Définition, épidémiologie et classification de MODY

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1. Définition

Un diabète monogénique est secondaire par définition à la mutation d’un seul gène, d’où l’importance de l’analyse génétique qui doit être orientée par une description précise du phénotype chez le cas index et ses apparentés.

Le MODY est défini par la survenue précoce d’un diabète non cétosique et de transmission autosomique dominante. Il s’agit d’une affection monogénique qui se caractérise par une anomalie primitive de l’insulino-sécrétion [8]. Ce type de diabète est le plus fréquent des diabètes monogéniques, il est défini par le phénotype suivant [9] :

• Diabète familial présentant une transmission autosomique dominante ;

• Hyperglycémie de survenue précoce (classiquement avant l’âge de 25 ans, mais souvent à l’enfance ou à l’adolescence) ;

• Cliniquement non insulinodépendant, au moins pendant les premières années suivant le diagnostic, et présence d’une anomalie primaire de l’insulino-sécrétion.

Bien que monogénique, le MODY est génétiquement hétérogène : des mutations hétérozygotes dans six gènes ont à ce jour été identifiées à l’origine d’un MODY (Tableau II). Cinq de ces gènes codent pour des facteurs de transcription (MODY 1, 3, 4, 5 et 6) exprimés dans les cellules β pancréatiques (Figure 2A). Le MODY 2 est, quant à lui, dû à des mutations du gène de l’enzyme glucokinase (GCK) [9].

Cette hétérogénéité génétique est associée à une hétérogénéité métabolique et clinique faisant du MODY un modèle intéressant d’étude d’intéractions génotype/phénotype dans le diabète [9].

Tableau II : Sous-types de MODY [9]

* Distribution selon les populations ; Tm : taux maximal de réabsorption ; HNF : hepatocyte nuclear factor; IPF-1 : insulin promoter factor 1 ; NeuroD1/b2 : neurogenic differentiation factor 1/b-cell E-box transactivator 2 ; Glut2 : glucose transporter 2 ; L-PK : liver-specific

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2. Epidémiologie

Le diabète est présent dans tous les pays du monde et, à défaut de programmes de prévention et de gestion efficace, le fardeau continuera de croître au niveau mondial [10].

Des données récentes révèlent qu'il y a environ 150 millions de diabétiques dans le monde et que leur nombre pourrait bien doubler d'ici 2025. L'essentiel de cette augmentation se produira dans les pays en développement et sera dû à l'accroissement démographique, au vieillissement de la population, à des régimes alimentaires déséquilibrés, à l'obésité et à un mode de vie sédentaire [2]. D’après la Fédération Internationale du Diabète (IDF), 366 millions de personnes à travers le monde, soit 8,3 % de la population adulte, sont atteintes de diabète en 2011. Environ 80 % d'entre elles vivent dans des pays à faible et moyen revenu. Si cette tendance se poursuit, 552 millions de personnes environ, soit un adulte sur 10, auront le diabète d'ici 2030 [10].

Tableau III : Régions de la IDF et projections mondiales en termes de nombre de personnes atteintes de diabète (20-79 ans) pour 2011 et 2030 [11]

Région 2011 (Millions) 2030 (Millions) Augmentation (%) Afrique 14,7 28,0 90%

Moyen-Orient et Afrique du Nord 32,8 59,7 83% Asie du Sud-Est 71,4 120,9 69% Amérique Centrale et du Sud 25,1 39,9 59% Pacifique Occidental 131,9 187,9 42% Amérique du Nord et Caraïbes 37,7 51,2 36%

Europe 52,6 64,0 22%

Le taux de prévalence du diabète au Maroc inquiète. Il est de 6,6% contre 6,3% il y a quelques années, soit une croissance de 0,3 points. 1,5 million de marocains souffrent de diabète et la moitié probablement sans le savoir [12]. Les dernières estimations nationales atteignent aujourd’hui 9% pour les personnes âgées de plus de 20 ans. Et si l’on considère les tranches d’âge au-delà de 50 ans, la prévalence dépasse les 14%. Ainsi, aujourd’hui environ un million et demi de personnes souffrent du diabète dans notre pays [13].

Malgré l’absence d’étude épidémiologique précise, les MODY, tous types confondus, ne sont pas considérés comme des maladies rares, puisqu’ils représentent jusqu’à 5 % de l’ensemble des diabètes dans le monde et de diabète non-insulinodépendant (DNID) en Europe [7].

Le MODY semble avoir une distribution mondiale : il est décrit en France, en Espagne, en Italie, au Royaume Uni, au Danemark, en Allemagne, aux USA, en Australie, en Afrique du Sud, en Inde et au Japon… [7]. Malheureusement, sa prévalence exacte est sous-estimée parce que ce type de diabète partage plusieurs signes cliniques communs à d’autres types de diabète, et il est souvent classé comme DT1 ou DT2 [14].

Les prévalences relatives des différents sous-types de MODY varient considérablement au sein des différentes populations, avec une très forte prédominance des MODY 2 et 3 (environ 70 % des diabètes MODY caucasiens)

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qui est élevée, et elle est estimée à 63 % au Royaume Uni [16,17]. En plus des caractéristiques individuelles de chaque population, les critères de recrutement des cohortes étudiées semblent interférer dans l’établissement des différences qui existent dans les prévalences des deux sous-types MODY 2 et 3. Lorsqu’il s’agit d’une population composée d’enfants diabétiques, la forte prédominance est accordée au MODY 2 ; par contre, le MODY 3 prédomine dans les populations d’adultes diabétiques [18,19].

Le tableau IV décrit les différentes prévalences du MODY 2 et 3 au sein de différentes populations européenne, asiatique et américaine.

Tableau IV : Prévalence des deux sous types de MODY 2 et 3 dans différentes populations [7]

Pays Prévalence du MODY 2 Prévalence du MODY 3

France Italie Espagne Allemagne Royaume Uni Japon Chine Corée 46 – 56 % 41 – 61% 25 – 41 % 8 % 11 – 20 % 1 % 1 % 2,5 % 21 % 14 % 18 – 35 % 36 % 63 % 8,9 % 9 % 5 %

3. Classification

La classification proposée par l’OMS repose sur l’étiologie de la maladie.

Les termes diabète insulinodépendant (DID) et DNID, ont été supprimés car la notion d’insulinodépendance repose, au moins en partie, sur le traitement.

L’OMS distingue quatre types de diabètes : le DT1 (anciennement DID), le DT2 (anciennement DNID), les « autres types spécifiques de diabète » , et le diabète gestationnel [20] :

Le DT1 : est défini par la destruction des cellules β des îlots de

Langerhans conduisant habituellement à une carence absolue en insuline. Il est subdivisé en type 1 autoimmun (90 % des formes) et type 1 idiopathique.

Le DT2 : est défini, outre l’hyperglycémie chronique, par la présence

d’un défaut d’action de l’insuline (insulino-résistance) et d’un défaut de sécrétion de l’insuline. Il comprend des formes qui vont d’une insulino-résistance prédominante, associée à une carence relative en insuline, jusqu’à une insulinopénie prédominante associée à une insulino-résistance modérée.

Types spécifiques de diabète : comprend de nombreuses formes de

diabète comme les MODY, diabètes pancréatiques, diabètes liés à une insulino-résistance majeure, …

Le diabète gestationnel : est défini par une intolérance au glucose (IGT)

à l’origine d’une hyperglycémie de sévérité variable dont l’apparition ou la découverte survient lors de la grossesse.

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Tableau V : Classification étiologique des différents diabètes [21]