+ MISE AU POINT Progrès en Urologie (2007), 17, 796-800
Premiers résultats de la toxine botulique dans le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate
Romain CAREMEL, Baptiste ALBOUY, Aude De FOURMESTRAUX, Yves TANNEAU, Philippe GRISE
Service de Chirurgie Urologique. CHU Charles Nicolle, Rouen France
La toxine botulique a fait son apparition en urologie dans le champ de la neuro-urologie comme traitement de la dyssynergie vésico-sphinctérienne et de l'incontinence par hyperactivité détrusorienne neurogène. Son action est maintenant clairement démontrée et constitue désormais un traitement largement utilisé dans l'hyperactivi- té vésicale neurogène. L a toxine botulique peut-elle constituer un traitement efficace de l'hyperplasie bénigne de prostate (HBP) ? Les injections intra-prostatiques de toxine botulique montrent une efficacité clinique et uro- dynamique significative en agissant à la fois sur la composante statique et dynamique de I'HBP. Les avantages de son utilisation sont la simplicité de sa mise en œuvre, l'absence d'effets secondaires rapportés et sa durée d'ac- tion prolongée. Des études soigneusement menées, prospectives, contrôlées portant sur des effectifs plus grands sont désormais nécessaires pour confirmer ces premiers résultats. Cette revue de la littérature présente les pre- miers résultats de l'injection intra-prostatique de toxine botulique soutenant son usage dans l'hyperplasie béni- gne de prostate symptomatique.
Mots clés : prostate, hyperplasie bénigne de la prostate, toxine botulique.
La toxine botulique a fait son apparition en urologie dans le champ B, E, F, G), les autres sont inactives. Seules deux sont utilisées en de la neuro urologie comme traitement de la dyssynergie vésico- thérapeutique, le type A est le plus répandu et le plus puissant, le sphinctérienne [l, 21 et de l'incontinence par hyperactivité détmso- sérotype B est le plus récent et a une durée d'action plus courte [4].
rienne neurogène [3]. Son action est maintenant clairement démon-
La toxine botulique exerce son effet au niveau des terminaisons trée et constitue désormais un traitement largement utilisé dans
nerveuses de la jonction neuromusculaire en inhibant l'excrétion l'hyperactivité vésicale neurogène depuis les premiers travaux de
d'acétylcholine.
SCHURCH.
C'est maintenant le traitement des troubles mictionnels liés à l'hy- perplasie bénigne de prostate qui pourrait être révolutionné par ce médicament. Cette recherche est d'autant plus attendue que le nom- bre de sujets ayant une hyperplasie bénigne de la prostate sympto- matique devrait augmenter avec l'allongement de l'espérance de vie. Aujourd'hui, en France, 800 000 hommes prennent un compri- mé chaque jour et 80 000 hommes au total ont été opérés pour pal- lier les symptômes consécutifs à I'HBP. Les traitements actuels de I'HBP ont des limites qui justifient la recherche de nouvelles dro- gues et de traitements mini invasifs.
La toxine botulique peut-elle constituer un traitement efficace de I'HBP symptomatique ? Pour répondre à cette question, nous étu- dierons à travers la revue de la littérature les premiers résultats de l'injection intra prostatique de toxine botulique en terme d'efficaci- té clinique et urodynamique et nous tenterons de comprendre son mécanisme d'action.
LA TOXINE BOTULIQUE : DE LA TOXICITE A LA THERAPEUTIQUE
11 s'agit d'une protéine avec une propriété antigénique. La présence d'anticorps antitoxine A est corrélée à l'apparition d'une résistance à la toxine.
La myasthénie et l'allaitement sont les contre-indications légales à son utilisation. Son utilisation est déconseillée chez les patients souMant d'autres troubles de la transmission neuromusculaire (Lambert-Eaton, sclérose latérale amyotrophique). Pendant la gros- sesse, elle est déconseillée par manque de données sur un éventuel effet tératogène. Il est déconseillé d'associer certains médicaments qui peuvent potentialiser l'effet de la toxine : curares, aminosides, ciclosporine. La chloroquine diminue son effet.
Il a été observé de très rares effets secondaires comme une fatigue généralisée transitoire et totalement réversible chez deux patients (300 UI Botox, et 1000 UI Dysport) [ 5 ] , ainsi qu'un épisode de fai- blesse musculaire dans une autre étude pour une dose de 1000 UI Dysport. Ces rares effets secondaires ont été observés en injection intravésicale pour des doses importantes avec une réinjection à 3 mois. La répétition précoce et l'importance de la dose peuvent être en cause.
