Les diabètes monogéniques MODY

Texte intégral

(1)UNIVERSITE MOHAMMED V – SOUISSI – FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT –. ANNEE: 2014. THESE N°: 47. LES DIABETES MONOGENIQUES MODY. THESE Présentée et soutenue publiquement le :……......................…… PAR. Mlle. Imane BOUCHAMA Née le 28/03/1989 à Casablanca. Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie MOTS CLES : Monogénique – MODY – Mutation –Diagnostic génétique. MEMBRES DE JURY Mr. M. ZOUHDI Professeur de Microbiologie Mme. S. TELLAL Professeur de Biochimie Mme. S. EL HAMZAOUI Professeur de Microbiologie Mr. A. LAATIRIS Professeur de Pharmacie-Galénique. PRESIDENT RAPPORTEUR. JUGES.

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(3) UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT. DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT 1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Pr. BENSAID Younes Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa. Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie.

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(16) Dédicaces.

(17) Merci Allah (mon Dieu) de m’avoir donné la capacité d’écrire et de réfléchir, la force d’y croire, la patience d’aller jusqu’au bout du rêve et le bonheur de lever mes mains et dire « Ya Kayoum ».

(18) ]x w°w|x vxààx g{¢áx … A mes très chers parents A la mémoire de mon Père Mohamed Bouchama Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime, le dévouement et le respect que j’ai toujours eu pour toi papa. Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as consentis pour mon éducation et ma formation. Parce que tu m’avais toujours soutenu, même au plus fort de ta maladie. Je n’ai jamais oublié ta dernière phrase : « J’étais toujours présent auprès de tes frères et sœur, mais j’ai peur que je ne le serais pas avec toi …» Je t’aime papa.

(19) A ma très chère mère ELBARHDADI Mina Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le degré d’amour et d’affection que j’éprouve pour toi.. Tu m’as comblé avec ta tendresse et affection tout au long de mon parcours.. Tu n’as cessé de me soutenir et de m’encourager durant toutes les années de mes études, tu as toujours été présente à mes côtés pour me consoler quand il fallait.. En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce travail en signe de ma vive reconnaissance et ma profonde estime.. Puisse le tout puissant te donner santé, bonheur et longue vie afin que je puisse te combler à mon tour.. Je t’aime maman.

(20) A mes chers frères et sœur Samir, Simohamed et Sanaa Pour l’affection fraternelle, pour l’intérêt que vous portez à ma vie, pour vos soutiens, vos compréhensions et vos encouragements. Que ce travail soit le témoin de la reconnaissance infinie. Je vous souhaite une vie pleine de bonheur et que je sois toujours la sœur dont vous serez fières. J’espère que vous trouvez dans cette thèse le témoignage de mes sentiments les plus sincères et les plus affectueux. Que Dieu vous protège et consolide les liens sacrés qui nous unissent. Je vous adore…. A mes chères belles sœurs Bouchra et Amina Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect le plus profond et mon affection la plus sincère.. A mes chères petites nièces et cher neveu Meriem, Jannat et Ali Aucune dédicace ne saurait exprimer tout l’amour que j’ai pour vous, Votre joie et votre gaieté me comblent de bonheur. Puisse Dieu vous garder, éclairer votre route et vous aider à réaliser à votre tour vos vœux les plus chers. Je vous adore….

(21) A mes oncles et tantes A mes cousins et cousines A tous les membres de la famille En témoignage de ma gratitude de mon affection la plus sincère, je vous dédie ce travail. Que Dieu vous protège et vous procure bonheur, santé et prospérité.. A mes chères amies Zitoune Touria, Arif Soukaina, Dinia Doha, Bahbah Kawtar, Bandadi Fatimazehra, Adjou Nihad, Elamine Ghizlane, Baaizi Ibtissam,… Aucun mot ne saurait exprimer toute ma gratitude et ma reconnaissance envers vous, pour votre soutien, vos efforts et votre dévouement. En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé, de succès et de prospérité.. A tous ceux dont l’oubli du nom n’est pas celui du cœur..

(22) Remerciements.

(23) A notre Maître et Président du jury Monsieur le professeur MIMOUN ZOUHDI Professeur de Microbiologie. L’honneur que vous nous faites en acceptant de présider le jury de notre thèse est pour nous l’occasion de vous témoigner notre profonde reconnaissance pour vos qualités scientifiques et humaines. Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre respect et de notre haute considération..

(24) A notre Maître et Rapporteur de thèse Madame le Professeur Saida TELLAL Professeur de Biochimie Vous nous faites un grand honneur en ayant accepté de nous guider le long de la réalisation de ce travail. Votre gentillesse extrême, votre compétence pratique, vos qualités humaines et professionnelles ainsi que votre entière disponibilité nous inspirent une grande admiration et un profond respect. Puisse ce travail représenter l’expression de ma grande estime et mes sentiments les plus sincères..

(25) A notre Maître et Juge de thèse Madame le professeur Sakina El HAMZAOUI Professeur de Microbiologie. Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très grande amabilité de siéger parmi notre jury de thèse. Nous vous remercions pour l’intérêt que vous avez manifesté pour notre travail. Que ce travail soit pour nous l’’occasion de vous exprimer notre gratitude et notre profond respect..

(26) A notre Maître et Juge de thèse Monsieur le professeur LAATIRIS ABDELKADER Professeur de Pharmacie Galénique Nous vous remercions pour la sympathie que vous avez témoignée en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse. Veuillez trouvez ici l’expression de notre grand respect et nos vifs remerciements..

(27) Liste des abréviations ADA. : American Diabetes Association. ADN. : Acide DésoxyriboNucléique. ADP. : Adénosine DiPhosphate. ATP. : Adénosine TriPhosphate. BLK. : B-Lymphoid tyrosine Kinase. CEL. : Carboxyl-Ester Lipase. Chr. : Chromosome. DID. : Diabète Insulino-Dépendant. DNID. : Diabète Non Insulino-Dépendant. DT1. : Diabète Type 1. DT2. : Diabète Type 2. ELISA. : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay. GABA. : Acide γ-AminoButyrique. GAD. : Glutamic Acid Decarboxylase. GCK. : GluCoKinase. GLUT 2. : GLUcose Transporter 2. HbA1c. : Hémoglobine glyquée. HDL. : High Density Lipoprotein. HGPIV. : HyperGlycémie Provoquée Par voie IntraVeineuse. HGPO. : HyperGlycémie Provoquée Par voie Orale. HLA. : Human Leucocyte Antigen. HNF. : Hepatocyte Nuclear Factor. HPLC. : High-Performance Liquid Chromatography.

(28) IA-2. : Islet Antigen 2. IAA. : Insulin Auto Antibodies. ICA. : Islet Cell Antibody. IDF. : International Diabetes Federation. IGT. : Impaired Glucose Tolerance. IMC. : Indice de Masse Corporelle. INS. : INSulin. IPF1. : Insulin Promoter Factor 1. JDF. : Juvenile Diabetes Foundation. KLF 11. : Kruppel Like Factor 11. LDL. : Low-Density Lipoprotein. MIDD. : Maternally Inherited Diabetes and Deafness. MODY. : Maturity Onset Diabetes of the Young. NeuroD1 : NEUROgenic Differenciation factor 1 OMS. : Organisation Mondiale de la Santé. PAX4. : PAired BoX 4. PCR. : Polymerase Chain Reaction. Peptide-C : PEPTIDE de Connexion RCAD. : Renal Cysts And Diabetes. SGLT 2. : Sodium/GLucose co-Transporter 2. TCF2. : TransCription Factor 2. UCPCR. : Urine C-Peptide Creatinine Ratio. UKPDS. : United Kingdom Prospective Diabetes Study. ZnT8. : Zinc Transporter 8.

