IPF 1 HNF-1β/TCF2
II. Physiopathologies, aspects cliniques et biologiques de
2. Aspects cliniques et biologiques
LPK: liver-specific-pyruvate kinase; PCD/DCoH: ptérine-4α-carbinolamine déshydratase; NBAT: neutral and basic amino acid transporter; Neuro-D1: neurogenic differentiation factor 1/b-cell E-box transactivator2; Ins-1 et 2: gènes codant pour l’insuline; Glut2: glucose transporter2 ; 1,3-BGD : glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase ; IAPP : islet amyloid poly-peptide; GCK: glucokinase; IPF-1: insulin promoter factor 1.
2. Aspects cliniques et biologiques
2.1 MODY 2
MODY 2 est généralement évoqué devant une hyperglycémie modérée à jeun en moyenne de l’ordre de 7 mmol (1,26 g/l), en l’absence de tout symptôme clinique, chez un sujet de poids normal [8]. Le taux de l’HbA1c est typiquement normal ou juste au-dessus de la limite (en moyenne de l’ordre de 6,5 %) [28]. Les anomalies métaboliques du MODY 2 sont présentes dès la naissance et même probablement in utero. En effet, dans des familles MODY 2, le poids de naissance des enfants porteurs d’une mutation est réduit par rapport à celui des nouveau-nés non porteurs de la mutation, ce qui suggère une réduction de l’insulino-sécrétion et en conséquence la croissance fœtale [9].
La pénétrance est complète, c'est-à-dire que les porteurs de la mutation dans une même famille sont tous hyperglycémiques, et ont un niveau comparable d’hyperglycémie [8].
Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 2 sont : [14]
• Glycémie à jeun persistante dans la gamme : 5,5-8,5 mmol/l (0,99-1,53 g/l) ;
• Auto-anticorps pancréatiques négatifs (la prévalence des anticorps anti-pancréatiques dans MODY est le même que chez les témoins) ;
• Une HbA1c proche de la normale ;
• Production persistante du peptide C à jeun ;
• Un parent aura généralement une glycémie à jeun dans la gamme : 5,5-8,5 mmol /l (0,99-1,53 g/l) ;
Le diagnostic doit être également évoqué devant la persistance d’une hyperglycémie à jeun au décours d’un diabète gestationnel [8].
2.2 MODY 3
Le diabète dans HNF-1α-MODY se présente généralement à l’âge adulte avant 25 ans. Ces patients nés avec une glycémie normale, ont tendance à être mince et avoir une sensibilité normale à l'insuline. MODY 3 se développe suite à une défaillance progressive de la sécrétion de l’insuline [14].
Les sujets porteurs d'une mutation d'HNF-1α n'ont habituellement pas d'excès pondéral ( IMC moyen : 22,9 kg/m²). Dans une minorité de cas, le diabète est révélé par une décompensation métabolique aiguë, mais non cétosique, suggérant le diagnostic de DT1 [3].
Il est le plus souvent diagnostiqué dans la période post-pubertaire (âge moyen 24 ans). Il s’agit d’un diabète sucré et la plupart des sujets présentent un syndrome
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Chez les sujets jeunes au moment du diagnostic, la sévérité de l’hyperglycémie et des symptômes cliniques conduisent souvent au diagnostic de DT1. La négativité des marqueurs immunologiques du DT1 auto-immun est un critère important pour évoquer un diabète de type MODY 3 [23].
Le diagnostic différentiel avec le DT2 repose sur l’âge de survenue, l’absence de trouble métabolique associé (hypertension artérielle, hyperlipidémie) et l’existence d’une histoire familiale de diabète. En effet, le caractère autosomique dominant de ces diabètes se traduit en pratique par le fait qu’il existe au moins un sujet atteint par génération, sur 3 générations, au sein des familles concernées[23].
Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 3 sont : [14]
• Glycémie à jeun souvent normale ;
• Elévation de la glycémie à T120 de l’HGPO (> 5 mmol/l (0,90 g/l)) ;
• Auto-anticorps pancréatiques négatifs (la prévalence des anticorps anti-pancréatiques dans MODY est la même que chez les témoins) ;
• Production persistante du peptide C à jeun ;
• HDL cholestérol normal/augmenté ;
• Glycosurie en regard d’une glycémie < 10,0 mmol /l (1,80 g/l).
L’expression clinique du MODY 3 est très variable d’une famille à l’autre. De plus, dans une famille, certains sujets porteurs de la mutation peuvent être normoglycémiques alors que leurs apparentés sont très hyperglycémiques à un âge comparable. Dans des familles MODY 3, les sujets porteurs de la mutation mais non diabétiques sont plus minces que les sujets diabétiques.
Dans le même sens, deux études ont montré que l’apparition du diabète chez des descendants de mère ayant un MODY 3 et porteurs eux-mêmes de la mutation d’HNF-1α était de 5 à 10 ans plus précoce lorsque le diabète maternel avait été diangnostiqué avant la grossesse, par rapport à ceux dont la mère avait eu un diabète après la grossesse [8].
