16e Cours francophone supérieur sur les cancers du seinNice, les 10, 11 et 12 janvier 2018

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2018 31

É c h o s d e s c o n g r e ` s

© Margarita

16 ^e Cours francophone supérieur sur les cancers du sein

Nice, les 10, 11 et 12 janvier 2018

Magali Lacroix-Triki*

*Département de pathologie, Gustave- Roussy, Villejuif.

A

h ! la French Riviera ! Rien de tel qu’un bain de soleil, de couleurs et de science prolifique pour bien commencer l’année. Le cours supérieur de Nice−Saint-Paul-de-Vence portait cette année sur la maladie métastatique. Il a successivement traité les facteurs de risque de rechute métastatique, l’évaluation de la situation métastatique, les présentations cliniques qui influencent la prise en charge, la prise en charge locorégionale de certains sites métastatiques et celle des cancers du sein métastatiques, en déclinant dif- férentes situations (prédisposition génétique, triple négatif sans mutation de BRCA, HER2+ et RH+). Les 3 jours furent riches : je vous en rapporte quelques morceaux choisis.

Peut-on mieux définir la progression tumorale mammaire à partir d’arbres phylogénétiques ?

(Christos Sotiriou, Bruxelles, Belgique)

En pleine vague d’hétérogénéité intratumorale, la compré hension des mécanismes d’évolution du génome tumoral au cours de la progression de la maladie demeure une question cruciale (comme en témoigne une revue de 2012 [1]).

Plusieurs théories de la progression tumorale ont ainsi vu le jour et continuent de faire leur chemin. Citons notamment l’hypothèse de l’ensemencement multiple (multiple seeding), où des clones tumoraux différents vont disséminer au même moment, colonisant diffé- rents tissus (progression dite parallèle), et la théorie de la progression en cascade, où un clone acquiert des capacités métastatiques (précurseur commun), générant par la suite une succession de clones donnant naissance à des métastases.

Ces 2 modes de progression sont retrouvés dans une étude menée par l’équipe de C. Sotiriou (2). À partir d’une analyse phylogénétique des mutations soma- tiques observées sur des prélèvements mul ti ples appariés de tumeurs primitives et de métastases (série

autopsique de 10 patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique), les auteurs observent le plus sou- vent une origine monoclonale des métastases (précur- seur métastatique commun, en faveur de la théorie en cascade). La progression dite parallèle (lésions méta- statiques multiples issues de clones différents présents dans la tumeur primitive) est également observée, mais plus rarement. Premier point essentiel : la prédominance du mode de dissémination “en cascade” pousserait à rechercher (par biopsie liquide ? analyse de moelle osseuse ?) et à éliminer le premier précurseur méta- statique (à un stade oligométastatique) !

Dans la deuxième partie de sa présentation, C. Sotiriou a abordé la notion de dynamique de la progression tumorale. On peut ainsi distinguer sur le plan molé- culaire les récidives précoces (profil moléculaire des métastases très proche de celui de la tumeur primitive) des récidives tardives, caractérisées par une accumu- lation tardive d’anomalies génomiques dont le profil moléculaire est très différent de celui de la tumeur pri- mitive. Deuxième point essentiel : il est probablement plus intéressant et informatif de biopsier une métastase tardive. Les analyses moléculaires des prélèvements sériés permettent de générer des “chronogrammes”, comme une véritable horloge moléculaire : en fonc- tion de l’accumulation des mutations et des distances moléculaires entre les différents prélèvements, il est possible de modéliser la progression tumorale pour savoir quand se fait la dissémination métastatique à l’origine de métastases installées. Selon ces travaux sur le cancer du sein, cette dissémination est plutôt tardive. Enfin, certains types histologiques pourraient être caractérisés par une évolution métastatique par- ticulière sur le plan moléculaire : le séquençage de prélèvements sériés de carcinomes lobulaires révèle des phénomènes de dormance, où les sites métastatiques présentent paradoxalement moins de mutations que les tumeurs primitives (distance génétique négative).

Dernier point essentiel : toutes ces notions de “chrono- logie moléculaire”, particulièrement complexes, pour- raient influencer l’avenir de la prise en charge de nos

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patientes (prévention de la maladie métastatique ? intervention thérapeutique tardive pour les tumeurs en dormance ?).

Quelles sont la place et les modalités de la biopsie dans la rechute

métastatique ? Doit-elle être systématique ?