(29) Liste des tableaux. TABLEAU I : HISTOIRE DE DECOUVERTE DES DIFFERENTS SOUS-TYPES DU DIABETE MODY ...................... 6 TABLEAU II : SOUS-TYPES DE MODY ................................................................................................................ 9 TABLEAU III : REGIONS DE LA IDF ET PROJECTIONS MONDIALES EN TERMES DE NOMBRE DE PERSONNES ATTEINTES DE DIABETE (20-79 ANS) POUR 2011 ET 2030 ....................................................................... 10. TABLEAU IV : PREVALENCE DES DEUX SOUS TYPES DE MODY 2 ET 3 DANS DIFFERENTES POPULATIONS ............................................................................................................................................................................. 12 TABLEAU V : CLASSIFICATION ETIOLOGIQUE DES DIFFERENTS DIABETES ................................................... 14 TABLEAU VI : LES DIFFERENTES VARIETES DE MODY ................................................................................. 18 TABLEAU VII : LA DIFFERENCE ENTRE LES DIABETES MODY ET LES DT1 ET DT2 ................................. 20 TABLEAU VIII : DIFFERENCES ENTRE MODY 2 ET MODY 3 ...................................................................... 31 TABLEAU IX: CLASSIFICATION DES DIFFERENTES PATHOLOGIES SUR LES TAUX DE GLYCEMIE LORS DU TEST DE TOLERANCE .......................................................................................................................................... 39. TABLEAU X : VARIATIONS TROUVEES DANS LE GENE DE HNF-1Α PAR UNE ANALYSE DE SEQUENCE NUCLEOTIDIQUE ................................................................................................................................................. 63.

(30) Liste des figures. FIGURE 1 : REPRESENTATION SCHEMATIQUE DE LA SECRETION D’INSULINE INDUITE PAR LE GLUCOSE . 22 FIGURE 2 : REPRESENTATION SCHEMATIQUE DU ROLE REGULATEUR DES GENES DU MODY DANS L’HOMEOSTASIE GLYCEMIQUE ........................................................................................................................... 23. FIGURE 3 : REPRESENTATION SCHEMATIQUE DU RESEAU INTERCONNECTANT LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION IMPLIQUES DANS LE MODY ET LEURS GENES CIBLES ........................................................ 27. FIGURE 4 : CONTRIBUTION DES FACTEURS GENETIQUES DANS LA SURVENUE DU DIABETE ....................... 49 FIGURE 5 : ARBRES GENEALOGIQUES DES SITUATIONS CLINIQUES ............................................................... 51 FIGURE 6 : CALCULATEUR DE PROBABILITE EN LIGNE ................................................................................... 58 FIGURE 7 : FORMULE POUR CALCULER LA PROBABILITE D’UN PATIENT SUSPECT DE DIABETE MODY D’ETRE UN MODY 3 .......................................................................................................................................... 59. FIGURE 8 : LA DISTRIBUTION DES MUTATIONS GCK ..................................................................................... 62 FIGURE 9 : MUTATIONS ASSOCIEES AU DIABETE GENETIQUES DE IPF-1(PDX-1) MODY4 /MODY3 . 65 FIGURE 10 : BOX PLOT ET LA COURBE ROC POUR IDENTIFIER MODY DE DT1 ........................................ 72 FIGURE 11 : BOX PLOT ET LA COURBE ROC POUR IDENTIFIER MODY DE.................................................. 73.

(31) Table des matières Introduction ...................................................................................................................................... 1 Historique .......................................................................................................................................... 4 I. Définition, épidémiologie et classification de MODY .............................................. 7 1.. Définition .................................................................................................................................... 8. 2.. Epidémiologie ........................................................................................................................... 10. 3.. Classification ............................................................................................................................. 12. II. Physiopathologies, aspects cliniques et biologiques de MODY .......................... 17 1.. Physiopathologies...................................................................................................................... 21 1.1. MODY 2 ............................................................................................................................ 21. 1.2. MODY 3 ............................................................................................................................ 24. 1.3. MODY 5 ............................................................................................................................ 25. 1.4. MODY 1 ............................................................................................................................ 26. 1.5. MODY 4 ............................................................................................................................ 26. 1.6. MODY 6 ............................................................................................................................ 27. 2.. Aspects cliniques et biologiques ............................................................................................... 28 2.1. MODY 2 ............................................................................................................................ 28. 2.2. MODY 3 ............................................................................................................................ 29. 2.3. MODY 5 ............................................................................................................................ 32. 2.4. MODY 1 ............................................................................................................................ 33. 2.5. MODY 4 ............................................................................................................................ 34. 2.6. MODY 6 ............................................................................................................................ 34. III. Diagnostic des diabètes MODY ..................................................................................... 35 1.. Généralités ................................................................................................................................. 36. 2.. Outils biologiques du dépistage du diabète ............................................................................... 37. 2.1. Marqueurs de l’hyperglycémie .............................................................................................. 37. 2.1.1. Glycémie à jeun ................................................................................................................. 37. 2.1.2. Glycémie post-prandiale ou aléatoire ................................................................................ 38. 2.1.3. Hyperglycémie provoquée par voie orale.......................................................................... 38.

(32) 2.1.4. Recherche d’une glycosurie .............................................................................................. 39. 2.1.5. Hémoglobine et protéines glyquées................................................................................... 40. 2.2. Marqueurs de l’auto-immunité .............................................................................................. 40. 2.2.1. Anticops anti-îlots de Langerhans (ICA) .......................................................................... 41. 2.2.2. Anticorps anti-insuline (IAA)............................................................................................ 42. 2.2.3. Anticorps anti-GAD .......................................................................................................... 43. 2.2.4. Anticorps anti-IA-2 ........................................................................................................... 43. 2.2.5. Anticorps anti-ZnT ............................................................................................................ 44. 2.3. L’insuline .............................................................................................................................. 45. 2.4. Peptide-C ............................................................................................................................... 46. 2.5. Corps cétoniques ................................................................................................................... 47. 3.. Elements cliniques évoquant un diabète monogénique ............................................................. 48. 4.. Situations suggérant un diabète monogénique .......................................................................... 50. 4.1. Diabète MODY 2 .................................................................................................................. 50. 4.2. Diabète MODY 3 .................................................................................................................. 51. 4.3. Diabète MODY 5 .................................................................................................................. 52. 4.4. Diabète MODY 1 .................................................................................................................. 53. 4.5. Diabète MODY 4 .................................................................................................................. 54. 4.6. Diabète MODY 6 .................................................................................................................. 54. 5.. Diagnostic génétique de MODY ............................................................................................... 55. 5.1. Prescription du diagnostic génétique ..................................................................................... 55. 5.2. Le cadre réglementaire .......................................................................................................... 56. 5.3. Calculateur prédictif de MODY ............................................................................................ 57. 5.4. Réalisation du diagnostic génétique ...................................................................................... 60. 5.4.1. Identification de mutation GCK ........................................................................................ 60. 5.4.2. Identification de mutation HNF-1α ................................................................................... 62. 5.4.3. Identification de mutation HNF-1β (TCF2) ...................................................................... 64. 5.4.4. Identification de mutation HNF-4α ................................................................................... 64. 5.4.5. Identification de mutation IPF-1 ....................................................................................... 65. 5.4.6. Identification de mutation Neuro-D1/ BETA2 .................................................................. 66.

