INFECTIONS à STAPHYLOCOQUES SRLF Nicolas Bréchot Pitié-Salpêtrière, Paris

(1)

Nicolas Bréchot Pitié-Salpêtrière, Paris

nicolas.brechot@psl.aphp.fr

INFECTIONS à STAPHYLOCOQUES

SRLF 2018

(2)

CAS CLINIQUE 1

Patient de 65 ans, polyvasculaire, à J3 de pontages aorto- coronariens.

Présente une fièvre à 38,5 °C sans point d’appel clinique clair ni signe de mauvaise tolérance, pour laquelle des hémocultures, un ECBU et une radio de thorax ont été effectués.

A 12 heures, le patient est discrètement marbré, la lactatémie artérielle est à 4,5 mmol/L. Le patient se plaint d’une douleur au point de perfusion veineuse périphérique, et le laboratoire de bactériologie appelle pour dire que les hémocultures poussent à cocci gram+ en amas.

(3)

CAS CLINIQUE 1

Le cathéter a été retiré et mis en culture. Quelle antibiothérapie débutez-vous?

•  A. Cloxacilline (Orbénine)

•  B. Vancomycine

•  C. Cloxacilline + Vancomycine

•  D. Vancomycine + Rifampicine

•  E. Vancomycine + Gentamicine

(4)

CAS CLINIQUE 1

Bactériémie à Staphylocoque à point de départ d’un cathéter veineux périphérique, compliqué de sepsis.

France

RAISIN CCLIN Paris nord

Année 2015 2014

N 281 45 (/6mois)

SCN 27% 29%

Entérobactéries 26% 24%

S. aureus 17% 24%

P. aeruginosa 10% 9%

Candida spp. 9% 7%

Entérocoques 7 7%

Autres 4

(5)

CDDEP – The Center For Disease Dynamics, Economics & Policy

France: 16% î

(6)

Chang. Medicine 2003

Vancomycine: Bactéricidie lente

(7)

Vancomycine versus β-Lactamine pour Bactériémies à SDMS

McConeghy KW, et al. Clin Infect Dis 2013;57(12):1760–5

(8)

Paul, Clinical Microbiology and infection 2010

SDMS: Bétalactamines équivalentes?

(9)

SDMS: Bétalactamines équivalentes?

Tattevin, Clin Microbiol Infect 2005 PRIVILEGIER CLOXACILLINE IV

(10)

Etude rétrospective, 2008-2012, 582 patients

Bactériémies compliquées (Hc>4J, localisations IIaires, matériel prothétique)

Clinical cure idem: 95% vs 88%, p=0.25 Durée bactériémie idem (4 jours)

Rechute idem: 29% vs 19%, p=1.0

Li, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014

SDMS: Cefazolin vs Oxacillin?

(11)

SDMS: Cefazolin vs Oxacillin?

Li, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014

(12)

SDMS: Traitement empirique

McDanel. CID 2015 Etude rétrospective, 2003-2010, 122 hôpitaux, 16973 patients

Bactériémies à SDMS, mortalité à 30J 14%

TRAITEMENT EMPIRIQUE

Beta-lactamine = Vanco: HR 1.03 (0.89-1.2) Mais 32% pipe-Taz, 29% ceftriaxone

TRAITEMENT DE POURSUITE

Beta-lactamine > Vanco: HR 0.65 (0.52-0.8)

(13)

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid des aminosides

Ribera. Annals of Internal Med 96 ENDOCARDITES à SDMS, valve native

RDZ

(14)

Korzeniowsk. Annals of Internal Medicine 1982 Essai Randomisé, 78 patients

Nafcillin 6S vs Nafcillin 6S + gentamycine 2S

↓ bactériémie d’1 jour

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid des aminosides

ENDOCARDITES à SDMS, valve native

(15)

Buchholtz. CID 09 373 pts

Endocardite Infectieuse

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid des aminosides

(16)

Cosgrove. CID 09

Sous-étude d’une large étude RDZ

Dapto vs tt standard ds bactériémies à Staph 236 pts

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid des aminosides

Aminosides -> OR 3.39 (1.43-8.0) pour dégradation significative de la fonction rénale

(17)

CAS CLINIQUE 1

Quelle antibiothérapie débutez-vous?

