Plusieurs substrats de la Réparation par excision de bases (base excision repair) ou la BER (les lésions oxydatives inclus) entraînent rarement une distorsion de l‘hélice de l‘ADN, ce qui fait qu‘elles ne sont pas reconnues par la NER. Cependant, il s‘est avéré que quelques produits des gènes XP stimulent et interagissent avec les
glycosylases spécifique d‘ADN, initiatrice du BER.Le premier cas reporté est celui de
la XPG qui interagit avec la protéine NTH1. La NTH1 humaine est une glycosylase d‘ADN qui initie la BER en supprimant la thymine glycol et d‘autres bases pyrimidine
oxydé. Cette interaction ne paraît pas dépendre de l‘activité endonucléasede la XPG, il
semblerait par contre qu‘elle promouvoit la liaison de la NTH1 aux substrats de l‘ADN. L‘autre protéine XP qui interagit avec la BER est la XPC, plus précisément la thymine glycosylase d‘ADN (TDG). La TDG initie la BER en supprimant T (ou U)
d‘un mésappariement de base G/T (ou G/U) qui peut survenir d‘une déamination
spontanée de la 5-methylcytosine (ou C). Donc la TDG est supposée contribuer à la suppression des mutations spontanées, bien que des preuves directes de cette affirmation in vivo viennent à manquer. À la différence de la stimulation de la NTH1 par la XPG, la XPC semble rehausser le turnover enzymatique de la TDG en stimulant sa dissociation des sites abasiques qu‘elle produit. Récemment il a été démonté que, in vitro, la XPC stimule l‘activité de la hOGG1, qui est surtout responsable de la suppression d‘une lésion oxydative mutagénique, la 8-oxoguanine. Dans ce cas, la XPC semble promouvoir autant la liaison de la hOGG1 à l‘ADN que son turnover. Ainsi il se pourrait que à coté des mutations photoinduites, l‘altération de la BER soit un facteur déterminant dans l‘apparition de mutations spontanées (dérivant de la déamination et/ou oxydation) et contribue ainsi, au moins partiellement, à la promotion de la carcinogènése. (102, 103, 106)
d. Fonctions d’apoptose et de point de contrôle (Checkpoint) des
gènes XP :
Les points de contrôle ou checkpoint jouent un rôle crucial dans la coordination de la réparation de l‘ADN, l‘arrêt du cycle cellulaire et l‘apoptose et de cette façon contribuent activement à la prévention de la carcinogènése et par l‘occurrence au maintien de l‘intégrité du génome et à l‘exclusion des cellules anormales. Le gène ATM, en anglais Ataxia-telangiectasia-mutated (gène muté dans le syndrome d'ataxie télangiectasie) et son gène apparenté ATR, en anglais Ataxia-telangiectasia-related encode chacun une protéine kinase, toutes deux appartenant à la famille des phosphatidylinositol kinase et toutes deux impliquées dans la signalisation des points de contrôle des sites endommagés de l‘ADN. Des études ont récemment révélé que la fonction de signalisation de l‘ATR est compromise dans les cellules XPA durant la phase S du cycle cellulaire. Des constatations similaires n‘ont été observé ni dans les cellules d‘autres groupe de complémentation XP ni dans les cellules CS, ce qui suggérerait que la XPA en plus de ses fonctions au sein du NER, pourrait être impliqué dans la signalisations des checkpoints pendant la phase S. D‘un autre coté, l‘expression de deux gènes XP impliqués dans le processus de reconnaissance du GGR, XPC et DDB2, est positivement régulé par le gène suppresseur de tumeur p53 qui joue un rôle clé dans le blocage du cycle cellulaire au checkpoints et l‘activation de l‘apoptose. Donc une fois la fonction de p53 compromise, l‘activité de la GGR se retrouve elle aussi réduite ce qui facilite inéluctablement l‘accumulation des mutations et par conséquent la carcinogènése. D‘ailleurs il a été rapporté que la dégradation de la fonction de la DDB2 influe négativement sur la p53 ce qui induit le prolongement de la survie des cellules endommagées et par l‘occurrence la promotion de la carcinogènése. (102, 103, 106)
e. Le rôle de ERCC1–XPF dans d’autre processus de réparation de
l’ADN :
Parmi les groupes de complémentations XP, les cellules XPF sont particulières car elles présentent une haute sensibilité à certains composés chimiques comme la cisplatine et la mitomycine C, qui peuvent induire des lésions de type ponts interbrins
en anglais interstrand crosslink lesions (ICLs). Bien que le mécanisme précis de
réparations des ICLs ne soit pas encore établi il semblerait que l‘endonucléase
ERCC1–XPFy soit impliquée. Ainsi la ERCC1–XPF a, in vitro, la capacité d‘inciser
tout substrat de l‘ADN qui imite la structure de la fourche de réplication rencontrant une ICL, ainsi elle serait capable d‘initier la réparation des ICL, indépendamment des autres facteurs XP. Alternativement, ERCC1–XPF peut aussi être recruté pour le processus de réparation des Cassures double brin en anglais double-strand breaks DSB qui peut être généré si la fourche de réparation s‘arrête au ICL. D‘ailleurs le complexe ERCC1–XPF a été récemment identifié comme composant du complexe télomèrique, et est pour ainsi dire impliqué dans la régulation de l‘intégrité du telomère à travers son activité endonucléase. Les télomères sont des complexes nucléoprotéiques qui composent l‘extrémité des chromosomes humains et qui contrôlent l'entrée en sénescence des cellules et le maintien de la stabilité du génome. Les télomères, sont organisées sous forme de boucles sous l‘action de la protéine TRF2 (Telomeric Repeat Factor 2). Il a été proposé qu‘une surexpression de la TRF2 conduit au raccourcissement du télomère à travers le recrutement du complexe ERCC1–XPF, ce qui mène la cellule au vieillissement prématuré et à la prédisposition aux cancers. (102, 103, 106)
Groupe
XP fréquence gène localisation Mutation Description du gène et son produit
Phénotype selon le gène muté.