(33) 5.4.7 5.5 6.. Démarche diagnostique de MODY ................................................................................... 67 Complexité du diagnostic génétique ..................................................................................... 70. Rôle du rapport peptide-C/Créatinine dans MODY .................................................................. 71. 6.1. Discrimination MODY de diabète type 1 ............................................................................. 71. 6.2. Discrimination MODY de diabète type 2 .............................................................................. 73. IV. Complications dégénératives de MODY .................................................................... 75 1.. MODY 2 .................................................................................................................................... 76. 2.. MODY 3 .................................................................................................................................... 77. 3.. MODY 5 .................................................................................................................................... 77. 4.. MODY 1 .................................................................................................................................... 77. 5.. MODY 4 .................................................................................................................................... 78. 6.. MODY 6 .................................................................................................................................... 78. V. Traitement de MODY .......................................................................................................... 79 1.. MODY 2 .................................................................................................................................... 80. 2.. MODY 3 .................................................................................................................................... 81. 3.. MODY 5 .................................................................................................................................... 82. 4.. MODY 1 .................................................................................................................................... 82. 5.. MODY 4 .................................................................................................................................... 82. 6.. MODY 6 .................................................................................................................................... 82. IV. Conclusion ................................................................................................................................ 83 Résumé .................................................................................................................................................. 85 Summary ............................................................................................................................................... 86 ...................................................................................................................................................... 87 Bibliographie .................................................................................................................................. 88.

(34) Introduction. 1.

(35) Le diabète est une maladie métabolique chronique qui se caractérise par une hyperglycémie chronique résultante d’un défaut de l’insulino-sécrétion : diabète type 1 (DT1), ou d’insulino-sensibilité : diabète type 2 (DT2), ou de ces deux anomalies associées. Il se définit par une hyperglycémie chronique, soit une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/l (7mmol/l) à deux reprises. Cette définition repose en fait sur plusieurs études épidémiologiques prospectives qui ont montré de façon convergente que lorsque la glycémie à la deuxième heure de l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) est supérieure ou égale à 2 g/l, il existe un risque de survenue dans les 10 à 15 ans qui suivent une rétinopathie diabétique. Dans la mesure où une glycémie à jeun supérieure ou égale à 1,26 g/l correspond à une glycémie à la deuxième heure de l’HGPO supérieure ou égale à 2 g/l, on n’a plus besoin de recourir à l’« étalon or » de l’HGPO [1]. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 347 millions de personnes sont diabétiques dans le monde. En 2004, on estimait que 3,4 millions de personnes étaient décédées des conséquences d’une glycémie élevée à jeun. En 2010, le nombre de décès a été comparable [2]. Plus de 80% des décès par diabète se produisent dans des pays à revenu faible ou intermédiaire. Le diabète pourrait devenir la 7ème principale cause de décès dans le monde d’ici 2030 [2]. Les diabètes monogéniques représentent 1 à 2 % des diabètes. Il s'agit d'un cadre hétérogène au plan génétique et clinique. Selon leur présentation, on peut les classer en trois groupes :. 2.

(36) Le 1er groupe : maturity onset diabetes of the young (MODY), de phénotype variable, est au premier plan ; Le 2ème groupe : le diabète est associé à des atteintes extra-pancréatiques, en particulier une atteinte rénale dans le syndrome « renal cysts and diabetes » (RCAD), ou une surdité et une dystrophie maculaire dans « Maternally Inherited Diabetes and Deafness » (MIDD) dû à une mutation de l' acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial ; Le 3ème groupe : le diabète est de survenue très précoce, habituellement de révélation néonatale [3]. Le diagnostic précis est important pour des raisons tenant au pronostic, à la prise en charge thérapeutique, à la détection d’anomalies associées au diabète et dans l'éventualité d'un dépistage familial. Avant de réaliser toute analyse génétique, il est nécessaire d’éliminer le DT1 et le DT2. L’objectif de ce travail est de définir les diabètes monogéniques type MODY, connaître les différents types , leurs caractéristiques, diagnostics, complications, ainsi que leurs traitements. Les études génétiques ont permis de différencier 11 sous-types de MODY. Nous allons présenter les diabètes MODY les plus fréquents à savoir MODY 2 et MODY 3, ainsi que les réputés rares MODY (1, 4, 5, 6).. 3.

(37) Historique. 4.

(38) Dès 1960, des études prospectives réalisées par Fajans ont rapporté qu’un diabète de progression lente, modéré ou cliniquement asymptomatique peut apparaître chez des enfants, des adolescents ou des jeunes adultes. Ce type de diabète est sensible au médicament oral « les sulfamides hypoglycémiants » pour une durée qui peut être supérieure à 30 ans sans avoir recours à l’insulinothérapie ; En 1964, la même équipe de l’université de Michengan a utilisé pour la première fois le terme « Maturity-onset diabetes of the young » pour désigner cette entité clinique qui présente une forte association familiale [4]. En 1974, Tattersal a suggéré que ce diabète est de transmission autosomique dominante et plus tard Cammidge, grâce à une étude qui a été réalisée sur trois familles présentant cette nouvelle forme du diabète, a confirmé l’existence d’une forme de diabète familial modéré avec un mode de transmission dominant [5]. En 1975, grâce à une étude réalisée sur 26 familles, Tattersal et Fajans ont différencié le MODY et le diabète surcé insulinodépendant. C’est la première équipe qui a utilisé l’abréviation MODY [5]. Depuis, les études se sont succédées pour mieux comprendre les causes éventuelles de l’apparition du MODY, et c’est au début des années 1990 que les premières découvertes des gènes impliqués dans l’apparition du MODY ont été publiées. Actuellement, au moins 6 gènes responsables du diabète MODY ont été identifiés et reconnus par l’American Diabetes Association (ADA) et l’OMS. En outre, environ 15 à 20 % des familles dont la symptomatologie rappelant le MODY et qui ne présentent pas de mutations déjà décrites sur les six gènes sont classées sous un groupe appelé MODY X. Ceci a poussé les chercheurs à étudier 5.

(39) d’autres gènes candidats dont celui de Kruppel Like Factor 11(KLF 11/MODY 7), Carboxyl-Ester Lipase (CEL/MODY 8), Paired Box 4 (PAX4/MODY 9), INSULIN (INS/MODY 10), B-Lymphoid Tyrosine Kinase (BLK/MODY 11), etc. [6]. Tableau I : Histoire de découverte des différents sous-types du diabète MODY [7]. Type de MODY. Gène. Localisation des. Année de. gènes. découverte. MODY 1. HNF-4α. Chr 20q12. 1996. MODY 2. GCK. Chr 7p13. 1992. MODY 3. HNF-1α. Chr 12q24.2. 1995. MODY 4. IPF 1. Chr 13q12.1. 1997. MODY 5. HNF-1β/TCF2. Chr 17cen.q21.3. 1997. MODY 6. NeuroD1. Chr 2q32. 1999. 6.