•  A. Cloxacilline (Orbénine)

•  B. Vancomycine

•  C. Cloxacilline + Vancomycine

•  D. Vancomycine + Rifampicine

•  E. Vancomycine + Gentamicine

CLOXACILLINE 2g x4/J VANCOMYCINE

15 à 20 mg/kg x2/J (résiduelle 15-20 si discontinue) IVSE 40 mg/kg/j => concentration équilibre 25-30

Dose de charge 15-25 mg/kg

(18)

CAS CLINIQUE 1

Quelques heures plus tard, vous apprenez l’identification d’un staphylocoque doré. La recherche de PLP2a est négative. Comment poursuivez-vous le traitement?

•  A. Cloxacilline (Orbénine) 14j

•  B. Cloxacilline + Rifampicine 14j

•  C. Cloxacilline 10 à 14j

•  D. Cloxacilline 14j + Gentamicine 5j

•  E. Cloxacilline durée guidée par la procalcitonine

(19)

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid de la Rifampicin

•  Pas à la phase initiale

20% d’émergence de souches RMP-R si début en phase bactériémique

Forrest at al. Clin Rev Microbiol 2010

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies non compliquées?

(20)

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid de la Rifampicin

Thwaites. Lancet 2018 758 pts. Bactériémie à Staph

370 ATB

+

Rifampicine 14J (600 à 900 mg/J)

388 ATB

+

Placebo RDZ

Double aveugle 29 centres (UK)

ECHEC du TT/ RECIDIVE ou

MORTALITE 12 semaines Hypo: î de 35 à 25%

(21)

Thwaites. Lancet 2018

RMP n=370

Placebo n=388

Communautaire 62% 66%

SDMR 5% 7%

Tissus mous/abcès 24% 22%

Cathéter 17% 17%

Valve native 4% 5%

Pace-maker/DAI 6% 4%

Prothèse valvulaire/

orthopédique 1% 2%

SOFA 2 (1-4) 2 (1-4)

Flucloxacilline 83% 81%

Durée tt 30 (18-44) 29 (17-45)

RMP vs. Placebo

Echecs: 1% vs. 1%, p=0.82 Récidives: 1% vs. 4%, p=0.01 Mortalité: 15% vs. 14%, p=0.6

(22)

Thwaites. Lancet 2018

RMP n=370

Placebo

n=388 p

EI->Modification tt 17% 10% 0.004

IRA 5% 1% 0.01

Tbles digestifs 24% 8% 0.003

Interactions 6% 2% 0.005

Staph RMP-R 1% nd

TOLERANCE

(23)

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid de la Rifampicin

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies compliquées?

NON

(24)

Greimel. Drug design, dev & ther 2011

Rifampicine & matériel étranger

Fémur

Expérimental chez le rat. Infection de prothèse fémorale TT 14 J

Biofilm

(25)

Rieg. Clin Microbiol Infect 2017

Rifampicine & matériel étranger

Mortalité à 30J: 31%

Population totale: RMP non associée à la mortalité à J30 HR 0.95 [0.68-1.34]

Matériel étranger:

HR 0.53 [0.33-0.91]

RMP 60%

(26)

Zimmerli. JAMA 98

Rifampicine & matériel étranger

Infections Prothèses orthopédiques à staph, tt conservateur Flucloxa/vanco 2S puis Ciprofloxacine 3 à 6 mois

RDZ, ouvert

Exclusions 6/18 vs 3/15 Endpoint clinique

(27)

Bactériémie à Staphylocoque:

Quid de la Rifampicin

•  En association à 1 anti-staph majeur dans les bactériémies

compliquées? RECOMMANDE dans les infections graves sur matériel étranger laissé en place (endocardite sur prothèse, matériel orthopédique)