Le diabète de type MODY 3 se distingue radicalement du MODY 2. Des anomalies sévères de l’insulino-sécrétion sont observées chez les patients porteurs de la mutation d’HNF-1α et l’hyperglycémie est beaucoup plus marquée que celle observée au cours du MODY 2. La sensibilité à l’insuline est altérée chez ces patients diabétiques, secondairement à la carence en insuline et à l’hyperglycémie [9].
Tableau VIII : Différences entre MODY 2 et MODY 3 [33]
MODY 2 MODY 3
Mutations du gène de GCK.
Survenue très précoce (dès l’âge de 2 ans).
Hyperglycémie à jeun modérée. ± Intolérance au glucose.
Evolution très lente : l’hyperglycémie peut rester inchangée pendant
Mutations du gène HNF-1α.
Survenue plus tardive, à la puberté ou après.
± Hyperglycémie à jeun.
Tolérance au glucose sérieusement altérée.
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2.3 MODY 5
Les patients atteints de MODY 5 se présentent non seulement avec un diabète, mais la plupart du temps aussi avec une atteinte rénale (RCAD, dysplasie), des malformations génitales, une hyperuricémie et des perturbations des tests hépatiques [28]. Ces anomalies du bilan hépatique sont très fréquentes : augmentation fluctuante des enzymes hépatiques sans anomalie clinique, ni morphologique, ni de la fonction hépatique [8].
Ce diabète a des caractéristiques cliniques proches de celles du MODY 3 : il survient chez des patients de poids normal, il est asymptomatique dans plus de 50 % des cas et associé à un déficit progressif de l’insulino-sécrétion. La découverte peut être fortuite ou associée à un syndrome polyuro-polydipsique. Des anomalies morphologiques du pancréas exocrine et un déficit infraclinique de la fonction exocrine sont fréquents [8].
Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 5 sont : [14]
• Elévation de la glycémie à T120 de l’HGPO (> 5 mmol/l (0,90 g/l)) ;
• Autoanticorps pancréatiques négatifs (La prédominance des anticorps anti-pancréatiques dans MODY est le même que chez les témoins) ;
• Production persistante de peptide C à jeun ;
• Insuffisance rénale avec taux de créatinine élevé ;
• Hypomagnésémie ;
• Hyperuricémie ;
• Poids faible à la naissance (réduction de 800 g) fréquent chez les nouveaux nés porteurs d'une mutation HNF-1β en raison de la réduction de la sécrétion d'insuline in utero.
Concernant l’atteinte rénale, elle est retrouvée chez presque tous les patients porteurs de la mutation de HNF-1β. Elle représente l’élément phénotypique principal du diabète MODY 5 et n’a aucun rapport avec la néphropathie diabétique. Dans une revue de la littérature effectuée par Bingham et Hattersley en 2004, tous les patients adultes porteurs d’une mutation du HNF-1β (TCF2) avaient une atteinte rénale, mais 58 % seulement d’entre eux étaient diabétiques [31].
2.4 MODY 1
Les sujets porteurs de la mutation sont généralement minces, le diabète apparaît à un âge variable, entre 7 et 40 ans, mais à terme une hyperglycémie à jeun survient chez 95% des cas. La pénétrance est quasi-complète mais l’expression phénotypique est très variable. L’évolution se fait vers une perte progressive de l’insulino-sécrétion, observée également chez les porteurs de la mutation non encore diabétiques. Chez les sujets diabétiques, une insulino-résistance est probablement secondaire à l’hyperglycémie. Les mécanismes impliqués dans les anomalies de l’insulino-sécrétion au cours du MODY 1 sont probablement proches de ceux impliqués dans le MODY 3 car HNF-4α est l’un des facteurs
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hyperinsulinisme, responsable d'hypoglycémies néonatales quelquefois brèves (quelques jours) mais dans certains cas prolongées jusqu'à plusieurs années [3]. Les caractéristiques biologiques évocatrices de MODY 1 sont : [14]
• Elévation de la glycémie à T120 de l’HGPO (> 5 mmol/l (0,90 g/l)) ;
• Autoanticorps pancréatiques négatifs (La prédominance des anticorps anti-pancréatiques dans MODY est le même que chez les témoins) ;
• Production persistante de peptide C à jeun ;
• HDL cholestérol bas, triglycérides bas, et LDL cholestérol augmenté ;
• Macrosomie et / ou hypoglycémie hyperinsulinémique congénitale.
2.5 MODY 4
Le MODY 4, par mutation d’IPF-1 semble très rare, la mutation homozygote de ce gène est associée à une agénésie pancréatique responsable d’un diabète néonatal et d’une insuffisance pancréatique exocrine ; les sujets porteurs de la mutation à l’état hétérozygote ont un diabète, cliniquement non insulino-dépendant, secondaire à des altérations profondes de l’insulino-sécrétion, mais de révélation plus tardive que les formes habituelles de MODY [34]. Comparé à d'autres formes de MODY, l'expression de cette forme de diabète peut survenir à des âges plus avancés [35].
2.6 MODY 6
Le MODY 6 dû à des mutations du gène NeuroD1 a été décrit dans de rares familles atteintes d’un DT2 à transmission autosomique dominante [34].