(40) I. Définition, épidémiologie et classification de MODY. 7.

(41) 1.. Définition. Un diabète monogénique est secondaire par définition à la mutation d’un seul gène, d’où l’importance de l’analyse génétique qui doit être orientée par une description précise du phénotype chez le cas index et ses apparentés. Le MODY est défini par la survenue précoce d’un diabète non cétosique et de transmission autosomique dominante. Il s’agit d’une affection monogénique qui se caractérise par une anomalie primitive de l’insulino-sécrétion [8]. Ce type de diabète est le plus fréquent des diabètes monogéniques, il est défini par le phénotype suivant [9] : • Diabète familial présentant une transmission autosomique dominante ; • Hyperglycémie de survenue précoce (classiquement avant l’âge de 25 ans, mais souvent à l’enfance ou à l’adolescence) ; • Cliniquement non insulinodépendant, au moins pendant les premières années suivant le diagnostic, et présence d’une anomalie primaire de l’insulino-sécrétion. Bien que monogénique, le MODY est génétiquement hétérogène : des mutations hétérozygotes dans six gènes ont à ce jour été identifiées à l’origine d’un MODY (Tableau II). Cinq de ces gènes codent pour des facteurs de transcription (MODY 1, 3, 4, 5 et 6) exprimés dans les cellules β pancréatiques (Figure 2A). Le MODY 2 est, quant à lui, dû à des mutations du gène de l’enzyme glucokinase (GCK) [9]. Cette hétérogénéité génétique est associée à une hétérogénéité métabolique et clinique faisant du MODY un modèle intéressant d’étude d’intéractions génotype/phénotype dans le diabète [9]. 8.

(42) Tableau II : Sous-types de MODY [9]. * Distribution selon les populations ; Tm : taux maximal de réabsorption ; HNF : hepatocyte nuclear factor; IPF-1 : insulin promoter factor 1 ; NeuroD1/b2 : neurogenic differentiation factor 1/b-cell E-box transactivator 2 ; Glut2 : glucose transporter 2 ; L-PK : liver-specific pyruvate kinase ; AldoB : aldolase B ; 1,3-BGD : glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase ; SGLT2 : sodium glucose transporter 2 ; NBAT : neutral and basic amino acid transporter ; PCD/DCoH : ptérine-4α-carbinolamine déshydratase ; IAPP : islet amyloid polypeptide.. 9.

(43) 2.. Epidémiologie. Le diabète est présent dans tous les pays du monde et, à défaut de programmes de prévention et de gestion efficace, le fardeau continuera de croître au niveau mondial [10]. Des données récentes révèlent qu'il y a environ 150 millions de diabétiques dans le monde et que leur nombre pourrait bien doubler d'ici 2025. L'essentiel de cette augmentation se produira dans les pays en développement et sera dû à l'accroissement démographique, au vieillissement de la population, à des régimes alimentaires déséquilibrés, à l'obésité et à un mode de vie sédentaire [2]. D’après la Fédération Internationale du Diabète (IDF), 366 millions de personnes à travers le monde, soit 8,3 % de la population adulte, sont atteintes de diabète en 2011. Environ 80 % d'entre elles vivent dans des pays à faible et moyen revenu. Si cette tendance se poursuit, 552 millions de personnes environ, soit un adulte sur 10, auront le diabète d'ici 2030 [10]. Tableau III : Régions de la IDF et projections mondiales en termes de nombre de personnes atteintes de diabète (20-79 ans) pour 2011 et 2030 [11]. Région. 2011. 2030. Augmentation. (Millions). (Millions). (%). Afrique. 14,7. 28,0. 90%. Moyen-Orient et Afrique du Nord. 32,8. 59,7. 83%. Asie du Sud-Est. 71,4. 120,9. 69%. Amérique Centrale et du Sud. 25,1. 39,9. 59%. Pacifique Occidental. 131,9. 187,9. 42%. Amérique du Nord et Caraïbes. 37,7. 51,2. 36%. Europe. 52,6. 64,0. 22%. Monde. 366,2. 551,8. 51%. 10.

(44) Le taux de prévalence du diabète au Maroc inquiète. Il est de 6,6% contre 6,3% il y a quelques années, soit une croissance de 0,3 points. 1,5 million de marocains souffrent de diabète et la moitié probablement sans le savoir [12]. Les dernières estimations nationales atteignent aujourd’hui 9% pour les personnes âgées de plus de 20 ans. Et si l’on considère les tranches d’âge audelà de 50 ans, la prévalence dépasse les 14%. Ainsi, aujourd’hui environ un million et demi de personnes souffrent du diabète dans notre pays [13]. Malgré l’absence d’étude épidémiologique précise, les MODY, tous types confondus, ne sont pas considérés comme des maladies rares, puisqu’ils représentent jusqu’à 5 % de l’ensemble des diabètes dans le monde et de diabète non-insulinodépendant (DNID) en Europe [7]. Le MODY semble avoir une distribution mondiale : il est décrit en France, en Espagne, en Italie, au Royaume Uni, au Danemark, en Allemagne, aux USA, en Australie, en Afrique du Sud, en Inde et au Japon… [7]. Malheureusement, sa prévalence exacte est sous-estimée parce que ce type de diabète partage plusieurs signes cliniques communs à d’autres types de diabète, et il est souvent classé comme DT1 ou DT2 [14]. Les prévalences relatives des différents sous-types de MODY varient considérablement au sein des différentes populations, avec une très forte prédominance des MODY 2 et 3 (environ 70 % des diabètes MODY caucasiens) [15]. Les autres types de MODY (1, 4, 5 et 6) sont considérés comme rares. En Europe, le MODY 2 présente une prévalence qui varie de 8 à 61 %. En effet, dans les pays de l’Europe du Sud (Italie, France), cette prévalence est élevée. En revanche, dans les pays de l’Europe du Nord, c’est la prévalence du MODY 3. 11.

(45) qui est élevée, et elle est estimée à 63 % au Royaume Uni [16,17]. En plus des caractéristiques individuelles de chaque population, les critères de recrutement des cohortes étudiées semblent interférer dans l’établissement des différences qui existent dans les prévalences des deux sous-types MODY 2 et 3. Lorsqu’il s’agit d’une population composée d’enfants diabétiques, la forte prédominance est accordée au MODY 2 ; par contre, le MODY 3 prédomine dans les populations d’adultes diabétiques [18,19]. Le tableau IV décrit les différentes prévalences du MODY 2 et 3 au sein de différentes populations européenne, asiatique et américaine. Tableau IV : Prévalence des deux sous types de MODY 2 et 3 dans différentes populations [7]. Pays. Prévalence du MODY 2 Prévalence du MODY 3. France. 46 – 56 %. 21 %. Italie. 41 – 61%. 14 %. Espagne. 25 – 41 %. 18 – 35 %. 8%. 36 %. 11 – 20 %. 63 %. Japon. 1%. 8,9 %. Chine. 1%. 9%. Corée. 2,5 %. 5%. Allemagne Royaume Uni. 3.. Classification. La classification proposée par l’OMS repose sur l’étiologie de la maladie. Les termes diabète insulinodépendant (DID) et DNID, ont été supprimés car la notion d’insulinodépendance repose, au moins en partie, sur le traitement. 12.

