MISE AU POINT
Toxine botulique dans le traitement
des mouvements anormaux
Botulinum toxin in the treatment of movements disorders
G. Castelnovo*, M. de Verdal*
* Service de neurologie, CHU Caré- meau, Nîmes.
L’
utilisation clinique de la toxine botulique (TB) date désormais de plus de 50 ans. On doit à Daniel Drachman la synthèse de la première TB purifiée dont l’effet paralysant focal sans effet systémique fut mis en évidence par Alan B. Scott chez l’animal (1). Ces résultats conduisirent la Food and Drug Administration (FDA) à autoriser l’expéri- mentation clinique, initialement dans le strabisme.Scott publia en 1980 les premiers résultats positifs dans cette indication chez 67 patients (2). Afin de confirmer le profil d’efficacité et d’innocuité de la TB et pour mieux caractériser son profil pharmaco- cinétique, plusieurs autres études furent requises par la FDA avant que la molécule soit enregistrée comme thérapeutique. La première utilisation de la TB dans la prise en charge du blépharospasme et du spasme hémifacial est encore due à Scott et son équipe (3). Les résultats positifs dans ces indications motivèrent son utilisation dans la prise en charge d’autres formes de mouvements anormaux focaux. J.K. Tsui, en 1985, publia ses premiers résultats, montrant l’effica cité de la TB dans le traitement de la dystonie cervicale (4).
La TB devint alors le traitement de référence dans cette indication. L’utilisation de la TB dans le blépharospasme et le spasme hémifacial suivit le même parcours, avec plusieurs études montrant son efficacité, y compris après plusieurs injec- tions (5, 6). La FDA autorisa l’utilisation de la première TB, dénommée Oculinum®, en 1989 dans le traitement du strabisme, du spasme hémifacial et du blépharospasme. En 1991, Oculinum® fut renommé Botox®, après acquisition de la licence par les laboratoires Allergan. D’autres TB furent commercialisées par la suite. Dysport® en 1991, NeuroBloc®/ MyoBloc® en 2000 et Xeomin® en 2006. Depuis la commercialisation de la TB, les champs thérapeutiques d’utilisation ne cessent d’augmenter.
Mécanisme d’action
La TB est composée de neurotoxines et de proté- ines hémagglutinantes de faible poids moléculaire dont la fonction est d’augmenter la résistance de la molécule aux enzymes protéolytiques en ampli- fiant l’effet neuro toxique. La TB est composée d’une chaîne lourde et d’une chaîne légère. On distingue actuellement 7 sérotypes de TB, mais seuls les séro- types A et B ont une application thérapeutique. La chaîne lourde détermine la spécificité de chaque sérotype, et la chaîne légère porte l’activité enzy- matique de la molécule. La TB agit au niveau de la terminaison neuronale de la jonction neuro- musculaire en bloquant la libération d’acétylcholine par exocytose.
La TB induit un blocage irréversible de la trans- mission neuromusculaire en engendrant une dénervation et, en conséquence, une atrophie musculaire. L’effet transitoire de la TB est déter- miné par la repousse des terminaisons nerveuses exprimant de nouveaux récepteurs à l’acétylcholine et conduisant au rétablissement de la transmission neuromusculaire. Le phénomène de “ sprouting” se rétablit après quelques semaines, ce qui impose le renouvellement périodique du traitement. La TB détermine une dénervation chimique focale, mais l’utilisation de dilutions plus importantes favorise son action à distance du point d’injection.
Les effets indésirables sont le plus souvent liés à la diffusion de la TB aux muscles limitrophes, plus rarement à une diffusion “systémique” se tradui- sant par un syndrome pseudogrippal, une séche- resse buccale ou des troubles de la déglutition. Une immuno résistance formelle à la TB de sérotype A peut apparaître dans 1 à 2 % des cas (7). En théra- peutique, 4 types différents de TB sont disponibles en France : Botox®, Dysport®, Xeomin® (séro- type A) et NeuroBloc®/ MyoBloc® (sérotype B). La
© Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation 2017;4:16-9.
long terme. anormaux Dystonie Tremblement
Highlights
»Botulinum toxin is the first- choise therapy for the focal dystonias and other type of movement disorder irrespective of their etiology.
