Immunologie générale
Michel Moutschen
Immunologie
• Etude des mécanismes responsables de l’immunité
• Immunité (munus : charge; immunitas : dispense ou exemption de charge)
– Larousse médical 1866 (contre la variole)
Perspectives historiques
• variole
• vaccine
• Pasteur
Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire
• Immunité humorale
– qui peut être transmise par le transfert
d’« humeurs » d’un patient à l’autre (ou d’un animal expérimental à l’autre)
• Immunité à médiation cellulaire (immunité cellulaire)
– qui ne peut être transmise par le transfert de sérum mais nécessite le transfert de cellules
Immunité humorale
• quelque chose présent dans le sérum (liquide acellulaire qui persiste après la coagulation du sang) a le pouvoir de neutraliser et de
précipiter les toxines, d’agglutiner les bactéries
– antitoxines, précipitines, agglutinines = anticorps
Immunité humorale
• Les anticorps (définition fonctionnelle) sont tous des immunoglobulines (Ig)
– globulines = protéines globulaires, peu solubles dans l’eau, solubles dans les solutions salines et classées après électrophorèse en fractions ,, et .
Les immunoglobulines sont des -globulines
Immunité à médiation cellulaire
• expériences de transfert de la protection contre la tuberculose chez le cobaye
– identification du lymphocyte comme support de la protection transférée (fin des années 1950)
Lymphocyte T
Immunité humorale
• Attention : l’immunité humorale est
transmise par les immunoglobulines mais les immunoglobulines sont synthétisées par des cellules (qui participent donc aussi à la réponse humorale)
Lymphocyte B
Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire
• Pour certaines maladies infectieuses : immunité humorale
• Pour d’autres : immunité à médiation cellulaire
Antigènes et réponses immunitaires
• Antigène : substance douée de la propriété de provoquer une réponse immunitaire
– soit humorale : synthèse d’immunoglobulines ou anticorps
– soit à médiation cellulaire
• Réponse immunitaire
– reconnaissance : afférence
– réponse sensu stricto : efférence ou fonction effectrice – mémoire
Deux propriétés fondamentales des réponses immunitaires
• Spécificité
• Diversité
Sélectivité - diversité
• Deux grandes théories
– Selective theory 1900
– Instructional theory 1930
Sélectivité - diversité
• Deux grandes théories
– Selective theory 1900
– Instructional theory 1930
Théorie de la sélection clonale (1950)
Théorie de la sélection clonale (1)
• Chaque cellule immunitaire (lymphocyte T ou lymphocyte B) possède à sa surface des récepteurs qui lui permettent de reconnaître un seul antigène
La diversité est dès lors une propriété du système immunitaire pris dans son ensemble
Théorie de la sélection clonale (2)
• Les cellules de chaque spécificité
préexistent à la première rencontre avec l’antigène correspondant
Théorie de la sélection clonale (3)
• La réponse à l’antigène implique une
prolifération de la cellule qui possède les récepteurs correspondants : c’est donc un clone de cellules qui possèdent les mêmes récepteurs qui va répondre (qui va être
sélectionné par l’antigène)
Base de la diversité...
Base de la diversité
• Réarrangement aléatoire de segments de gènes (recombinaison)
Immunité naturelle et immunité adaptative
• Immunité naturelle ou non adaptative ou non spécifique
– les cellules phagocytaires (polynucléaires, macrophages, cellules dendritiques)
– les cellules tueuses naturelles (NK)
• Immunité adaptative ou acquise ou spécifique
– les lymphocytes T, les lymphocytes B, les immunoglobulines
La superposition de deux systèmes fonctionnellement
très différents…
La superposition de deux systèmes fonctionnellement
très différents…
Immunité naturelle (Innate Immunity)
Cellules dendritiques
Macrophages
Polynucléaires
Immunité naturelle
• Immunité naturelle = immunité non
acquise = immunité non spécifique
La superposition de deux systèmes fonctionnellement
très différents…
Immunité adaptative
Lymphocytes T
Lymphocytes B
Immunoglobulines
La superposition de deux systèmes fonctionnellement
très différents…
Immunité adaptative
Lymphocytes T
Lymphocytes B
MDC PN
Immunité non adaptative
Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes
Gram- Lipopolysaccharide (LPS) Gram+ Peptidoglycans
Acide lipotéichoïque Champignons Mannans
Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile…
Immunité non adaptative
Immunité adaptative
•Un seul récepteur de structure donnée sur chaque cellule (et sur ses cellules-filles).
•Une multitude de récepteurs différents au niveau de la population
Immunité adaptative
• Quatre propriétés fondamentales
– spécificité antigénique
– diversité des antigènes reconnus – mémoire
– discrimination du soi et du non-soi
Les cellules de l’immunité
• Lymphocytes B
BCR
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Moelle osseuse
Cellules naïves mais matures
Lymphocytes B
Cellules B naïves mais matures
Cellules B mémoires Antigène
Plasmocytes
Lymphocytes T
Thymus Les cellules qui quittent
la moelle hémato- poïétique sont des
cellules immatures, des précurseurs!
Les lymphocytes T naïfs matures sont formés
dans le thymus (passage obligé)
Lymphocytes T
• Pas de sécrétion
d’immunoglobulines
• Un récepteur
membranaire pour l’antigène : le TCR
– T cell receptor
Différence fondamentale entre la reconnaissance de l’antigène par
les immunoglobulines et par le
TCR!!!
Reconnaissance par les
immunoglobulines (soit BCR ou anticorps solubles)
Reconnaissance directe de l’antigène (protéique
ou non protéique)
Le TCR est incapable de reconnaître directement
l’antigène!
T
Le TCR est incapable de reconnaître directement
l’antigène!
T L’antigène (protéine) doit être coupé en petits morceaux (peptides) dont certains seront présentés au TCR par une
molécule spécialisée dite molécule MHC
Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!
T L’antigène doit être coupé en petits
morceaux dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC
MHC
Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!
T
Ce processus de découpage en peptides (apprêtement) et la présentation du peptide par la molécule MHC se déroule exclusivement dans un espace intracellulaire
MHC
Comment l’antigène entre-t-il dans la cellule?
T MHC
Deux cas de figure!
Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire
MHC
MHC T
Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale)
MHC
MHC T
Selon l’origine intracellulaire ou extracellulaire de l’antigène, le
type de cellule présentatrice d’antigène, le type de molécule MHC et le type de lymphocyte T
qui répond sont différents!
Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = antigène
exogène
T
Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B
MHC II MHC II
CD4
Soit elle a été captée à partir du
milieu extracellulaire
Soit la protéine a été synthétisée
dans la cellule (p.ex. protéine virale)
= antigène endogène
MHC I
MHC I T
Toutes les cellules capables de synthétiser des protéines
(les cellules nucléées)
CD8
Deux types de lymphocytes T
Deux fonctions différentes
T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur
Lymphocytes T CD4 (auxiliaires)
• Initient et amplifient l’activation des autres cellules du système immunitaire
– adaptatif
• lymphocytes B (réponses humorales)
• lymphocytes T CD8 (réponses cytotoxiques)
– naturel
• macrophages, cellules natural killer (NK)
Le lymphocyte T CD4 est la clé de voûte du système immunitaire
• Le virus VIH tue sélectivement les
lymphocytes T CD4 et provoque un déficit majeur de toutes les fonctions immunitaires, c’est le SIDA
La fonction auxiliaire du
lymphocyte T CD4 dépend à la fois de facteurs solubles sécrétés
(les cytokines) et d’interactions
directes de cellule à cellule
Les cytokines
• Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme
• Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires
• Il existe de multiples cytokines différentes
• Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique
– l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...
Les interactions directes de cellule à cellule
• Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire
• Elles sont souvent bidirectionnelles
Les interactions directes de cellule à cellule
• Elles sont souvent bidirectionnelles
Les interactions directes de cellule à cellule
• Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire
• Elles sont souvent bidirectionnelles
• Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes
Deux fonctions différentes
T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur
Lymphocyte T cytotoxique (CD8)
• la reconnaissance de l’antigène+molécule MHC I induit la mort de la cellule qui
présente l’antigène
Lymphocyte T cytotoxique (CD8)
• rôle fondamental dans l’élimination des cellules infectées par des virus
La spécialisation des différents bras de la réponse immunitaire
• Immunité naturelle
– première ligne de défense, présentation des antigènes aux lymphocytes auxiliaires CD4
• Immunité humorale
– défense contre les antigènes extracellulaires (bactéries, toxines, stade précoce de certaines infections virales)
• Immunité à médiation cellulaire
– défense contre les antigènes endogènes (virus, bactéries intracellulaire, cellules cancéreuses)
Les interactions directes de cellule à cellule
• Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire
• Elles sont souvent bidirectionnelles
• Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes
Les organes lymphoïdes
• Primaires : là où se différencient les lymphocytes jusqu’au stade mature
– lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os – lymphocytes T : thymus
Thymus
• différenciation de lymphocytes T matures à partir de précurseurs hématopoïétiques
• acquisition d’un TCR (phénomène de recombinaison aléatoire)
• sélection des lymphocytes T dont le TCR
reconnaît les peptides présentés par les molécules MHC
• élimination des lymphocytes T dont le TCR reconnaît des antigènes du soi.
Thymus
Les organes lymphoïdes
• Secondaires : là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec l’antigène et où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être favorisées pour
permettre le développement des réponses (humorales ou à médiation cellulaire)
D’où vient l’antigène?
• des espaces interstitiels
– récupération par la lymphe et « filtrage » par les ganglions lymphatiques
• du sang
– filtrage dans la rate
• du tube digestif ou des voies respiratoires
– filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux (MALT)
D’où vient l’antigène?
Que trouve-t-on dans les organes lymphoïdes secondaires?
• des lymphocytes T et B
• des cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques)
• des cellules qui contribuent à l’architecture de l’organe et facilitent les interactions
cellulaires (cellules du stroma)
– cellules folliculaires dendritiques
Les organes lymphoïdes secondaires sont très compartimentés...
• les follicules sont les zones où les réponses humorales sont élaborées (avec l’aide des lymphocytes T auxiliaires)