(46) L’OMS distingue quatre types de diabètes : le DT1 (anciennement DID), le DT2 (anciennement DNID), les « autres types spécifiques de diabète » , et le diabète gestationnel [20] : Le DT1 : est défini par la destruction des cellules β des îlots de Langerhans conduisant habituellement à une carence absolue en insuline. Il est subdivisé en type 1 autoimmun (90 % des formes) et type 1 idiopathique. Le DT2 : est défini, outre l’hyperglycémie chronique, par la présence d’un défaut d’action de l’insuline (insulino-résistance) et d’un défaut de sécrétion de l’insuline. Il comprend des formes qui vont d’une insulinorésistance prédominante, associée à une carence relative en insuline, jusqu’à une insulinopénie prédominante associée à une insulino-résistance modérée. Types spécifiques de diabète : comprend de nombreuses formes de diabète comme les MODY, diabètes pancréatiques, diabètes liés à une insulino-résistance majeure, … Le diabète gestationnel : est défini par une intolérance au glucose (IGT) à l’origine d’une hyperglycémie de sévérité variable dont l’apparition ou la découverte survient lors de la grossesse.. 13.

(47) Tableau V : Classification étiologique des différents diabètes [21]. I. Diabète type 1 (destruction des cellules β conduisant généralement à une carence absolue en insuline) A. Auto-immun (trouble des cellules β) B. Idiopathique (rare, sans élément pour facteur auto-immun). II. Diabète de type 2 (résistance à l’insuline et défaut de sécrétion d’insuline) III. Types spécifiques de diabète A. Défaut génétique de la fonction des cellules β (MODY) : Actuellement, six défauts différents sont connus dans le diabète de type MODY: 1. MODY 1: défaut de l’HNF-4α ; 2. MODY 2: défaut de la glucokinase ; 3. MODY 3: défaut de l’HNF-1α ; 4. MODY 4: défaut de l’IPF-1 ; 5. MODY 5: défaut de l’HNF-1β ; 6. MODY 6: défaut de la NeuroD1 ; 7. Diabète mitochondrial ; 8. Autres. B. Défaut génétique de l’action de l’insuline 1. Résistance à l’insuline de type A ; 2. Lépréchaunisme ; 3. Syndrome de Rabson-Mendenhall ; 4. Diabète lipoatrophique ; 5. Autres. C. Maladies du pancréas exocrine. 14.

(48) 1. Pancréatite ; 2. Traumatisme / pancréatectomie ; 3. Néoplasie ; 4. Fibrose kystique ; 5. Hémochromatose ; 6. Pancréatopathie fibro-calculeuse ; 7. Autres. D. Endocrinopathies 1. Acromégalie ; 2. Syndrome de Cushing ; 3. Glucagonome ; 4. Phéochromocytome ; 5. Hyperthyroïdie ; 6. Somatostatinome ; 7. Aldosteronoma ; 8. Autres. E.. Diabètes induits par des médicaments ou des toxines 1. Vacor (raticide) ; 2. Pentamidine ; 3. Acide nicotinique ; 4. Glucocorticoïdes ; 5. Hormone thyroïdienne ; 6. Diazoxide ; 7. Agonistes β-adrénergiques ; 8. Diurétiques thiazidiques ;. 15.

(49) 9. Diphenylhydantoïne ; 10.Interféron-α ; 11.Autres. F. Infections 1. Rubéole congénitale ; 2. Cytomégalovirus ; 3. Autres. G. Formes rares de diabète immunogène 1. Syndrome de "l’homme raide" (stiff-man) ; 2. Anticorps anti-récepteur de l'insuline ; 3. Autres. H. Autres syndromes génétiques associés au diabète 1. Syndrome de Down (trisomie 21) ; 2. Syndrome de Klinefelter ; 3. Syndrome de Turner ; 4. Syndrome de Wolfram ; 5. Ataxie de Friedreich ; 6. Chorée de Huntington ; 7. Syndrome de Laurence-Moon-Biedl ; 8. Dystrophie myotonique ; 9. Porphyrie ; 10.Syndrome de Prader-Willi ; 11. Autres. IV. Diabète gestationnel. 16.

(50) II. Physiopathologies, aspects cliniques et biologiques de MODY. 17.

(51) Les formes monogéniques sont liées à un déficit isolé de l’insulino-sécrétion. Les diabètes de type MODY sont caractérisés par une transmission autosomique dominante, une pénétrance en principe élevée, un début précoce avant 25 ans, et un poids normal [22]. Les sujets atteints ont souvent un diagnostic erroné de DT1 ou DT2 car la recherche des mutations des gènes impliqués dans les diabètes MODY n’est pas de pratique courante [23]. Dans la plupart des cas, les diabètes monogéniques sont liés à des mutations ponctuelles (anomalies d'un seul nucléotide), qui siègent le plus souvent dans une région codante du gène. Beaucoup plus rarement (sauf dans le cas du syndrome renal cysts and diabetes (RCAD)/MODY 5), il s'agit d'une délétion qui peut intéresser une partie étendue voire l'ensemble du gène [3]. Tableau VI : Les différentes variètés de MODY [23]. MODY. Gène. Fonction. Chr. Fréquence des diabètes de type MODY en France. MODY 1. 20. <1%. 7. 60%. 12. 20%. Facteur de transcription. 13. <1%. MODY 5. HNF-1β Facteur de transcription. 17. <1%. MODY 6. NeuroD. 2. <1%. MODY 2 MODY 3 MODY 4. HNF-4α Facteur de transcription GCK. Enzyme. HNF-1α Facteur de transcription IPF-1. Facteur de transcription. 18.

(52) Devant un diabète de présentation clinique atypique, un diabète MODY peut être évoqué lorsque sont absents les marqueurs habituels du DT1 (auto-anticorps et typage HLA) ou du DT2 (dyslipidémie) et que le caractère familial de l’affection est établi [23]. Les caractéristiques cliniques évocatrices d’une mutation potentielle MODY sont : [14] La jeune apparition du diabète (avant l’âge de 25 ans) ; La transmission autosomique dominante ; La non-insulinodépendance ; IMC est typiquement maigre ( poids plus faible que chez les diabétiques de type 2). En outre, les tests au laboratoire tels que le peptide-C, le test de tolérance au glucose par voie orale, et les auto-anticorps peuvent aider à différencier un diabète monogénique d’un DT1 ou DT2, et d’évaluer l’étiologie génétique la plus probable [14].. 19.