»The efficacy of the main brands of botulinum toxin is similar.
»Controled and observational studies highlighted long-term efficacy and safety of botu- linum toxin in the treatment of dystonia.
»The choice of muscles to be injected depend on a careful clinical analysis of the abnormal movement.
Keywords
Botulinum toxin Therapy
Movement disorders Dystonia
Tremor puissance des neurotoxines est différente. Selon les
premières études comparant les toxines, le ratio de conversion entre Dysport® et Botox®était calculé à 4:1 (8). Des études plus récentes et méthodo- logiquement plus rigoureuses ont établi un ratio à 2,5:1 (9). La puissance de Botox® et de Xeomin® est considérée comme équivalente.
Indications
Depuis sa première utilisation dans le strabisme, la TB a pris une place de plus en plus importante dans le traitement d’affections caractérisées par un trouble du mouvement, notamment dans la prise en charge de la dystonie focale et de certaines formes de tremblement.
La TB est le traitement de référence dans la prise en charge de la plupart des dystonies focales (DF) bien que l’autorisation de mise sur le marché (AMM) soit limitée à la dystonie cervicale et au blépharo- spasme. Plusieurs études ont également mis en évi- dence son effica cité dans la DF de fonction (crampe de l’écrivain, crampe du musicien, etc.), dans la dystonie laryngée, dans la dystonie oromandibu- laire ou dans la dystonie des membres idiopathique et symptomatique.
Blépharospasme
Dans le blépharospasme, la deuxième forme la plus fréquente de DF idiopathique de l’adulte, extrêmement invalidante, la TB a révolutionné le pronostic fonctionnel. Son efficacité a été mise en évidence dans plusieurs études contrôlées versus placebo (10, 11). L’injection est réalisée dans le muscle orbiculaire systématiquement, dans la portion préseptale et parfois dans la portion pré- tarsale, notamment en cas de coexistence d’une apraxie en ouverture des paupières (AOP). Souvent, nous associons aussi une injection dans les muscles intersourciliers (procerus et corrugateur).
Une réponse favorable est observée dans environ 90 % des cas. Les effets indésirables, transitoires, sont notés dans 10 % des cas et sont dus à la diffu- sion de la TB dans le muscle releveur de la paupière
(ptosis), dans le muscle droit supérieur et oblique inférieur (diplopie verticale) et dans les glandes lacrymales (sécheresse oculaire). La durée moyenne d’efficacité est d’environ 3 mois. Plusieurs études observationnelles ont montré l’efficacité de la TB à long terme dans le traitement du blépharospasme.
Dans une récente étude, K. Kollewe et al. (12) rapportent un taux d’efficacité de 90 % dans une cohorte de 288 patients atteints d’un blépharo- spame et traités pendant environ 15 ans.
Nous réalisons les injections avec des aiguilles de 25G. Le nombre de points est variable et dépend de la gravité du spasme et de l’éventuelle coexis- tence d’une AOP. Dans la partie préseptale, la dose moyenne injectée est de 60 U de Dysport® et 20 U de Botox®/ Xeomin® en 2 points. Elle est de 20 U de Dysport® et 5 U de Botox®/ Xeomin®
dans la portion prétarsale en 2 points, en restant le plus près possible de la fente palpébrale afin de réduire le risque de ptosis. Dans les muscles inter- sourciliers, nous préconisons l’injection de 10 U de Dysport® et 5 U Botox®/ Xeomin® dans chaque muscle corrugateur du sourcil, et la même dose dans le muscle procerus. Le syndrome de Meige est un désordre du mouvement caractérisé par un blé- pharospasme associé à une dystonie oromandibu- laire et parfois cervicale (antérocolis dans la plupart de cas) et des muscles du plancher de la bouche. Il s’agit d’une forme idiopathique de dystonie, mais peut-être aussi de la conséquence d’un traitement antidopaminergique. Dans cette forme de dystonie multifocale, on préconise des injections de TB dans les muscles orbiculaires des yeux, dans les muscles masséters et dans les muscles cervicaux et du plan- cher buccal, si nécessaire.
Dystonie cervicale
La dystonie cervicale (DC) est une forme de DF caracté risée par une contraction anormale des muscles cervicaux engendrant un trouble postural de la tête. La DC est le plus souvent idiopathique, mais elle peut aussi survenir lors d’un syndrome par- kinsonien dégénératif ou au décours d’un traitement antidopaminergique. Dans 25 % des cas, la DC est associée à un tremblement essentiel. Le phéno type
Saggital shift Latérocolis
Latérocaput Antérocaput Lateral shift
Antérocolis Rétrocolis
Rétrocaput Torticaput
Torticolis
Figure. Classifi cation phénoménologique de la dystonie cervicale (d’après G. Reichel et al. [15]).
Ligne supérieure de gauche à droite : latérocaput, antérocaput, torticaput, rétrocaput, lateral shift.
Ligne inférieure de gauche à droite : latérocolis, antérocolis, torticolis, rétrocolis, sagittal shift.
Toxine botulique dans le traitement des mouvements anormaux
MISE AU POINT
est variable : le torticolis est caractérisé par une rota- tion de la tête, le latérocolis par une fl exion laté- rale, l’antérocolis par une antéfl exion de la tête, et le rétrocolis par une extension de la tête. L’associa- tion de plusieurs attitudes est possible et détermine des phénotypes complexes. Un tremblement ou des clonies de la tête sont souvent surajoutés. Dans ces cas, la présence d’un geste antagoniste permet de différencier une DC “tremblante” du tremblement du chef lié au tremblement essentiel.
La TB est retenue par les comités d’experts comme le traitement de référence, et son effi cacité a été démontrée chez environ 80 % des patients par plusieurs études méthodologiquement rigou- reuses (13, 14) . Nous ne disposons d’aucune étude publiée évaluant son effi cacité dans la DC au-delà de 2 ans. Dans notre centre, nous avons observé le maintien d’un effet thérapeutique signifi catif chez environ 85 % des patients bénéfi ciant d’injections de TB depuis plus de 5 ans. Une évaluation minu- tieuse du mouvement anormal est indispensable afin d’identifier les muscles dystoniques impli- qués. En 2010, G. Reichel et al. (15) ont proposé une nouvelle classifi cation phénotypique de la DC (figure) fondée sur une approche clinico-para- clinique (TDM-IRM). La contraction des muscles dont l’insertion est au niveau de l’occiput et de C2
détermine le phénotype “caput”, caractérisé par une anomalie posturale isolée de la tête, tandis que l’implication des muscles ayant une insertion plus basse (entre C3-C7) détermine le phénotype “colis”, se traduisant par une anomalie posturale du cou.
Les 2 composantes peuvent être associées. Cette nouvelle approche a permis, principalement dans le cas d’une DC complexe, d’augmenter l’effi cacité des injections de TB. Plusieurs équipes utilisent uni- quement la palpation pour le repérage du muscle dystonique mais, en cas de muscle profond ou de DC complexe, un repérage électromyographique (EMG) et/ ou échographique est souhaitable. La première injection est réalisée dans un couple de muscles antagonistes par rapport au mouvement anormal.
En fonction des résultats, d’autres muscles peuvent être ciblés. La dose moyenne de TB utilisée est de 500 U de Dysport® et 200 U de Botox®/ Xeomin®.
Dystonie de fonction
La crampe de l’écrivain appartient au groupe des dystonies dites “de fonction”, car le mouvement anormal se manifeste uniquement lors de la réali- sation d’un geste précis (dans le cas de la crampe de l’écrivain, uniquement à l’écriture). La prévalence
estimée de la crampe de l’écrivain est d’environ 7/ 100 000. La posture de la main et de l’avant-bras peut être normale au début de l’écriture, l’attitude dystonique apparaissant au fur et à mesure que le geste se poursuit. Il s’agit le plus souvent d’une dystonie en flexion des doigts et du poignet et plus rarement en extension. Une attitude compensatrice peut rendre difficile la caractérisation précise du mouvement dystonique. La présence d’une dystonie en miroir (lors de l’écriture avec la main “normale”, l’attitude dystonique peut être observée sur la main controlatérale au repos) peut aider à identifier les muscles à l’origine de la dystonie, facilitant ainsi le repérage pour les injections de TB, qui sont le seul traitement efficace, avec une réponse favorable dans environ 70 % des cas. Certaines équipes pré conisent une exploration EMG pour mieux caractériser le mouvement anormal. Dans notre expérience, une évaluation clinique soigneuse est le plus souvent suf- fisante. Le repérage des muscles se fait sous contrôle EMG. Depuis un certain temps, nous associons sys- tématiquement un repérage échographique à l’EMG, afin de faciliter l’identification des différents fais- ceaux musculaires destinés aux doigts, notamment lors de l’injection des muscles fléchisseurs super- ficiels et profonds des doigts. La dose moyenne de TB injectée est variable. En raison d’un risque important de faiblesse musculaire, nous préconisons l’injection de faibles doses de TB (20-40 UI Dysport®, 10-20 UI Botox®/ Xeomin® dans chaque muscle).
La prévalence des autres dystonies de fonction est assez mal connue. Dans les quelques séries colligées de la littérature, la fréquence de la DF du musicien est estimée à environ 1 %, avec une nette prépon- dérance chez l’homme. Il est important de diffé- rencier la vraie dystonie de fonction du syndrome de surcharge (overuse syndrome), se traduisant par l’installation d’un syndrome douloureux lié le plus souvent à une tendinopathie. Chez le pianiste, la dystonie concerne principalement les extenseurs du poignet et des 4e et 5e doigts.
Dans une cohorte de 84 musiciens atteints d’une dystonie de fonction, une réponse favorable à la TB a été observée dans 69 % des cas, et l’effica- cité a persisté après plusieurs injections dans 36 % des cas (16).
Dystonie oromandibulaire
La dystonie oromandibulaire est une forme rela- tivement rare de DF qui résulte d’une contracture involontaire des muscles de la mastication, des
muscles péri buccaux et de la langue. Il s’agit le plus souvent d’une dystonie secondaire, lésionnelle ou d’origine iatrogène (traitement antidopaminer- gique), ou évoluant au cours d’un syndrome parkin- sonien. Elle peut être associée à un blépharospasme et/ ou à une DC comme dans le syndrome de Meige.
On distingue plusieurs phénotypes de dystonie oro- mandibulaire : en fermeture, impliquant les muscles masséters, tempo raux et ptérygoïdiens médiaux ; en ouverture, liée à la contraction des muscles ptéry- goïdiens latéraux et sus- hyoïdiens. La TB est la seule option thérapeutique efficace, principalement dans les dystonies en ouverture (17). Pour les muscles masséters et tempo raux, nous préconisons l’injection de 80 à 120 UI de Dysport® et de 30 à 50 UI Botox®/
Xeomin® dans chaque muscle ; pour les muscles pté- rygoïdiens et sus-hyoïdiens, 30 à 60 UI de Dysport®
et 10 à 20 UI de Botox®/ Xeomin® dans chaque muscle. Le repérage EMG et/ ou échographique est souhaitable pour les muscles ptérygoïdiens et sus- hyoïdiens. Une dysphagie modérée est l’effet indésirable le plus fréquent, observé dans environ 30 % des cas (17).
Les DF des membres (autres que les dystonies de fonction) peuvent bénéficier d’un traitement par TB.
Nous utilisons depuis longtemps la TB dans la prise en charge de la dystonie douloureuse des orteils chez les patients atteints d’un syndrome parkinsonien, avec un résultat favorable dans environ 80 % des cas. Nous préconisons l’injection du muscle long fléchisseur des orteils (300 UI de Dysport®, 100 UI de Botox®/ Xeomin®) pour la dystonie en griffe des orteils, et l’injection du muscle long extenseur de l’hallux (60 à 80 UI de Dysport®, 20 à 30 UI de Botox®/Xeomin®) pour la dystonie en extension de l’hallux. Dans notre expérience, corroborée par les données de la littérature, la TB est moins efficace dans le traitement des dystonies parkinsoniennes des membres supérieurs (striatal hand).
Dysphonie spasmodique
L’utilisation de la TB est envisageable dans le trai- tement des dysphonies spasmodiques (DS), une forme rare et idiopathique de DF laryngée. L’in- jection de TB doit être précédée d’une évaluation multidisciplinaire associant un neurologue, un oto-rhino- laryngologiste et un orthophoniste. Les résultats sont plus favorables en cas de dystonie laryngée en adduction. Dans ce cas, l’injection se fait dans le muscle thyro- aryténoïdien, sous repé- rage EMG.
Toxine botulique dans le traitement des mouvements anormaux
MISE AU POINT
Spasme hémifacial
Le spasme hémifacial est une clonie et/ ou une contraction tonique involontaire des muscles faciaux, pouvant se limiter au muscle orbiculaire de l’œil, mais touchant aussi le plus souvent les muscles de la partie inférieure du visage (zygomatique, risorius, bucci nateur, releveur de l’angle de la bouche, etc.).
Un conflit neurovasculaire en est la cause la plus fréquente. Une variante du spasme hémifacial est le spasme post- paralytique survenant à distance d’une paralysie faciale. Il s’agit d’un spasme, tonique dans la majorité des cas, et engendrant une déviation du visage vers le côté paralysé. La TB est extrêmement efficace dans le traitement du spasme hémifacial, avec un taux de réponse d’environ 90 %. Les muscles principalement injectés sont : l’orbiculaire de l’œil dans sa portion préseptale (40 à 80 UI de Dysport®, 15 à 30 UI de Botox®/ Xeomin®), le zygomatique (10 UI de Dysport®, 5 UI de Botox®/ Xeomin®), le buccinateur (10 UI de Dysport®, 5 UI de Botox®/
Xeomin®) et le risorius (10 UI de Dysport®, 5 UI de Botox®/Xeomin®). Lors de l’injection du spasme post-paralytique, les doses de TB sont plus faibles en raison du risque de paralysie faciale.
Tremblement
La TB peut être envisagée dans la prise en charge du tremblement dans certaines indications pré- cises et lorsque les traitements conventionnels
sont inefficaces. Dans notre expérience, elle peut être efficace dans le traitement du tremblement d’action des membres supérieurs lorsque le mou- vement anormal est surtout la conséquence de la contraction rythmique des muscles proximaux. Les résultats sont modestes et les effets indésirables fréquents lors de l’injection des muscles extenseur ou fléchisseur du poignet et des doigts. La TB est, à notre avis, une option thérapeutique extrêmement efficace dans le traitement du tremblement du chef, en cohérence avec les données de la littérature.
Nous injectons presque exclusivement les muscles splénius de la tête (200 à 300 UI de Dysport®, 60 à 100 UI de Botox®/ Xeomin®). Le tremblement de la mâchoire, rarement invalidant, peut être amélioré par une injection de TB dans les muscles masséters.
Conclusion
La mise à disposition de la TB en neurologie a véri- tablement révolutionné la prise en charge des mou- vements anormaux, devenant dans les DF et dans le spasme hémifacial le traitement de première inten- tion. Son mécanisme d’action ainsi que son profil d’efficacité et de tolérance permettent un usage récurrent. Son utilisation a pris un essor considérable ces dernières années à la suite de la mise en évidence d’une efficacité remarquable dans d’autres indica- tions, comme certaines formes de DF idiopathique ou secondaires à une pathologie neuroradiologique
et dans le tremblement focal. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Scott AB, Rosenbaum A, Collins CC. Pharmacologic weakening of extraocular muscles. Invest Ophthalmol 1973;12(12):924-7.
2. Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. Ophthal- mology 1980;87(10):1044-9.
3. Scott AB, Kennedy RA, Stubbs HA. Botulinum A toxin injec- tion as a treatment for blepharospasm. Arch Ophthalmol 1985;103(3):347-50.
4. Tsui JK, Eisen A, Mak E, Carruthers J, Scott A, Calne DB.
A pilot study on the use of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Can J Neurol Sci 1985;12(4):314-6.
5. Frueh BR, Felt DP, Wojno TH, Musch, DC. Treatment of blepharospasm with botulinum toxin. A preliminary report.
Arch Ophthalmol 1984;102(10):1464-8.
6. Mauriello JA Jr. Blepharospasm, Meige syndrome, and hemifacial spasm: treatment with botulinum toxin. Neuro- logy 1985;35(10):1499-500.
7. Brin MF, Comella CL, Jankovic J, Lai F, Naumann M ; CD-017 BoNTA Study Group. Long-term treatment with
botulinum toxin type A in cervical dystonia has low immuno- genicity by mouse protection assay. Mov Disord 2008;23(10):
1353-60.
8. Hambleton P, Pickett AM. Potency equivalence of botu- linum toxin preparations. J R Soc Med 1994;87(11):719.
9. Yun JY, Kim JW, Kim HT et al. Dysport and Botox at a ratio of 2.5:1 units in cervical dystonia: a double-blind, randomized study. Mov Disord 2015;30(2):206-13.
10. Truong D, Comella C, Fernandez HH, Ondo WG ; Dysport Benign Essential Blepharospasm Study Group. Efficacy and safety of purified botulinum toxin type A (Dysport) for the treatment of benign essential blepharo spasm: a randomized, placebo-controlled, phase II trial. Parkinsonism Relat Disord 2008;14(5):407-14.
11. Wabbels B, Reichel G, Fulford-Smith A, Wright N, Roggenkämper P. Double-blind, randomised, parallel group pilot study comparing two botulinum toxin type A products for the treatment of blepharospasm. J Neural Transm 2011;118(2):233-9.
12. Kollewe K, Mohammadi B, Köhler S, Pickenbrock H, Dengler R, Dressler D. Blepharospasm: long-term treatment
with either Botox®, Xeomin® or Dysport®. J Neural Transm 2015;122(3):427-31.
13. Truong D, Duane DD, Jankovic J et al. Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport) in cervical dystonia: results of the first US randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mov Disord 2005;20(7):783-91.
14. Evidente VG, Fernandez HH, Ledoux MS et al. A randomized, double-blind study of repeated incobotuli- numtoxinA (Xeomin®) in cervical dystonia. J Neural Transm 2013;120(12):1699-707.
15. Reichel G. Cervical dystonia: a new phenomeno logical classification for botulinum toxin therapy. BaGa 2011;1:
5-12.
16. Schuele S, Jabusch HC, Lederman RJ, Altenmüller E.
Botulinum toxin injections in the treatment of musician’s dystonia. Neurology 2005;25;64(2):341-3.
17. Tintner RD, Jankovic J. Botulinum toxin Type A in the management of oromandibular dystonia and bruxism. In:
Brin MF, Hallett M, Jankovic J. Scientific and Therapeutic.
Aspects of Botulinum Toxin. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins, 2002.
Références bibliographiques