(Nina Radosevic-Robin, Clermont-Ferrand)

La réalisation de biopsies de sites métastatiques est de plus en plus répandue, que ce soit dans un but diagnos- tique ou théranostique (le plus souvent pour une rééva- luation du statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2, mais aussi dans le cadre d’essais thérapeutiques comprenant un profilage moléculaire pour identifier une cible thérapeutique). Quelles données sont disponibles dans la littérature sur la biopsie de sites métastatiques ? Une méta-analyse assez récente (48 publications de 1983 à 2011, 4 200 tumeurs) a compilé les changements de statut entre métastase et tumeur primitive : les dis- cordances rapportées sont de 20 % pour le récepteur des estrogènes (RE), 33 % pour le récepteur de la pro- gestérone (RP) et 8 % pour HER2 (3). Il s’agit le plus sou- vent du passage du statut positif au statut négatif pour ces 3 biomarqueurs. Par ailleurs, lorsque plusieurs sites métastatiques sont biopsiés chez une même patiente, les profils peuvent être différents d’un site à l’autre, avec des discordances rapportées de 10 % pour le RE, 30 % pour le RP et 4 % pour HER2. La modification du statut au fil du temps aurait une valeur pronostique : perte du RE de mauvais pronostic, perte de HER2 de mauvais pronostic et témoignant d’une résistance aux thérapies anti-HER2, apparition d’un statut triple-négatif également de mau- vais pronostic. Enfin, avec l’arrivée des immunothérapies, le microenvironnement est également étudié au niveau des sites métastatiques : dans le cancer du sein, une diminution de l’infiltrat lymphocytaire des métastases par rapport aux tumeurs primitives est rapportée.

Les points clés à retenir en 2018

✓

Les biopsies de métastases sont recommandées dans les cas suivants :

–

tumeur primitive ancienne (notamment les tumeurs de plus de 10 ans) [cf. supra] ;

–

tumeur primitive hétérogène ;

–

type histologique spécial ou de présentation inha- bituelle (notamment s’il existe un doute sur l’évolution métastatique) ;

–

phénotype triple-négatif ;

–

signes cliniques de résistance ;

–

tumeur primitive ayant bénéficié d’un traitement néo-adjuvant ;

–

essai clinique.

–

La qualité technique de ces prélèvements très exigus, qu’il ne faut pas épuiser, est cruciale.

–

Une décalcification douce à l’éthylène diamine tétra- acétique (EDTA) est utile sur les sites osseux.

–

Lorsqu’il y a plusieurs sites métastatiques, privilégier les masses solides (éviter les séreuses) ; éviter autant que possible les sites osseux et faire si possible plu- sieurs biopsies.

Quelle est la place de la “médecine de précision” par NGS en situation

métastatique ? Doit-elle être systématique ?

(Fabrice André, Villejuif)

À l’heure où les avancées des techniques de biologie moléculaire se concrétisent et se démocratisent, cette présentation très structurée a été l’occasion d’un débat d’experts particulièrement intéressant. En voici les prin- cipaux points.

Applications du NGS en situation métastatique

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Détection d’une anomalie génomique sur laquelle on peut agir avec existence d’un niveau de preuve suffisant en faveur d’une réponse thérapeutique (par exemple avec étude de phase I avec preuves de réponse) : c’est- à-dire des anomalies touchant par exemple les gènes PIK3CA, AKT, ERBB2, ESR1, NTRK (à noter, une description de très bonne réponse au larotrectinib, d’un carcinome sécrétoire avec translocation ETV6-NTRK3 [4]).

✓

Analyse du profil de mutation (charge mutationnelle) : il pourrait être prédictif d’une réponse à l’immuno- thérapie (comme l’instabilité microsatellitaire, même si elle est rare dans le sein [1 %]) ; identification d’un défaut de recombinaison homologue comme prédicteur de l’efficacité des anti-PARP (essais en cours, comme RUBY).

✓

Détection d’anomalies génomiques rares, non validées, constituant des cibles potentielles mais sans preuve de réponse (partie plus exploratoire, menée dans le cadre d’essais cliniques comme les programmes SAFIR, MOSCATO ou SHIVA).

Freins et limites

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Possibilité de variabilité d’une plateforme à l’autre (problème de reproductibilité soulevé).

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Question de l’analyse bio-informatique très complexe, avec des algorithmes décisionnels non consensuels.

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De 2 à 5 % de détection de variants génétiques, avec un problème de cadre réglementaire (chevauchement avec les questions de génétique constitutionnelle).