(53) Tableau VII : La différence entre les diabètes MODY et les DT1 et DT2 [24]. Génétique Histoire de famille. DT 1 Polygénique. DT 2 Polygénique. MODY monogénique. < 15%. > 50%. 100%. Post-puberté. < 25 ans. Légère. Légère/asymptomique. Tout au long de l’enfance Gravité d’apparition Aigue et sévère Age d’apparition. Cétose. Fréquente. Rare. Rare. Obésité. +/-. > 90%. +/-. Acanthosis nigricans. Absent. Fréquent. Absent. Syndrome métabolique Auto-immunité. Absent. Fréquent. Absent. +. -. -. Destruction des cellules β. Résistance à l'insuline. Dysfonctionnement des cellules β. Physiopathologie. Les mutations dans le gène GCK (MODY2) provoquent une légère hyperglycémie à jeun, asymptomatique, et non progressive à partir de la naissance, ne nécessitant généralement pas de traitement. En revanche, les mutations dans les gènes codant pour les facteurs de transcription : facteur nucléaire hépatocyte-1 α (HNF-1α)/MODY 3 et HNF-4α (MODY 1) causent un défaut de sécrétion de l’insuline et une hyperglycémie progressive qui peuvent conduire à des complications vasculaires [14]. L’expression des gènes mutés dans des tissus autres que les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas explique la nature multi-organe du MODY 3, avec des anomalies de la réabsorption tubulaire du glucose et surtout la possibilité d’adénomatose hépatique, ou celle du MODY 5, avec une cytolyse hépatique discrète mais fréquentes et différentes anomalies rénales et génitales [22]. 20.

(54) 1. Physiopathologies 1.1. MODY 2. Le MODY 2 est la conséquence d’une mutation hétérozygote du gène de la GCK [8]. Ce gène est situé sur le chromosome 7 [25]. Plus de 300 mutations de GCK ont été identifiées, pour la plupart de type « privé », c’est-à-dire qu’une mutation différente est présente dans chaque famille de MODY 2 [8]. Cette forme est la plus fréquente (environ 60 % des cas) des MODY. Il pourrait représenter, en France, près de 5 % des DT2 [26]. La GCK est une enzyme essentielle en réponse pancréatique et hépatique à l'hyperglycémie [27]. Au niveau du pancréas, elle se comporte, dans la cellule β, comme un « sensor » du glucose [8], participant à la sécrétion de l’insuline. Elle catalyse la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate dans les cellules insulino-sécrétoires [9], permettant la production d’adénosine triphosphate (ATP) par les mitochondries avec augmentation du rapport ATP/ADP intracellulaire. Cela conduit à la fermeture des canaux potassiques K+-ATPdépendant avec augmentation du K+ intracellulaire responsable d’une dépolarisation membranaire et d’une ouverture des canaux calciques (Ca2+) voltage dépendant. La concentration intracellulaire du Ca2+ augmente ce qui aboutit à l’exocytose de l’insuline (Figure 1).. 21.

(55) Figure 1 : Représentation schématique de la sécrétion d’insuline induite par le glucose [14]. Le glucose pénètre dans la cellule par le transporteur GLUT2. Une fois à l'intérieur, GCK phosphoryle le glucose en glucose-6-phosphate (1). Glucose-6-phosphate entre dans la voie de la glycolyse et est métabolisé en pyruvate. Pyruvate entre dans le cycle de l'acide citrique de la mitochondrie avec une production nette d'ATP (2). L’augmentation du rapport ATP /MgATP agit pour fermer le canal KATP (3) provoquant la dépolarisation de la membrane, l'ouverture des Ca2+ canaux voltage-dépendants (4), l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants augmente l'afflux du calcium dans la cellule (5), ce qui aboutit à l’exocytose de l'insuline (6).. Les mutations de la GCK associées au diabète diminuent l’activité enzymatique de phosphorylation du glucose, avec pour conséquence une diminution de moitié environ de la sensibilité des cellules β-pancréatiques au glucose [9]. Cette 22.

(56) anomalie se traduit in vivo par une élévation du seuil de glycémie à partir duquel l’insulino-sécrétion est déclenchée, de 5 mmol/l (0,90 g/l) à environ 7 mmol/l (1,26 g/l). De même, la courbe dose-réponse entre la glycémie et le niveau d’insulino-sécrétion est décalée vers la droite avec, à chaque niveau de glycémie, une réduction de l’insulino-sécrétion de 60 % en moyenne [8]. Dans le foie, la GCK. joue un rôle important dans le captage hépatique. postprandial et le stockage du glucose sous forme de glycogène (Figure 2B). La synthèse postprandiale du glycogène hépatique est diminuée, et la production hépatique de glucose est augmentée chez les porteurs de mutations de la GCK [9].. Figure 2 : Représentation schématique du rôle régulateur des gènes du MODY dans l’homéostasie glycémique [9]. A. Implication dans la sécrétion d’insuline en réponse au glucose: (a) phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate par la glucokinase; (b) production d’ATP par la glycolyse et par le cycle de Krebs; (c) augmentation du rapport ATP/ADP intracellulaire ; (d) fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants; (e) augmentation de la concentration. 23.

(57) intracellulaire de K+; (f) dépolarisation de la membrane cellulaire; (g) ouverture des canaux calciques dépendants du voltage ; (h) augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ ; (i) exocytose de l’insuline. B. Implication de la glucokinase dans la synthèse postprandiale de glycogène hépatique.. 1.2. MODY 3. MODY 3 est l’une des formes les plus fréquentes et représente environ 58 % des cas [28]. Ce type de diabète résulte d’une mutation hétérozygote du gène codant pour le facteur de transcription nucléaire hépatocyte HNF-1α. Ce gène est situé sur le chromosome 12 [29]. Selon United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), des mutations d’HNF-1α ont été trouvées chez 3% des patients ayant un DT2 de diagnostic récent [8]. Sa physiopathologie reste incomplètement élucidée. Le gène d’HNF-1α est exprimé dans divers tissus, notamment le foie, les reins, le pancréas, et le tube digestif. Il est impliqué dans la transcription de gènes codant pour des protéines qui participent au transport du glucose (GLUT 2) et à son métabolisme (pyruvate kinase) dans la cellule β, ainsi que dans la transcription du gène de l’insuline chez le rat et chez l’homme [8]. La mutation du gène HNF-1α va donc perturber la transcription de ces gènes avec apparition d’un défaut d’insulinosécrétion. Le gène HNF-1α joue également un rôle dans l’expression des transporteurs du glucose au niveau du tubule proximal du rein. La diminution de son activité altère l’expression du transporteur sodium-glucose (SGLT 2) du tubule. 24.

(58) proximal. Cette anomalie est présente chez les sujets encore normoglycémiques porteurs de mutations d’HNF-1α et pourrait rendre compte de l’observation ancienne de glucosurie précédant la survenue d’un diabète [9].. 1.3. MODY 5. Le diabète MODY 5 représente 1 à 2% des diabètes en Europe [30]. Il résulte de la mutation hétérozygote du gène codant pour le facteur de transcription nucléaire à synthèse hépatique HNF-1β. Ce gène se situe sur le chromosome 17 et a été nommé transcriptor factor 2 (TCF2). Or la très grande majorité des patients porteurs d’une mutation de ce gène ont non seulement un diabète, mais surtout des anomalies morphologiques rénales, dont la plus fréquente semble être la présence de kystes dans le parenchyme rénal (RCAD). Chez l’homme, HNF-1β est exprimé au niveau de plusieurs organes possédant un épithélium polarisé : rein, foie, intestin, estomac, pancréas, poumon, gonades et thymus. Au sein de ces tissus, HNF-1β régule l’expression de gènes codant pour certaines protéines. On lui reconnaît ainsi plusieurs gènes cibles, dont certains sont impliqués dans le métabolisme glucidique, notamment le gène de l’insuline. Par ailleurs, HNF-1β semble jouer un rôle important dans la différenciation de certains tissus au cours de la vie embryonnaire, particulièrement au niveau des reins [31]. Ce facteur de transcription intervient dans la régulation de la synthèse des cellules β pancréatiques. La mutation entraine donc une dysfonction pancréatique avec défaut d’insulinosécrétion.. 25.

