif de la glargine dont l’étude ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Inter- vention), qui a comparé les issues cliniques de deux ap- proches thérapeutiques différentes chez les patients qui avaient une intolérance au glucose ou un diabète et à haut risque cardiovasculaire.¹⁸ L’étude avait pour but de déter- miner si une insulinothérapie intensive pour cibler une normoglycémie à jeun pouvait réduire la morbidité/morta- lité cardiovasculaire. Les 12 537 participants on reçu soit une injection d’insuline glargine dans le but d’atteindre une glycémie à jeun inférieure à 5,3 mmol/l, soit une prise en charge habituelle basée sur un traitement oral. Dans cette étude, l’insuline glargine a démontré son efficacité pour maintenir un excellent contrôle de la glycémie sur 6,2 an- nées de suivi ; en outre, chez les patients diabétiques, trois fois plus de patients traités par glargine ont pu maintenir une hémoglobine glyquée inférieure à 6,5% par rapport à ceux traités par antidiabétiques oraux. Les patients traités par glargine avaient aussi une réduction de l’épaisseur in- tima-média de l’artère carotide, démontrant ainsi que, con- trairement à ce qui a pu être supposé dans le passé, l’insu- line n’est pas athérogène.¹⁹ Cette étude a aussi démontré une bonne tolérance (83% des patients ont gardé le traite- ment) et une bonne sécurité du traitement par insuline glargine sur cinq années puisque le risque de cancer était similaire entre les patients traités par glargine ou antidia- bétiques oraux.¹⁸ Par contre, on a noté une modeste aug- mentation de poids d’environ 1,6 kg en moyenne sur plus de six ans et une augmentation de l’incidence d’hypogly- cémies sévères de 0,7% pour la glargine (0,01/patient/an- née vs 0,003/patient/année, une fréquence absolue très faible).

recommandations pratiques

Lors de l’initiation ou de l’adaptation d’un traitement d’insuline, il est indispensable de considérer les aspects pra- tiques avec un enseignement thérapeutique, adapté à la compréhension du patient, pour éviter des problèmes et prévenir les effets secondaires. Quelle que soit l’insuline, Début de l’action Durée d’action

Insuline NPH 1-2 heures 14-15 heures Insuline détémir 1-2 heures 17-20 heures Insuline glargine 1-2 heures 24 heures Insuline dégludec Non pertinent 42 heures Tableau 2. Pharmacocinétique des insulines basales La durée d’action est influencée par la dose pour toutes les insulines basales, sauf la dégludec.

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la durée d’action réelle est proportionnelle à la dose ; plus la dose est importante, plus la durée d’action est longue. Il est donc possible qu’avec de petites doses d’insuline, la durée d’action soit plus courte que celle attendue ; à l’in- verse, cette durée sera plus longue avec de hautes doses.

Une exception, l’insuline dégludec pour laquelle la dose n’est probablement pas critique pour la durée d’action en regard de la très longue durée d’action de cette insuline.

Certaines insulines, comme la NPH, doivent être mélangées avant l’injection.

Le site d’injection est aussi une variable importante. Il est nécessaire de bien varier les sites d’injection, même si ceux-ci sont dans une même région. L’injection au même endroit va favoriser la lipodystrophie et rendre l’absorption beaucoup plus variable. Les aiguilles doivent être adap- tées à l’épaisseur de tissu sous-cutané du patient ; les pa- tients les plus minces nécessitent des aiguilles de 4 à 6 mm de longueur alors que ceux qui ont un tissu sous-cutané plus important peuvent utiliser des aiguilles de 8 mm.

Lors d’un voyage, il est bien entendu indispensable de porter l’insuline toujours avec soi et non dans ses bagages et de mettre les réserves à 4 degrés lors de l’arrivée.

conclusion

Malgré ses effets secondaires, l’insuline reste un traite- ment indispensable dans la prise en charge thérapeutique des patients diabétiques de type 2 lorsque les autres trai- tements deviennent insuffisants. L’approche à l’initiation d’un traitement d’insuline consiste à identifier les patients qui en ont besoin et à leur apporter un enseignement adé- quat. Il est nécessaire de bien suivre les patients obèses qui vont nécessiter les plus hautes doses d’insuline pour prévenir la prise de poids. Chez ces patients, il est néces- saire de considérer un traitement d’analogues du glucagon- like peptide-1 (GLP1) en alternative ou en combinaison.

On débutera généralement l’insuline par une injection d’insuline à longue durée avant le repas du soir, à une petite dose qu’il faudra titrer en fonction de la glycémie à jeun, qui devrait se situer entre 5 et 7 mmol/l, en adaptant la dose de départ (0,1 à 0,2 U/kg ou le poids du patient divisé par 10) par deux unités (concept treat to target). En règle générale,

on continuera le traitement par antidiabétiques oraux pen- dant la journée. Lorsque les doses d’insuline deviennent très importantes (L 0,3-0,4 U/kg), il faut envisager de chan- ger pour une injection le matin afin de minimiser les hypo- glycémies nocturnes. Le traitement d’insuline nécessite un suivi rapproché, particulièrement au début du traitement pour s’assurer que le patient manipule bien cette thérapeu- tique sans hypoglycémie.

L’insuline reste donc un traitement fréquemment utilisé, indispensable chez environ un patient sur cinq et qui, lors- qu’il est bien maîtrisé, améliore non seulement le contrôle glycémique mais aussi la qualité de vie, tout en étant effi- cace pour la prévention des complications chroniques.

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Durée du traitement Diabète de type 1¹⁶ Diabète de type 2¹⁷

1 an 2 ans 1 an 2 ans

Dégludec/glargine Dégludec/glargine Dégludec/glargine Dégludec/glargine

Hypoglycémies 42,5/40,2 38/39 1,52/1,85 1,72/2,05

(épisodes/patient-année)

Risque relatif 1,06 0,98 0,82 0,84

Hypoglycémies nocturnes 4,4/5,9 3,9/5,3 0,25/0,39 0,27/0,46

(épisodes patient-année)

Risque relatif 0,75 0,74 0,64 0,57 Hypoglycémies sévères 0,12/0,10 0,17/0,15 0,003/0,023 0,006/0,021 (épisodes patient-année)

Risque relatif 1,2 1,13 0,14 0,31

Nombre de patients 472/157 472/154 744/257 551/174

Tableau 3. Comparaison du risque d’hypoglycémie entre l’insuline dégludec et l’insuline glargine

Implications pratiques

Le traitement d’insuline est indispensable en présence de symptômes de polyurie et polydipsie ou lorsque les autres modalités thérapeutiques deviennent insuffisantes

Le schéma thérapeutique le plus simple (insulinothérapie basale) est le mieux accepté et s’accompagne de moins d’effets secondaires

Les nouveaux analogues d’insuline basale (glargine, détémir, dégludec) ont moins d’effets secondaires que la NPH L’initiation de l’insulinothérapie doit être accompagnée d’un enseignement sur la technique d’injection, le risque d’hypo- glycémie et sa correction, des autocontrôles et d’une infor- mation sur le risque de la prise de poids au patient et son conjoint

Le suivi nécessite une réévaluation régulière des bénéfices et effets secondaires du traitement d’insuline

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Conflit d’intérêts

L’auteur a reçu des honoraires pour conférences et advisory board des trois compagnies produisant les insulines basales : NovoNordisk, Sanofi-Aventis et Eli Lilly.

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2 Guessous I. Etude Bus Santé de l’Unité d’épidémio- logie populationnelle des HUG (communication person- nelle).

3 Enquête suisse sur la santé. Office fédéral de la sta- tistique, 2013:14213-1202.

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie