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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 2008 THESE N°:
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Présentée et soutenue publiquement le :………..
PAR
Mlle. Rime BELFQUIH
Née le 01 Janvier 1984 à Bagdad (Iraq)
Pour l'Obtention du Doctorat en
Médecine
MOTS CLES Xeroderma pigmentosum – Epidémiologie – Clinique – Etiopathogénie – Diagnostic – Traitement – Evolution – Pronostic.
JURY
Mr. A. BENTAHILA PRESIDENT
Professeur de Pédiatrie
Mme. F. JABOURIK RAPPORTEUR
Professeur Agrégé de Pédiatrie Mme. B. CHKIRATE
Professeur de Pédiatrie Mme. N. CHERRADI
Ce travail est le fruit d’une aventure de 8 ans (je dis bien 8 ans de labeur
dont 1 an et demi de travail acharné sur la thèse !) qui n’aurait pas pu voir le
jour sans le soutien de nombreuses personnes que je tiens à remercier ici et à qui
j’aimerai dédié cet ouvrage.
En premier lieu je remercie mon défunt père pour m’avoir mis sur la
« voie » et pour m’avoir enseigné que la vie est un voyage et que comme dans tous
les voyages c’est la « voie », le chemin qu’on emprunte qui compte et non la
destination.
Aussi je remercie ma chère mère pour m’avoir sponsorisé et pour m’avoir
soutenu indéfectiblement tout au long de mes longues, longues et très longues
années d’étude : merci mama pour m’avoir supporté dans le sens figuré et propre
du terme.
Une petite pensée à mon petit frère Badr, à ma sœur Hiba et à ma
grand-mère mima.
Je tiens également à remercier mes amis Adel, Ahlam, Amine, Hiba,
Johnatan, Lamia, Merieme et Mimi (Meriem).
J’adresse aussi un coucou aux copains de la forêt (CHP Kénitra).
Et « the last but not least », je remercie mon équipe de foot qui a réussi à
être à la fois le meilleur et le pire durant toutes ces années.
Forza Roma
et merci
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Albert Einstein
Sommaire
INTRODUCTION... 1 HISTORIQUE ... 5 RAPPEL EMBRYOLOGIQUE ... 11 1. Epiderme ... 12 2. Annexes ... 13 3. Derme : ... 14 RAPPEL HISTOLOGIQUE ... 15 1. L‘épiderme ... 18 2. La Jonction dermo-épidermique ... 22 3. Le derme ... 22 4. L‘hypoderme ... 25 5. Vascularisation de la peau ... 25 6. Innervation ... 26 7. Annexes Cutanées ... 27 RAPPEL GENETIQUE ... 29 1. Structure de l‘ADN :... 30 2. Altération de l‘ADN : ... 35 3. Réparation de l‘ADN : ... 37 3.1 Réversion de l‘altération : ... 383.2 Excision de l‘altération et remplacement ... 39
3.3 Réparation des cassures double- brins ... 41
EPIDEMIOLOGIE ... 45
1. Prévalence et incidence : ... 46
2. Répartition des groupes de complémentations génétique et leur fréquence : ... 47
3. Fréquence des groupes de complémentations : ... 48
4. Sexe ratio : ... 48 5. L‘age : ... 49 6. Facteurs influençant : ... 49 a. Consanguinité : ... 49 b. Influence géographique : ... 49 c. Influence raciale : ... 49
7. Fréquence des tumeurs : ... 50
8. Diversité de la symptomatologie : ... 50
9. Mortalité : ... 50
DIAGNOSTIC ... 51
A. Aspect clinique : ... 52
1. Manifestations cutanées : ... 53
Lésions cutanées non spécifiques ... 53
Tumeurs cutanées ... 58
a. Tumeurs bénignes ... 58
LES TUMEURS EPITHELIALES ... 58
LES TUMEURS CONJONCTIVES ... 59
b. Tumeurs malignes : ... 59 Lésions précancéreuses ... 59 CARCINOME BASOCELLULAIRE ... 60 CARCINOME EPIDERMOIDE ... 63 MELANOME ... 65 Tumeurs de collision... 71
Autres tumeurs cutanées malignes ... 71 2. Manifestations ophtalmologiques ... 72 3. Manifestations neurologiques ... 75 4. Autres manifestations : ... 77 Manifestations osseuses... 77 Manifestations O.R.L ... 78 Manifestations diverses ... 78 Néoplasies internes ... 79 B. Explorations complémentaires : ... 79
1. Examens non spécifiques : ... 80
2. Examens de confirmations : ... 81
a. Le phototest : ... 81
b. La survie cellulaire : ... 82
c. ―Unscheduled DNA Synthesis‖ ... 84
d. La fusion cellulaire ... 91
e. Le Test Host Cell Reactivation : ... 92
f. Le test des comètes ... 93
g. L‘étude génétique et l‘analyse moléculaire : ... 95
h. Autres méthodes :... 96
I. En conclusion ... 96
j. Le diagnostic prénatal : ... 97
3. Examens dermoscopiques et histologiques : ... 99
a. Dermoscopie : ... 99
b. Biopsie cutanée : ... 99
c. Examen anatomopathologique des lésions neurologiques : ... 104
FORMES CLINIQUES ... 108
1. Formes cliniques selon la gravite ... 109
2. Formes cliniques selon le groupe de complémentation ... 111
3. Formes cliniques associées ... 113
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ... 116
Etiopathogénie ... 122
1. Les radiations ultraviolettes et les mutations : ... 123
2. Le NER : ... 128
3. Rôles des gènes XP dans les mécanismes du NER : ... 135
a. XPCreconnaît la lésion : ... 136
b. UV-DDB/XPE promouvoit le processus de reconnaissance du GGR :... 137
c. Le TCR un processus alternatif de reconnaissance des lésions : ... 138
d. Rôles des hélicases XPB et XPD dans la démarcation et vérification de la lésion : ... 140
e. Complexe de pré-incision : ... 140
f. Double incision par endonucléases : ... 141
g. Synthèse de l‘ADN réparé : ... 142
h. Gène du XP variant et TLS : ... 142
4. Autres fonctions des genes XP : ... 143
a. Les fonctions transcriptionelles du TFIIH : ... 143
b. Les protéines XP impliqué dans le contrôle épigénétique : ... 145
c. Stimulation du BER: implications dans la mutagenèse spontanée. ... 146
d. Fonctions d‘apoptose et de point de contrôle (Checkpoint) des gènes XP : .. 147
e. Le rôle de ERCC1–XPF dans d‘autre processus de réparation de l‘ADN : .... 148
5. Les genes XP ... 148
6. Pathologie associée au ner : ... 150
b. La Trichothiodystrophie ... 152
c. Complexe XP/CS et complexe XP/TTD ... 156
d. Le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique ... 156
e. Le syndrome de sensibilité aux UV : ... 158
f. Comparaison des symptômes des différents syndromes dus à une déficience du NER ... 158
7. Carcinogenese ... 160
a. Facteurs étiologiques : ... 160
b. Modèle des étapes d‘apparition des cancers photoinduits chez les patients XP : ... 162
c. Gènes impliqués dans la pathologie cancéreuse XP : ... 165
d. Altérations concomitantes des gènes dans la pathologie tumorale XP : ... 173
8. La neurodegeneration ... 175
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ... 177
1. Diagnostic précoce de la maladie ... 179
2. Photoprotection et autres mesures préventives : ... 180
3. Suivi et détection des lésions cancéreuses et précancéreuses ... 190
4. Traitement des lésions cancéreuses et précancéreuses ... 194
5. Prise en charge ophtalmique et neurologique ... 198
6. Réduction du nombre de nouveaux cas ... 199
7. Perspectives d‘avenir ... 200 LE CAS CLINIQUE ... 203 DISCUSSION ... 213 CONCLUSION... 218 RESUME... 220 BIBLIOGRAPHIE ... 224
Liste Des Abréviations
3HTdR : thymidine tritiée
6,4 P-P : 6,4 pyrimidine-pyrimidone
A : adénine
ADN : acide desoxy- ribonucléique
AP : site abasique
ARN : acide ribonucléique
ARNm : acide ribonucléique messager
ATM : Ataxia-telangiectasia-mutated
ATR : Ataxia-telangiectasia-related
BER : Réparation par excision de base
C : cytosine
CBC : carcinome basocellulaire
Cdk : cyclin dependent kinase
CE : carcinome épidermoide
CHU : centre hospitalier universitaire
cm : centimètre
CNRS : Centre national de la recherche scientifique français
COFS :syndrome Cerebro-Oculo-Facio-Squelettique
CPD : dimère cyclobutane pyrimidine
CRP : protéine C réactive
CS : syndrome de Cockayne
CSB : syndrome de Cockayne type B
DDB1 : DNA Damage Binding protein 1
DDB2 : DNA Damage Binding protein 2
DEM : dose érythémateuse minimale
DSB : double-strand breaks : Cassures double brin
E. coli : Escherichia Coli
EPR : Enzyme de photoréactivation
ERCC : Excision Repair Cross Complementing
Fig. : FIGURE
G : guanine
Gadd45a : Growth arrest and DNA-damage-inducible alpha
GGR : global genome repair : réparation globale du génome
Gy : gray
HCR : Host Cell Reactivation
HER : Hôpital d‘enfant de Rabat.
hHR23B : Human Homolog Rad23 B
HPV : Human papilloma virus
HR : Recombinaison homologue
ICLs : interstrand crosslink lesions : lésions de type ponts interbrins
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
Kb : Kilobase
Kcal : Kilocalorie
KDa : KiloDalton
Kg : kilogramme
m² : mètre carré