NON

(28)

Etude prospective, 2008-2010

111 bactériémies à staph (47% SDMR) non compliquées (Hc neg

<4J, apyrexie <3J, pas de localisation IIaire, sur KT ou primaire sans endocardite)

Bactériémie à Staphylocoque:

Durée du traitement

Chong. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013 FDR d’échecs:

Comorbidités Cancer

Bactériémie primaire

(29)

Bactériémie à Staphylocoque:

Durée du traitement

Chong. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013

(30)

CAS CLINIQUE 1

Quelques heures plus tard, vous apprenez l’identification d’un staphylocoque doré. La recherche de PLP2a est négative. Comment poursuivez-vous le traitement?

•  A. Cloxacilline (Orbénine) 14j

•  B. Cloxacilline + Rifampicine 14j

•  C. Cloxacilline 10 à 14j

•  D. Cloxacilline 14j + Gentamicine 5j

•  E. Cloxacilline durée guidée par la procalcitonine CLOXACILLINE 2g x4/J

CEFAZOLINE 2g x3/J

(31)

CAS CLINIQUE 1

Trois hémocultures (/3) reviennent positives sur les 72 premières heures. Les suivantes sont négatives. Le cathéter a été retiré et pousse à SDMS (10⁴ UFC/ml). Que pensez-vous des propositions suivantes?

•  A. Une échographie cardiaque trans-thoracique est indiquée

•  B. Une échographie cardiaque trans-oesophagienne est indiquée

•  C. Une endocardite associée est détectée dans 1 à 2% des cas

•  D. Une endocardite associée est détectée dans 5 à 25% des cas

•  E. Une endocardite associée est détectée dans 25 à 33% des cas

(32)

(33)

(34)

SAVOIR REPETER L’ETT à J7

(35)

(36)

CAS CLINIQUE 1

Trois hémocultures (/3) reviennent positives sur les 72 premières heures. Les suivantes sont négatives. Le cathéter a été retiré et pousse à SDMS (10⁴ UFC/ml). Que pensez-vous des propositions suivantes?

•  A. Une échographie cardiaque trans-thoracique est indiquée

•  B. Une échographie cardiaque trans-oesophagienne est indiquée

•  C. Une endocardite associée est détectée dans 1 à 2% des cas

•  D. Une endocardite associée est détectée dans 5 à 25% des cas

•  E. Une endocardite associée est détectée dans 25 à 33% des cas

(37)

CAS CLINIQUE 1

Si la recherche de PLP2a avait été positive. Comment auriez-vous poursuivi le traitement?

•  A. Vancomycine 15-20 mg/kg x2/J

•  B. Vancomycine IVSE

•  C. Daptomycine 6 mg/kg/J

•  D. Daptomycine 8 mg/kg/J

•  E. Linezolide 600 mg x2/J

(38)

Antimicrobial Agents for the

Treatment of MRSA Infections

§  Vancomycin/teicoplanin

§  Trimethoprim-SMS /rifampicin/fosfomycin

§  Tigecycline

§  Daptomycin (excluding pneumonia)

§  Linezolid/tedizolid

§  Ceftaroline/ceftobiprole

§  Telavancin

§  Dalbavancin/oritavancin

(39)

Antimicrobial Agents for the

Treatment of MRSA Infections

§  Vancomycin/teicoplanin

§  Tigecycline

§  Telavancin

(40)

Changes in Vancomycin MIC Have Been Observed in Many Clinical Settings

Hawser SP, et al. Int J Antimicrob Agents 2011;37:219–24

Year Isolates Phenotype

S. aureus MRSA MSSA

2004–2009 All (n)

Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%) 20,004

797 (4.0) 8249

439 (5.3) 11,755

358 (3.0)

2004 All (n)

Vancomycin MIC ≥2 µg/mL, n (%) 2525

101 (4.0) 1158

65 (5.6) 1367

36 (2.6)