La toxine botulique est une neurotoxine produite par la bactérie
Manuscrit reçu : août 2006, accepté : février 2007
clostridiurn botulinum. Elle a pour particularité de pouvoir réaliser
Adresse pour correspondance : Dr. R. Caremel, Service de Chimrgie Urologique, CHU
un blocage neuromusculaire pré synaptique spécifique, localisé, Nicolle. nie de 76100 Rouen
temporaire mais de longue durée. Différentes souches de clostri- ,-,,il : ,o,a~,careme~~,,n,~oo,fr
dium botulinum peuvent produire sept sér0Qpes distincts de toxine ~~f : CAREMEL R., ALBOUY B., De FOURMESTRAUXA., TANNEAU Y., GRISE P.
botulique. Cinq ont une activité pharmacologique chez l'homme (A, Pmg. Urol., 2007,17,796-800
R. Caremel et coll., Progrès en Urologie (2007), 17,796-800
QUEL INTERET D'UN NOUVEAU TRAITEMENT DANS L'HYPERPLASIE BENIGNE DE LA PROSTATE ? Que penser du traitement chirurgical dans l'hyperplasie béni- gne de prostate ?
Force est de constater que la chirurgie apporte les meilleurs résul- tats clinique (score IPSS de 4 en moyenne c'est à dire normal) et urodynamique (débimétrie de 20 mus) qui ne se détériorent pas avec le temps [6]. Cependant, elle comporte deux inconvénients. Le premier est l'aspect invasif de ces interventions pratiquées sous anesthésie générale ou loco-régionale avec une morbidité et une mortalité à prendre en considération, surtout chez des patients fra- giles [6, 71. Le second tient dans les complications fonctionnelles possibles de la chirurgie (éjaculation rétrograde et incontinence) à prendre en considération, surtout chez des patients jeunes.
Enfin, il est intéressant de noter qu'une étude américaine concernant l'impact des programmes d'aide à la décision thérapeutique pour les patients atteints d'HBP révèle une baisse de 40% pour le choix de la chirurgie [SI.
Que penser du traitement médical dans l'hyperplasie bénigne de la prostate ?
Il n'y a pas d'essai de méthodologie satisfaisant permettant d'établir la supériorité de l'une des trois classes thérapeutiques (alpha blo- quants, inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, phytothérapie) dans le traitement symptomatique de I'HBP. Leur efficacité est qualifiée de modérée par FAFSSAPS.
-
La supériorité de l'un ou l'autre des alpha-bloquants n'a pas été démontrée. Leurs effets secondaires sont : céphalées, tachycardie, vertiges et hypotension et touchent 7% des patients. Leur effica- cité diminue avec le temps et n'empêche pas la progression de I'HBP [9, IO].-
Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ont des effets secondaires d'ordre sexuel avec une diminution de la libido, de la puissance sexuel et du volume de l'éjaculât. L'effet maximal, progressif, est obtenu seulement au terme de 6 mois [Il]. Deux études ont conclu qu'il n'y avait pas de différence significative pour le score IPSS entre le groupe placebo et le groupe traité [12, 131.-
En ce qui concerne les traitements phytothérapeutiques (Serenoa Repens, Pygeum Africanum), une étude récente a montré l'absen- ce de différence significative entre un traitement par phytothéra- pie (Serenoa Repens) versus placebo aussi bien sur les paramètres urodynamiques que cliniques [14].La toxine botulique : une alternative judicieuse au traitement médico-chirurgical ?
En effet, il existe un véritable enjeu thérapeutique pour les patients trop jeunes ou trop fragiles pour accepter les effets secondaires ou la morbi-mortalité de la chirurgie. Ceci a apporté le développement des techniques mini-invasives, en particulier le traitement par radiofkéquence ou par laser. Cependant, leur coût et leur investisse- ment élevés sont des freins important à leur diffusion. La toxine botulique pourrait se révéler être une alternative judicieuse car faci- le à mettre en œuvre, sans investissement spécifique et d'un coût raisonnable.
Aussi, la toxine botulique serait intéressante comme alternative aux traitements médicaux avec une efficacité supérieure, en agissant à la fois sur la composante statique et dynamique de l'HBP, avec un délai d'action plus précoce, et sans effets secondaires. La toxine
botulique pourrait être une alternative à la chirurgie pour les patients résistants aux traitements médicamenteux.