Voie du NER défectueuse
XP-A 25 % XPA 9q22.3 13substitutions et 5 insertions /délétions
Le gène est fait de 6 exons et 5 introns distribués sur 25kbp (kilopaires de bases) d‘ADN, il code pour un ARNm de 1.4-kb et encode la protéine à
doigt de zinc xpa de 31kDa faite de 273 acides aminés
XP TCR GGR XP-B Rare ERCC3 2q21 3 mutations; F99S (T296C) ; T119P (A355C) ; FS740
ERCC3 ou Excision repair cross-complementing group 3, il est fait de 15 exons et 14 introns transcrit en 2.75- kb d‘ARNm code pour une protéine de
782 acides aminés
XP/CS, TTD TCR GGR XP-C 25 % XPC 3p25.1 19 mutations Le gène est fait de 17703 bp; 16 exons et 15 introns il est transcrit en 3.5-kb
d‘ARNm il code pour une protéine de 939 acides aminés. XP GGR XP-D 15 % ERCC2 19q13.2 17 mutations
ERCC2 ou Excision repair cross-complementing group2 fait de 54336 bp; 22 exons et 21 introns transcrit en 2.3-kb d‘ARNm il code pour une protéine de
760 acides aminés. XP, XP/CS, TTD, COFS TCR GGR XP-E Rare DDB1 et DDB2 DDB1 en 11p12-13 DDB2 en 11p11-12 3 mutations (3 substitutions en DDB2)
Le gène est fait de 4193pb DDB2 est fait de 10 exons et 9 introns il est transcrit en 1.8-kb d‘ARNm
DDB1: 1140 acides aminés, 127 kDa; DDB2: 427 acides aminés, 48 kDa; DDB1 (p127) and DDB2 (p48) forme un stable hétérodimere UV-DDB
XP TCR GGR
XP-F 6 % ERCC4 16p13.3 9 mutations, 5 insertions /délétions
ERCC4 ou Excision repair cross-complementing group4 fait de 28.2 kb transcrit en 2.7-k bp d‘ARNm (11exons et 10 introns) il code pour une
protéine de 905 acides aminés.
XP TCR GGR XP-G 6 % ERCC5 13q32-33 3 mutations, 2
délétions
ERCC5 ou Excision repair cross-complementing group5 fait de 30 kb; 15 exons (de 61 à 1074 bp) et 14 introns (250 à 5763 bp) transcrit en 4.1-kb
d‘ARNm il code pour une protéine de 1186 acides aminés.
XP, XP/CS TCR GGR XP-V 21 % POL η
(Pol eta) 6p21.1
12 mutations Le gène est fait de 40 kb d‘ADN (11 exons et 10 introns) et code pour 3.4-kb
d‘ARNm et produit une protéine de 713 acides aminés. XP
TCR GGR
6. PATHOLOGIE ASSOCIEE AU NER :
Les mutations dans l‘un des gènes de la NER peuvent être à l‘origine de maladies génétiques rares récessives.
Le Xeroderma Pigmentosum, le XP associé aux anomalies neurologiques, le syndrome de Cockayne, le complexe XP/CS, la Trichothiodystrophie, le complexe XP/TTD, le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique (COFS), et le syndrome de sensibilité aux UV (Horibata et al 2004) constituent les 8 maladies génétiques présentant une photosensibilité causé par la déficience de la NER.
Fig. 42 : La relation entre les maladies (rectangles rouges) et les désordres moléculaires (bulles gris) dans les pathologies dues à la déficience du NER. Les 8 maladies génétiques sont représentées. Une maladie peut être causé par la mutation de plusieurs gènes différents. Différentes mutations d‘un même gène peuvent entraîné plusieurs maladies différentes. Ainsi il s‘avère que le rapport entre ces