Situations suggérant un diabète monogénique 1Diabète MODY 2

Trois mois après son accouchement, une jeune femme, âgée de 30 ans, a consulté son médecin, afin de faire le point sur ses glycémies.

Cette première grossesse a été marquée par la survenue d’un diabète gestationnel, diagnostiqué à 24 semaines d’aménorrhée, et qui a nécessité un traitement par multiples injections d’insuline. Trois mois après son accouchement, la glycémie à jeun reste élevée, à 1,20 g/l, et le taux d’HbA1c est à 6 %. Elle est à nouveau au poids d’avant sa grossesse : 63 kg pour 1,70 m (IMC : 22 kg/m2) [46].

Dans ses antécédents familiaux, son oncle paternel, âgé de 60 ans, présente un DT2 diagnostiqué sur un bilan systématique de l’assurance maladie et, à priori, bien équilibré par metformine depuis 10 ans. Il présente une petite surcharge pondérale abdominale (figure 5A) [46].

L’histoire de cette femme n’est pas classique pour présenter une hyperglycémie modérée à jeun au décours d’un diabète gestationnel : elle est jeune et n’a pas de surpoids. Les anticorps anti-GAD et anti-IA2 sont négatifs, ce qui confirme qu’il ne s’agit pas d’un DT1 à la phase initiale. Le diabète de son oncle paraît étonnamment stable pour un DT2. Ces deux cas évoquent un diabète MODY 2 ; le père du cas index (figure 5A, II-2) peut être asymptomatique, en raison du niveau très modéré de l’hyperglycémie dans le MODY 2. Afin de confirmer le statut diabétique ou non diabétique du père, on fait doser sa glycémie à jeun : le résultat est à 1,24 g/ l, étayant l’hypothèse d’un diabète monogénique MODY 2 dans la branche paternelle [46].

L’analyse génétique identifie une mutation hétérozygote du gène GCK chez le cas index, son père et son oncle paternel. Si une épreuve d’HGPO était réalisée, elle montrerait une élévation modérée de la glycémie après la charge en glucose (généralement < 0,60 g/l) [15].

Figure 5 : Arbres généalogiques des situations cliniques [46].

4.2 Diabète MODY 3

Un jeune monsieur, âgé de 35 ans, a découvert son diabète à l’âge de 25 ans, sur un syndrome polyuro-polydipsique, avec une perte de 15 kg. Il a été traité d’emblée par insuline.

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Un oncle paternel est également étiqueté diabétique de DT2 depuis l’âge de 42 ans. Enfin, on aurait diagnostiqué une glycosurie chez sa soeur, âgée de 37 ans [46].

Même si le diagnostic de diabète a été porté il y a 10 ans, la recherche d’anticorps anti-GAD et anti-IA2 est toujours utile, et a donné un résultat négatif. On évoque un diabète monogénique.

L’association de DT1, DT2 et d’une glycosurie oriente vers un diabète MODY 3 caractérisé par une grande variabilité clinique inter- et intra-familiale [46].

L’analyse génétique retrouve effectivement une mutation hétérozygote du gène HNF-1α. A noter que, dans cette famille, la mutation n’a pas été identifiée chez la tante paternelle (figure 5B, II-2) ; elle présente donc un vrai DT2, sans lien avec la mutation HNF-1α. Il s’agit d’une phénocopie [46].

En l’absence de mutation HNF-1α, on aurait recherché une mutation du gène HNF-4α associé au MODY 1, qui est plus rare, mais dont la présentation clinique est proche. La présence d’une macrosomie et d’hypoglycémies néonatales transitoires chez les patients diabétiques, alors que leur mère n’a pas présenté de diabète gestationnel, sont des signes évocateurs d’un diabète MODY1 [47].

4.3 Diabète MODY 5

Un monsieur âgé de 45 ans, souffre d’un DT2 déséquilibré malgré un traitement oral maximal (HbA1c : 9,5 %). Il est par ailleurs hypertendu et en franc surpoids (90 kg pour 1,70m ; IMC : 31 kg/m2). Après avoir réalisé un bilan de retentissement du diabète chez ce patient mal équilibré, une insuffisance rénale a été identifiée (créatinine : 160 μmol/l (18,01 mg/l); clairance calculée : 58

ml/min), et qui contraste avec l’absence de protéinurie et l’absence de rétinopathie diabétique. L’exploration de cette insuffisance rénale met en évidence la présence de kystes rénaux en échographie. On évoque un diabète MODY 5, qui associe classiquement diabète et atteinte rénale, et on précise l’histoire de ce diabète ainsi que les antécédents familiaux pour étayer cette hypothèse : le surpoids de ce monsieur est en fait acquis, car il pesait 65 kg au diagnostic (IMC : 22 kg/m2), et son diabète a été découvert à un âge relativement jeune (40 ans), lors d’un bilan pour fatigue, avec une glycémie initiale à 2,10g/l [46].

Ces éléments plaident pour un diabète monogénique, mais l’absence d’antécédent familial n’est pas en faveur d’un MODY 3 ou d’un MODY 1. En raison des kystes rénaux, on évoque le diagnostic d’un diabète MODY 5.

Un diagnostic de MODY 5 doit être évoqué devant une insuffisance rénale chronique indépendante du diabète, même en l’absence d’anomalies morphologiques rénales. L’atteinte rénale précédant la survenue du diabète, des phénotypes partiels, en particulier rénaux, sont fréquemment observés chez l’enfant ou l’adulte jeune. L’image échographique anténatale la plus caractéristique est la présence de reins hyperéchogènes (plus échogène que le foie) de taille sensiblement normale, avec une quantité de liquide amniotique conservée, associées dans environ 40% des cas à de petits kystes corticaux [4].

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Le diabète a été découvert à 21 ans (11-45), en l’absence de symptômes dans 11 cas et à l’occasion d’une polyurie dans 5 cas, avec amaigrissement dans 3 cas et cétonurie chez un patient (donnée manquante dans 1 cas). Chez 12/15 cas index (80 %), les critères de MODY étaient présents ; les anticorps anti-GAD étaient négatifs chez tous. Au diagnostic, l’IMC était de 23,8 kg/m² (17,6-26,8), la glycémie de 13,3 mmol/L (7,2-27,8 ; n = 12), l’HbA1c de 12,8 % (7,8-20,7 ; n = 6) [49].

Le diabète de type MODY1 (mutations du gène HNF-4α) est une forme rare de diabète monogénique d’où l’importance du diagnostic génétique afin d’envisager le traitement convenable.

4.5 Diabète MODY 4

MODY 4 est si rare qu'une seule famille a été bien étudiée. Cette famille a été constatée par un nourrisson de sexe féminin, avec un diabète néonatal permanent et sévère insuffisance pancréatique exocrine en raison de l'agénésie pancréatique. Le nourrisson était homozygote pour IPF-1 mutation. Les parents étaient porteurs hétérozygotes, et seulement le père avait le diabète [49].

4.6 Diabète MODY 6

Des mutations dans le gène codant pour le facteur de transcription NeuroD1 ont été trouvées dans deux familles atteintes de diabète autosomique dominant de type 2. La nature du diabète observée dans la deuxième famille était différente à plusieurs égards: le diabète a été diagnostiqué à un âge précoce et a été plus sévère, et les personnes concernées n'étaient pas obèses et avaient de faibles taux d'insuline. Ainsi, des mutations dans NeuroD1 sont proposées pour être la cause d'un sous-type de MODY, désigné MODY6 [50].