(59) 1.4. MODY 1. Les mutations dans le gène HNF-4α causant MODY 1 sont moins fréquentes, et expliquent une prévalence inférieure de 5% des cas de MODY [32]. Il est dû à des mutations hétérozygotes du gène codant pour le facteur de transcription nucléaire hépatocyte HNF-4α. Ce gène est localisé sur le chromosome 20. La protéine codée par ce gène contrôle l'expression de plusieurs gènes, y compris le facteur HNF-1α, qui régule l'expression de plusieurs gènes hépatiques [8]. Ce gène pourrait jouer un rôle dans le développement du foie, les reins et les intestins. Le facteur HNF-4α est en partie responsable de l’activation du promoteur du gène de l’insuline et lorsqu’il est muté, entraîne une réduction significative de son activité [28].. 1.5. MODY 4. Le MODY 4 par mutation de l’insulin promoter factor 1 (IPF-1), situé sur le chromosome 13 semble très rare; la mutation homozygote de ce gène était associée dans une famille à une agénésie pancréatique responsable d’un diabète néonatal et d’une insuffisance pancréatique exocrine. Le facteur de transcription IPF-1 joue un rôle fondamental à la fois dans le développement embryonnaire du pancréas et, plus tard, dans le contrôle de la transcription de gènes pancréatiques spécifiques de tissus. Il est normalement exprimé dans toutes les cellules du bourgeon pancréatique. Son absence conduit à l’arrêt du développement pancréatique au stade de bourgeon et à l’agénésie pancréatique.. 26.

(60) Les sujets porteurs de la mutation à l’état hétérozygote ont un diabète cliniquement non insulinodépendant, secondaire à des altérations profondes de l’insulino-sécrétion [9].. 1.6. MODY 6. Chez l’homme, le MODY 6 par mutation de neurogenic differenciation factor 1 (NeuroD1) semble également très rare et ses manifestations cliniques sont peu décrites. NeuroD1 (aussi connu comme β-2) est impliqué dans le développement du pancréas endocrine. Son absence chez des souris est associé à une diminution de la masse de cellules β-pancréatiques, à une diminution de l’expression du gène codant pour l’insuline et à un diabète sévère [9].. Figure 3 : Représentation schématique du réseau interconnectant les facteurs de transcription impliqués dans le MODY et leurs gènes cibles [9]. Les flèches représentent des régulations transcriptionelles positives ou négatives dans le cas de l’effet de SHP-1 sur HNF4α. HNF-1α et HNF-1β forment des homo- et des hétérodimères. HNF: hepatocyte nuclear factor; SHP-1: small heterodimer partner 1; AldoB: aldolase B;. 27.

(61) LPK: liver-specific-pyruvate kinase; PCD/DCoH: ptérine-4α-carbinolamine déshydratase; NBAT: neutral and basic amino acid transporter; Neuro-D1: neurogenic differentiation factor 1/b-cell E-box transactivator2; Ins-1 et 2: gènes codant pour l’insuline; Glut2: glucose transporter2 ; 1,3-BGD : glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase ; IAPP : islet amyloid poly-peptide; GCK: glucokinase; IPF-1: insulin promoter factor 1.. 2. Aspects cliniques et biologiques 2.1. MODY 2. MODY 2 est généralement évoqué devant une hyperglycémie modérée à jeun en moyenne de l’ordre de 7 mmol (1,26 g/l), en l’absence de tout symptôme clinique, chez un sujet de poids normal [8]. Le taux de l’HbA1c est typiquement normal ou juste au-dessus de la limite (en moyenne de l’ordre de 6,5 %) [28]. Les anomalies métaboliques du MODY 2 sont présentes dès la naissance et même probablement in utero. En effet, dans des familles MODY 2, le poids de naissance des enfants porteurs d’une mutation est réduit par rapport à celui des nouveau-nés non porteurs de la mutation, ce qui suggère une réduction de l’insulino-sécrétion et en conséquence la croissance fœtale [9]. La pénétrance est complète, c'est-à-dire que les porteurs de la mutation dans une même famille sont tous hyperglycémiques, et ont un niveau comparable d’hyperglycémie [8]. Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 2 sont : [14] • Glycémie à jeun persistante dans la gamme : 5,5-8,5 mmol/l (0,99-1,53 g/l) ; • Elévation de la glycémie à T120 de l’HGPO (< 3mmol/l (0,54 g/l)) ;. 28.

(62) • Auto-anticorps pancréatiques négatifs (la prévalence des anticorps antipancréatiques dans MODY est le même que chez les témoins) ; • Une HbA1c proche de la normale ; • Production persistante du peptide C à jeun ; • Un parent aura généralement une glycémie à jeun dans la gamme : 5,5-8,5 mmol /l (0,99-1,53 g/l) ; Le diagnostic doit être également évoqué devant la persistance d’une hyperglycémie à jeun au décours d’un diabète gestationnel [8].. 2.2. MODY 3. Le diabète dans HNF-1α-MODY se présente généralement à l’âge adulte avant 25 ans. Ces patients nés avec une glycémie normale, ont tendance à être mince et avoir une sensibilité normale à l'insuline. MODY 3 se développe suite à une défaillance progressive de la sécrétion de l’insuline [14]. Les sujets porteurs d'une mutation d'HNF-1α n'ont habituellement pas d'excès pondéral ( IMC moyen : 22,9 kg/m²). Dans une minorité de cas, le diabète est révélé par une décompensation métabolique aiguë, mais non cétosique, suggérant le diagnostic de DT1 [3]. Il est le plus souvent diagnostiqué dans la période post-pubertaire (âge moyen 24 ans). Il s’agit d’un diabète sucré et la plupart des sujets présentent un syndrome polyuro-polydipsique franc lors du diagnostic. Il existe en effet une diminution d’environ 50 % du taux maximal de réabsorption de glucose qui majore ce syndrome. Il existe fréquemment un défaut de sécrétion de l’insuline qui s’aggrave avec le temps. Dans quelques observations, une authentique acidocétose initiale a été rapportée [23].. 29.

(63) Chez les sujets jeunes au moment du diagnostic, la sévérité de l’hyperglycémie et des symptômes cliniques conduisent souvent au diagnostic de DT1. La négativité des marqueurs immunologiques du DT1 auto-immun est un critère important pour évoquer un diabète de type MODY 3 [23]. Le diagnostic différentiel avec le DT2 repose sur l’âge de survenue, l’absence de trouble métabolique associé (hypertension artérielle, hyperlipidémie) et l’existence d’une histoire familiale de diabète. En effet, le caractère autosomique dominant de ces diabètes se traduit en pratique par le fait qu’il existe au moins un sujet atteint par génération, sur 3 générations, au sein des familles concernées[23]. Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 3 sont : [14] • Glycémie à jeun souvent normale ; • Elévation de la glycémie à T120 de l’HGPO (> 5 mmol/l (0,90 g/l)) ; • Auto-anticorps pancréatiques négatifs (la prévalence des anticorps antipancréatiques dans MODY est la même que chez les témoins) ; • Production persistante du peptide C à jeun ; • HDL cholestérol normal/augmenté ; • Glycosurie en regard d’une glycémie < 10,0 mmol /l (1,80 g/l). L’expression clinique du MODY 3 est très variable d’une famille à l’autre. De plus, dans une famille, certains sujets porteurs de la mutation peuvent être normoglycémiques alors que leurs apparentés sont très hyperglycémiques à un âge comparable. Dans des familles MODY 3, les sujets porteurs de la mutation mais non diabétiques sont plus minces que les sujets diabétiques.. 30.

(64) Dans le même sens, deux études ont montré que l’apparition du diabète chez des descendants de mère ayant un MODY 3 et porteurs eux-mêmes de la mutation d’HNF-1α était de 5 à 10 ans plus précoce lorsque le diabète maternel avait été diangnostiqué avant la grossesse, par rapport à ceux dont la mère avait eu un diabète après la grossesse [8]. Le diabète de type MODY 3 se distingue radicalement du MODY 2. Des anomalies sévères de l’insulino-sécrétion sont observées chez les patients porteurs de la mutation d’HNF-1α et l’hyperglycémie est beaucoup plus marquée que celle observée au cours du MODY 2. La sensibilité à l’insuline est altérée chez ces patients diabétiques, secondairement à la carence en insuline et à l’hyperglycémie [9]. Tableau VIII : Différences entre MODY 2 et MODY 3 [33]. MODY 2. MODY 3. Mutations du gène de GCK.. Mutations du gène HNF-1α.. Survenue très précoce (dès l’âge de 2 Survenue plus tardive, à la puberté ou ans).. après.. Hyperglycémie à jeun modérée.. ± Hyperglycémie à jeun.. ± Intolérance au glucose.. Tolérance au glucose sérieusement. Evolution très lente : l’hyperglycémie peut. rester. inchangée. altérée.. pendant Traitement aux anti-diabétiques oraux. plusieurs décennies.. dans 80 % des cas, insuline dans 20 %. Pas de traitement dans les 2/3 des cas.. des cas.. Moins de 5 % de patients peuvent Les. complications. micro-. développer des complications (micro-. angiopathiques surviennent dans 20. angiopathiques).. % des cas (comme le DT2).. 31.

(65) 2.3. MODY 5. Les patients atteints de MODY 5 se présentent non seulement avec un diabète, mais la plupart du temps aussi avec une atteinte rénale (RCAD, dysplasie), des malformations génitales, une hyperuricémie et des perturbations des tests hépatiques [28]. Ces anomalies du bilan hépatique sont très fréquentes : augmentation fluctuante des enzymes hépatiques sans anomalie clinique, ni morphologique, ni de la fonction hépatique [8]. Ce diabète a des caractéristiques cliniques proches de celles du MODY 3 : il survient chez des patients de poids normal, il est asymptomatique dans plus de 50 % des cas et associé à un déficit progressif de l’insulino-sécrétion. La découverte peut être fortuite ou associée à un syndrome polyuro-polydipsique. Des anomalies morphologiques du pancréas exocrine et un déficit infraclinique de la fonction exocrine sont fréquents [8]. Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 5 sont : [14] • Elévation de la glycémie à T120 de l’HGPO (> 5 mmol/l (0,90 g/l)) ; • Autoanticorps pancréatiques négatifs (La prédominance des anticorps anti-pancréatiques dans MODY est le même que chez les témoins) ; • Production persistante de peptide C à jeun ; • Insuffisance rénale avec taux de créatinine élevé ; • Hypomagnésémie ; • Hyperuricémie ; • Taux des enzymes hépatiques élevés ;. 32.

(66) • Poids faible à la naissance (réduction de 800 g) fréquent chez les nouveaux nés porteurs d'une mutation HNF-1β en raison de la réduction de la sécrétion d'insuline in utero. Concernant l’atteinte rénale, elle est retrouvée chez presque tous les patients porteurs de la mutation de HNF-1β. Elle représente l’élément phénotypique principal du diabète MODY 5 et n’a aucun rapport avec la néphropathie diabétique. Dans une revue de la littérature effectuée par Bingham et Hattersley en 2004, tous les patients adultes porteurs d’une mutation du HNF-1β (TCF2) avaient une atteinte rénale, mais 58 % seulement d’entre eux étaient diabétiques [31].. 2.4. MODY 1. Les sujets porteurs de la mutation sont généralement minces, le diabète apparaît à un âge variable, entre 7 et 40 ans, mais à terme une hyperglycémie à jeun survient chez 95% des cas. La pénétrance est quasi-complète mais l’expression phénotypique est très variable. L’évolution se fait vers une perte progressive de l’insulino-sécrétion, observée également chez les porteurs de la mutation non encore diabétiques. Chez les sujets diabétiques, une insulino-résistance est probablement secondaire à l’hyperglycémie. Les mécanismes impliqués dans les anomalies de l’insulino-sécrétion au cours du MODY 1 sont probablement proches de ceux impliqués dans le MODY 3 car HNF-4α est l’un des facteurs qui activent la transcription d’HNF-1α [34]. Une caractéristique clinique peut orienter le diagnostic : les sujets porteurs d'une mutation d'HNF-4α sont souvent macrosomes à la naissance en raison d'un. 33.

(67) hyperinsulinisme, responsable d'hypoglycémies néonatales quelquefois brèves (quelques jours) mais dans certains cas prolongées jusqu'à plusieurs années [3]. Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 1 sont : [14] • Elévation de la glycémie à T120 de l’HGPO (> 5 mmol/l (0,90 g/l)) ; • Autoanticorps pancréatiques négatifs (La prédominance des anticorps anti-pancréatiques dans MODY est le même que chez les témoins) ; • Production persistante de peptide C à jeun ; • HDL cholestérol bas, triglycérides bas, et LDL cholestérol augmenté ; • Macrosomie et / ou hypoglycémie hyperinsulinémique congénitale.. 2.5. MODY 4. Le MODY 4, par mutation d’IPF-1 semble très rare, la mutation homozygote de ce gène est associée à une agénésie pancréatique responsable d’un diabète néonatal et d’une insuffisance pancréatique exocrine ; les sujets porteurs de la mutation à l’état hétérozygote ont un diabète, cliniquement non insulinodépendant, secondaire à des altérations profondes de l’insulino-sécrétion, mais de révélation plus tardive que les formes habituelles de MODY [34]. Comparé à d'autres formes de MODY, l'expression de cette forme de diabète peut survenir à des âges plus avancés [35].. 2.6. MODY 6. Le MODY 6 dû à des mutations du gène NeuroD1 a été décrit dans de rares familles atteintes d’un DT2 à transmission autosomique dominante [34].. 34.

(68) III. Diagnostic des diabètes MODY. 35.