2005 All (n)

62 (2.1) 1411

39 (2.8) 1519

23 (1.5)

2006 All (n)

94 (2.6) 1531

50 (3.3) 2081

44 (2.1)

2007 All (n)

160 (3.2) 2028

78 (3.8) 2916

82 (2.8)

2008 All (n)

253 (5.8) 1481

136 (9.2) 2867

117 (4.1)

2009 All (n)

127 (7.7) 640

71 (11.1) 1005

56 (5.6)

22

(41)

Using PK-PD Data to Optimize Vancomycin Therapy

Time (h)

24h AUC

Antibiotic (C)

MIC=0.5 µg/mL

Time (h)

24h AUC

Antibiotic (C)

Peak

MIC ≥1.5 µg/mL

Target: AUIC/MIC >300

Adapted from: Drusano GL, Clin Infect Dis. 2007;45:753–760 McKinnon PS & Davis SL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.

2004;23:271–288 41

(42)

Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in 1,430 Critically Ill Patients:

A Retrospective Multivariate Regression Analysis

Hanrahan TP, et al. Crit Care Med 2014;42(12):2527–36.

Threshold Level (mg/L)

Nephrotoxicity (%)

Relative Risk Increase

a

Sensitivit y

Specificit y

Youden Index

Positive Predictiv

e Value

Negative Predictive

Value

10 21.7% 1 0.043 0.043 0.217 1

15 23.2% 1.069 0.936 0.178 0.115 0.232 0.914

20 26.2% 1.207 0.84 0.372 0.212 0.262 0.898

25 33.1% 1.525 0.747 0.600 0.346 0.331 0.899

30 41.5% 1.912 0.603 0.774 0.377 0.415 0.880

> 30 47.9% 2.207 0.303 0.912 0.216 0.478 0.831 Precision Of Predicting Nephrotoxicity And Incremental Risk Increase Of Different Threshold Values For Highest Measured Vancomycin Serum Concentrations

aRelative to first threshold level (10 mg/L).

(43)

Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in 1,430 Critically Ill Patients:

A Retrospective Multivariate Regression Analysis

§  The prevalence of new onset nephrotoxicity was reported using RIFLE criteria.

§  Concomitant vasoactive therapy (OR=1.63; p <0.001), median

serum vancomycin (OR=1.11; p <0.001), and duration of therapy (OR=1.041; p ≤ 0.001) were positive predictors of nephrotoxicity.

§  Intermittent infusion was associated with significantly greater risk of nephrotoxicity than continuous infusion (OR=8.2; p ≤ 0.001).

Hanrahan TP, et al. Crit Care Med 2014;42(12):2527–36.

(44)

Clinical Practice Guidelines by the

Infectious Diseases Society of America for the Treatment of MRSA Infections

¢  IV vancomycin 15–20 mg/kg/dose every 8–12 h, not to exceed 2 g per dose, is recommended in patients with normal renal function (B-III)

¢  In seriously ill patients, a loading dose of 25–30 mg/kg may be considered

¢  For serious infections, vancomycin trough conc. of 15–

20 ug/mL (25-30 si Continuous) are recommended (B-II)

Liu C, et al. CID 2011;52(3):e18-e55

CMI ≥1,5 g/L -> Trouver autre chose

(45)

Antimicrobial Agents for the

Treatment of MRSA Infections

§  Tigecycline

§  Daptomycin (excluding pneumonia)

§  Telavancin

(46)

Daptomycin (Cubicin®):

^Structure

and interaction with the cytoplasmic membrane

Humphries RM, et al. Clin Microbiol Rev. 2013;26:759-80

Daptomycin activity is inhibited by pulmonary

surfactant

(47)

Fowler. NEJM 06

245 patients, bactériémies à Staph

SDMR 37%

Bactériémies compliquées 52%

Matériel étranger 25%

Endocardite 15%

DAPTO 6mg/kg

TT standard

RDZ

(48)