ARGUMENTS CLINIQUES ET EXPERIMENTAUX DE LA TOXINE BOTULIQUE INTRAPROSTATIQUE Généralités
La toxine Botulique utilisée dans les différentes études est celle de sérotype A BOTOX (TBA).
L'analyse bibliographique a été réalisée à partir des données de la basse Pubmed sur un recul de 13 ans. Les mots clefs utilisés pour la recherche ont été : hyperplasie bénigne de la prostate, toxine botulique, traitement mini-invasif.
Aucun effet secondaire indésirable localisé ou systémique n'a été observé avec un recul allant jusqu'à 19 mois dans l'étude de MARIA
~ 5 1 .
L'injection intra-prostatique de TBA se faisait par voie trans-péri- néale écho-guidée dans la majorité des études avec une injection dans chaque lobe. La voie trans-rectale a été utilisée dans l'étude de LARSON [16], tandis que la voie transuréthrale a été préféré dans 1'é- tude de Kuo [17] avec comme inconvénient majeur par rapport aux autres modes d'administration la nécessité de pratiquer une cystos- copie sous anesthésie générale.
Les doses utilisées de TBA variaient de 100 à 300 unités, diluées dans 4 à 20 ml de solution saline.
Les résultats des injections intra prostatiques de TBA rapportés dans les études de la littérature sont synthétisés dans le Tableau 1.
Le volume prostatique
L'étude de CHUANG [18] a mis en évidence une diminution de volu- me de 13.3% à 1 mois (p=0.0014) après injection de 100 unités de TBA sur des prostates de petits volumes inférieures à 30 cc. MARIA [15] retrouve une diminution de 54% (p=0.00001) à 1 mois et de 68% à 2 mois pour une dose de 200 unités sur des prostates de volu- mes modérés. GUERCINI [19] retrouve une diminution du volume prostatique de 38% à 1 mois et de 50% à 6 mois sur des patients présentant un gros volume prostatique (moyenne à 80 grammes).
KUO [17] confirment ses premiers résultats avec une baisse du volu- me prostatique de 30% à 3 mois et de 25% au delà de 6 mois après injection de 200 unités de TBA.
Par contre, dans une autre étude, CHUANG [20] n'a pas montré de diminution significative du volume prostatique malgré une amélio- ration significative du score IPSS et de la débimétrie.
Ainsi, il apparaît, dès à présent, que la TBA agirait sur la compo- sante statique de I'HBP en diminuant son volume avec un effet dose et une efficacité persistante à 6 mois. La TBA aurait aussi une action sur la composante dynamique de I'HBP comme en témoigne son efficacité clinique et urodynamique sur les petits volumes pro- statiques [21] ou en l'absence de diminution significative du volu- me prostatique [20].
La valeur du PSA
L'étude de MARIA [15] a mis en évidence une diminution significa- tive (p=0.00006) de la valeur du PSA de 42% à 1 mois pour une diminution de volume de 54%, et une diminution de 5 1 % à 2 mois (p=0.00001) pour une diminution de volume de 68%.
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Tableau Z. synthèse méthodologiques et résultats des études cliniques rapportées dans le traitement de 1'HBPpar la toxine botulique
ETUDES METHODOLOGIE CRITERES D'INCLUSION VOIE ET DOSE RESULTATS RECUL
- - . - - -
MARIA [15] Double aveugle HBP modéré à sévère Transpénnéale ~ o l u m e
5-
19.6 moisNiveau de preuve 3 placebo-contrôle Qmax< l5mVs 200 UI BTA Psa k
30 patients Chaque lobe IPSS
4
Qualité de vie
t
Qmax
RPMJ
- .-- -.
Kuo [17] Prospective HBP avec rétention Transuréthrale ~ o l u m e
5-
9 moisNiveau de preuve 4 I O patients chronique 200 UI BTA PSA ?
10 sites avec IPSS
4
Récusé Qualité de vie
chimrgicalement RPM
5-
- - - -- . - -
GUERCINI [19] Prospective HBP sevère Transperineale ~ o l u m e
&
6 moisNiveau de preuve . 4 16 patients Grosse prostate 300 UI BTA PSA ?
> 80 cc Chaque lobe ~ P S S
5-
Qmax < 10 mlls Qualité de vie ?
Qmax
f
RPM ?
.- - - -
CHUANC [la] Prospective HBP symptomatique Transperineale volume
J
IO moisNiveau de preuve : 4 16 patients Petite prostate 100 UI BTA PSA ?
< 30 cc Chaque lobe IPSS
1
Qmax < 12 mlls Qualité de vie 7
Qmax ?
RPM ?
. - - - - - - --
~ H U A N G [20] Prospective HBP refractaire Transperinéale Volume = stable ?
Niveau de preuve : 4 41 patients traitement médical 100 UI BTA PSA ?
IPSS > 8 (prostate < 30 cc) IPSS
1
Qmax < 12 mlls 200 UIBTA Qualitd de vie ?
(prostate > 30 cc) Qmax
t
Chaque lobe RPM
5-
GUERCINI [19] a montré une diminution du PSA dans le temps, tifs versus imitatifs. Rien n'est dit, non plus, du retentissement des respectivement de 30%, 70% et 70% à 1, 2 et 6 mois chez des injections intra-prostatique sur la sexualité des patients.
patients avec initialement un gros volume prostatique.
Débimétrie et résidu post mictionnel 11 est à noter que l'étude de CHUANG [21] n'a pas montré de dimi-
nution significative de la valeur du PSA à 1 mois malgré une bais- MARIA [15] a mis en évidence une diminution du résidu post mic- se significative du volume prostatique. tionnel de 60% et de 83% à 1 et 2 mois respectivement, ainsi qu'u- ne augmentation du Qmax respectivement de 83% et de 90%.
Score IPSS et qualité de vie GUERCINI [19] a montré une baisse du résidu post mictionnel de 64%, 68%, 72% et une augmentation du Qmax de 83%, 118% et Toutes les études ont mis en évidence une amélioration significati-
120% a 1 , 2 et 6 mois respectivement.
ve du score IPSS et de qualité de vie avec délai rapide après l'in-
jection de TBA. CHUANG [18] confirme ses résultats avec une amélioration du Qmax
de 39% et une diminution du résidu post mictionnel de 63% à 1 MARIA [15] a montré une diminution de 54% et de 65% du score
mois chez des patients en échec du traitement médical par alpha IPSS, respectivement à 1 et 2 mois chez des patients avec un score
bloquant depuis plus d'un an, et avec une persistance de ses bons IPSS initial jugé comme sévère. GUERCINI [19] montre une diminu-
résultats à 6 mois.
tion du score IPSS de 46%, 55%, et 63% respectivement a 1 , 2 et 6
mois. CHUANG [18] a mis en évidence une amélioration du score L'étude de KUO [17] portait sur des patients en rétention chronique IPSS et de la qualité de vie de 52% et 44% respectivement a 1 mois. importante (résidu post mictionnel moyen de 243 ml) de longue Leurs résultats étaient maintenus sur une période d'au moins 6 mois date avec échec d'un traitement médical par association d'un alpha chez des patients en échec du traitement médical par alpha bloquant bloquant et d'un inhibiteur de la 5 alpha réductase et qui avaient été depuis plus d'un an. récusé chirurgicalement. L'injection de 200 unités de TBA réparties en 10 sites par voie transuréthrale a inclus le lobe médian. L'effica- Une autre étude de CHUANG [20] a montré une efficacité de l'injec-
cité de la TBA a été précoce avec une possibilité de miction spon- tion de TBA sur le score IPSS malgré l'absence de diminution du
tanée pour 7 patients sur 10, les 3 autres ont eu besoin d'un sonda- volume prostatique.
ge lors des deux premières semaines. À 3 mois de l'injection, on
-
Ainsi, la TBA a une efficacité clinique certaine, en agissant sur la observait une diminution du résidu post mictionnel de 77.8% et une composante statique et dynamique, précoce et durable. Par contre, amélioration du Qmax de 30.3%.
A
6 mois, les résultats étaient aucune étude ne compare son efficacité sur les symptômes obstruc- maintenus et même améliorés. Il faut souligner que le traitementR. Caremel et coll., Progrés en Urologie (2007), 17, 796-800
par alpha bloquant et inhibiteur de la 5 alpha réductase était main- tenu pendant toute la durée de l'étude et a pu être arrêté chez 2 patients en fin d'étude devant la régression de la symptomatologie.
Ainsi, toutes les études ont montré une efficacité significative des injections de TBA sur la débitmètrie urinaire, confirmant les résul- tas obtenus sur le score IPSS et de qualité de vie, avec des résultats variables en fonction de la dose injectée, du site d'action et de I'as- sociation ou non avec un alpha bloquant. Force est d'admettre que l'on observe un véritable succès chez des patients en impasse théra- peutique.