Fowler. NEJM 06

•  Insuffisance rénale 6,7% vs 18,1%, p=0,009 MAIS

•  ì CPK 25% (3% arrêt)

•  ì CMI

•  19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6%, p=0,17)

•  5/45 CMI dapto 0,25-0,5->2-4 ng/ml

(49)

DAPTOMYCINE

Moore. CID 2012

(50)

Murray. CID 2013 Rétrospective matchée

Bactériémies à Staph MR CMI vanco >1 µg/ml

DAPTOMYCINE vs VANCOMYCINE

(51)

He W, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:3181-9 51

Dapto vs les autres… Méta analyse de 13 essais randomisés

(52)

Comparative Effectiveness of Vancomycin vs. Daptomycin for MRSA BSI With Vanc. MIC

>1 mg/L: A Multicenter Evaluation

52

¢  Nationwide, retrospective, multicenter (N = 11), matched, cohort study compared outcomes of early daptomycin with vancomycin for MRSA BSI with vanc. MICs 1.5 to 2 µg/

mL.

¢  Matching variables based on propensity regression analysis included age, ICU, and type of BSI.

¢  Outcomes were as follows: (1) composite failure (60-day all-cause mortality, 7-day clinical or microbiologic failure, 30-day BSI relapse, or EOT failure ;(2) nephrotoxicity; and (3) day 4 BSI clearance.

Moise PA, et al. Clin Ther. 2016;38:16-30

(53)

Comparative Effectiveness of Vancomycin vs. Daptomycin for MRSA BSI With Vanc. MIC

>1 mg/L: A Multicenter Evaluation

53 Moise PA, et al. Clin Ther. 2016;38:16-30

¢ Overall composite failure was 35% (59 of 170): 15% due to 60-day all-cause mortality, 14% for lack of clinical or microbiologic response by 7 days, and 17% due to failure at EOT.

¢ Predictors of composite failure according to multivariate analysis were age >60 years (OR, 3.7; P <0.01) and ICU stay (OR, 2.64; P

=0.03).

¢ Differences between treatment groups were seen with: (1) EOT

failure rates (11% vs 24% for dapto. vs vanco.; P = 0.025); (2) acute kidney injury rates (9% vs 23% for dapto. vs vanco.; P = 0.043); and (3) day 4 bacteremia clearance rates for immunocompromised

patients (n = 26) (94% vs 56% for dapto. vs vanco.; P = 0.035).

(54)

DAPTOMYCINE CONCLUSIONS

•  PAS EN PROBABILISTE

•  PAS DANS LES PNEUMONIES (inhibition par surfactant)

•  8 mg/kg/J

•  Bonne alternative à la VANCO si SDMR et Insuffisance rénale

CMI ≥ 1,5 ng/ml

•  Attention rhabdomyolyse (arrêt statines)

(55)

Antimicrobial Agents for the

Treatment of MRSA Infections

§  Tigecycline

§  Linezolid/tedizolid

§  Telavancin

(56)

Linezolid: Mechanism of Action

Oxazolidinones exert antibacterial activity by binding to the 50S subunit of the bacterial ribosome, resulting in inhibition of protein synthesis

Figure adapted from Locke et al. (2010)

A P E Peptidyl

Transferase center

50S subunit

Amino acid

Decoding region

mRN

A 30S subunit

Oxazolidinone binding site

(57)

Linezolid/tedizolid penetrate well and rapidly into the lung

Boselli et al. Crit Care Med 2005;33:1529-33

Housman ST, et al. Antimicrob Agents Chemother.

2012;56:2627-34

Tedizolid in free plasma Tedizolid in ELF

Tedizolid in AM

Tedizolid is not approved by ANVISA in Brazil.

57

(58)

Tedizolid Exposure in ELF and Alveolar Macrophage Cells (AM) are Above MIC₉₀ for Entire Dosing Period

Housman ST, et al. AAC 2012;56(5):2627–2634.

Conte JE, et al. AAC 2002;46(5):1475–1480.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Concentration (µg/mL)

ELF: epithelial lining fluid AM: alveolar macrophage

Time (hours)

Compared with linezolid, ELF penetration is 8x and AM penetration is 100x higher for tedizolid than linezolid

TZD ELF TZD AM MRSA MIC₉₀ SP MIC₉₀

Tedizolid ELF & AM Concentrations (200 mg QD Day 3)

Penetration Ratio

EL F

A M Tedizoli

d¹

41.

2

20.

0 Linezoli

d² 5.2 0.2

58 MRSA: methicillin-resistant S. aureus

SP: Streptococcus pneumoniae

Tedizolid is not approved by ANVISA in Brazil.

(59)

Pneumonie à SDMR:

Linezolide vs Vancomycine

Wunderink. CID 2012 1184 pts. Pneumonie nosocomiale à Staph. 348 PP pts

172

Linezolid 7-14J (600 mg x2/J)

176

Vancomycine 7-14J

(15 mg/kg x2/J) RDZ

Double aveugle Multicentrique

Succès clinique per-protocole

(60)

Pneumonie à SDMR:

Linezolide vs Vancomycine

Wunderink. CID 2012

(61)

Pneumonie à SDMR:

Linezolide vs Vancomycine

Wunderink. CID 2012

(62)

Wunderink RG, et al. BMJ 2014;348:g1469. *Includes some methicillin-sensitive cases

Meta-analysis of MRSA hospital-acquired pneumonia treatment

EU.AI.2014.02 Date of preparation September 2014

(63)

Vancomycin nephrotoxicity is higher than that of linezolid

*0.5 mg/mL increase in serum creatinine if normal at baseline, or 50% increase if abnormal at baseline GFR, glomerular filtration rate

Patients with nephrotoxicity (%)

(n=224) (n=224)

Adapted from: Wunderink R, et al. Clin Infect Dis 2012;54:621–629

(64)

Bactériémies à SDMR:

Linezolide vs Vancomycine

Wilcox. CID 2009 739 pts. Suspicion de bactériémie sur cathéter. 382 ME

193

Linezolid 7-28J (600 mg x2/J)

189

Vancomycine 7-28J

(1gx2/J) RDZ

Ouvert

Multicentrique

Succès microbiologique mITT

(65)

Bactériémies à SDMR:

Linezolide vs Vancomycine

Wilcox. CID 2009 Cathéters centraux 89%

Staph Doré 22%

SDMR 10%

SCN 16%

Gram neg 15%

Succès microbiologique 88% vs 88%; IC 95% (-6,4; 6,4)

Mortalité globale 21,5% vs 16%; HR 1,38 (IC95% 0,99-1,94)

(66)

Bactériémies à SDMR:

Linezolide vs Vancomycine

Wilcox. CID 2009

(67)

Bactériémies à SDMR:

Linezolide vs Vancomycine

Beibei. Int J Antimicrob Agents 2010

Meta-analyse infections à Gram+, succès clinique

(68)

Antimicrobial Agents for the

Treatment of MRSA Infections

§  Tigecycline

§  Telavancin

(69)

CAS CLINIQUE 1

Si la recherche de PLP2a avait été positive. Comment auriez-vous poursuivi le traitement?

•  A. Vancomycine 15-20 mg/kg x2/J

•  B. Vancomycine IVSE

•  C. Daptomycine 6 mg/kg/J

•  D. Daptomycine 8 mg/kg/J

•  E. Linezolide 600 mg x2/J

(70)

Bactériémies à STAPHYLOCOQUES CONCLUSIONS

•  SDMS: Cloxacilline/ Cefazoline

•  Pas d’indication à l’adjonction d’aminoside/rifampicine

•  Durée 14-28 jours

•  SDMR Daptomycine en alternative à la vanco si CMI≥1,5 ng/ml

•  Prudence avec le Linézolide dans les bactériémies

•  Traquer l’endocardite