Histologie et travaux experimentaux
DOGGWEILER [22] montre dans une étude animale sur rats que l'in- jection intra prostatique de TBA induit une dénervation sélective et par conséquent une atrophie de la glande.
CHUANG [23] observe que l'injection de TBA entraîne une augmen- tation significative de l'activité d' apoptose cellulaire et une dimi- nution de la prolifération cellulaire, avec un effet dose, dans le tissu prostatique de rat, aussi bien sur la composante glandulaire qu'épi- théliale, et ceux une semaine après le début du traitement.
Cette même étude de CHUANG [23] montre une diminution du nom- bre de récepteur alpha la de façon significative au niveau du tissu prostatique. Cette constatation corrobore l'idée que la TBA agit sur la composante dynamique de 1' HBP comme nous le suggérions déjà avec l'étude de CHUANG [20] dans laquelle on avait observé une amélioration de la symptomatologie sans réduction du volume prostatique.
Il a été prouvé que l'efficacité clinique des alpha bloquants diminue avec le temps [9, 101. Il a été montré dans une étude animale [24]
que l'administration chronique d'un alpha bloquant (daxazosin) entraîne une modification de la proportion des différents types de récepteur alpha et une augmentation de ceux pour lesquels ils ne sont pas sélectifs.
La TBA serait une bonne indication chez les patients devenus réfractaires aux alpha bloquants, comme le suggèrent les études ou il existe une amélioration de la symptomatologie chez des patients en impasse thérapeutique sous alpha bloquant [17, 181.
La même étude de CHUANG [23] n'a pas observé de diminution significative du nombre de récepteurs aux androgènes, bien qu'il existe une diminution du volume prostatique. Ainsi, la TBA agirait sur la composante statique sans altérer la fonction androgénique et donc aurait des avantages cliniques certains à la différence des inhibiteurs de la 5 alpha réductase (impuissance, diminution de la libido et de l'éjaculât).
CONCLUSION
Cette revue de la littérature montre l'intérêt d'une nouvelle appro- che thérapeutique des troubles urinaires du bas appareil lié à I'HBP par l'injection intra prostatique de toxine botulique. Il est rapporté une efficacité clinique et urodynamique significative. La toxine botulique aurait une action multi nodale sur le tissu prostatique en agissant à la fois sur la composante statique et dynamique. Ainsi, l'injection intra prostatique de toxine botulique ouvre une nouvelle approche thérapeutique séduisante en s'adressant aux conséquences de tous les types d'adénomes depuis le stade initial de la gêne fonc- tionnelle à celui de la complication. Elle se révèle un traitement assez simple à mettre en œuvre, sans effet secondaire avec une
durée d'action prolongée. Des études soigneusement menées, pro- spectives, contrôlées portant sur des effectifs plus grands sont dés- ormais nécessaires pour confirmer ces premiers résultats convain- cants et ainsi permettre de s'imposer rapidement en pratique cli- nique réelle. Des études expérimentales sont nécessaires pour répondre à d'autres questions comme l'effet de ces injections sur d'éventuelles lésions néoplasiques et pour permettre une plus gran- de connaissance des mécanismes d'action de la toxine botulique sur l'adénome prostatique.
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SUMMARY
Preliminary results of botulinum toxin in the treatment of benign prostatic hyperplasia
Botulinum toxin wasfivst used in urology in the$eld of neuro-urology as treatment for detrusor-sphincter dyssynergia and incontinence due to neurogenic overactive bladder: Its action has now been clearly demonstrated and it is now widely used for the treatment of neurogenic overactive bladder: Can botulinum toxin also constitute an effective treatment for benign prostatic hyperplasia (BPH) ? Intraprostatic botu- linum toxin injections have been shown to have a significant clinical and urodynamic eficacy by acting on both the static and dynamic com- ponents ofBPH. The advantages of botulinum toxin are its ease of use, the absence of any reported adverse eflects and its prolonged duration of action. Well conducted, prospective, controlled studies on larger sample sizes must now be performed to conjrm these preliminary results. This review of the literature presents the preliminaty results of intraprostatic botulinum toxin injection supporting ifs use in the treat- ment of symptomatic benign prostatic hyperplasia.
Key words : botulinum toxin, benign prostatic hyperplasia, minimally invasive treatment.