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Probabilité faible de pouvoir accéder au médicament ciblant l’anomalie retrouvée.

✓

Peut entraîner des prescriptions hors autorisation de mise sur le marché.

Comment avancer ?

Il est sage, à l’heure actuelle, de réserver cette approche moléculaire au cadre de plateformes de recherche clinique, dans le contexte d’essais cliniques spécifi ques (inclure nos patientes dans les programmes en cours, tels SAFIR, RUBY, etc.). L’idée de séparer le séquençage en lui-même du rapport rendu au clinicien fait son chemin : peut-être ne faut-il rendre que les résultats des anomalies pour lesquelles on dispose d’une thérapie ciblée (le rapport complet des ano- malies génomiques serait limité au cadre strict des essais cliniques) ?

CUP d’origine mammaire probable : quel bilan anatomopathologique réaliser ?

(Magali Lacroix-Triki, Villejuif)

Pour finir, me voilà tentée de vous retransmettre quelques informations utiles pour notre pratique de routine. Ma présentation a essentiellement porté sur la démarche diagnostique sur une biopsie de métastases a priori de cancer primitif inconnu : comment prouver une origine mammaire ?

Bilan morphologique

La première étape est d’évaluer la représentativité du matériel (cellularité tumorale, présence d’éventuels artéfacts). L’analyse morphologique initiale visera notamment à :

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affi rmer la nature carcinomateuse et préciser l’archi- tecture (diff érenciation glandulaire, en s’aidant éven- tuellement de colorations spéciales telles que le bleu alcian) ;

✓

décrire les caractéristiques cytologiques et les mitoses ;

✓

fournir des éléments sur le stroma tumoral (éva- luation des Tumor-Infi ltrating Lymphocytes , etc.). La reconnaissance d’un sous-type histologique spécial

peut orienter vers une origine mammaire (carcinome lobulaire infi ltrant, mucineux, etc.), mais il ne s’agit pas de la situation la plus fréquente (carcinome souvent peu diff érencié).

Analyse phénotypique

Le panel immunohistochimique permettant d’orienter vers une origine mammaire est présenté dans la fi gure . Il faut savoir que les 3 marqueurs – GATA3, GCDFP-15 et mammaglobine – présentent une sensibilité plus faible pour l’identifi cation des tumeurs triple-négatives (RE ^– RP ^– HER2 ^– ) ; néanmoins, la combinaison des 3 per- mettrait d’identifi er jusqu’à 70 % des cas.

Tests moléculaires

Il existe enfi n plusieurs tests moléculaires commerciaux pour identifi er le tissu d’origine (CancerType ID

®

, Tissue of Origin

®

, EPICUP

®

, MiRview

®

mets-2), réalisables sur tissu fi xé. Ces tests présentent une bonne sensibilité et proposent une origine dans plus de 80 % des cas, mais leur utilité clinique n’est pas encore démontrée, et leur coût s’avère rédhibitoire. Ils demeurent réservés au cadre strict d’essais cliniques. ■

Figure. Analyse phénotypique : affi rmer une origine mammaire.

Analyse phénotypique : affirmer une origine mammaire

Phénotype habituel Fréquence

CK7+ CK20– > 90 % Non spécifique

RE+ RP+/– 50 % (M+ setting) Peut être + dans Kc gynéco, poumon (10-20 %),

RE– RP– 50 % cutané (mucineux et annexiels), thyroïde

HER2– 70-80 %

HER2+ 20-30 % Peut être + ovaire, estomac, poumon, vésicule

GATA3+ Sensibilité : 32-100 % Spe 74-93 % (urothélial [90 %], peau [80-100 %], gl salivaire [35-43 %], mésothéliome [58 %], épidermoïde [12-81 %], pancréas [37 %], poumon, dig, gynéco [< 10 %]) GCDFP-15+ (apocrine Sensibilité : 11-75 % Spe 93-100 % (gl salivaires, sudorales et

et autres types) apocrines, gynéco [5-10 %], poumon [5-6 %])

Mammaglobine+ Sensibilité : 26-84 % Spe 85-100 % (gl salivaires [MASC], endomètre [10-50 %])

TTF1-(poumon) CDX2-(intestin) WT1 nucl–, PAX8-(gynéco)

Combiner les 3

Magali Lacroix-Triki déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Yates LR, Campbell PJ.

Evolution of the cancer genome. Nat Rev Genet 2012;13:795-806.

2. Brown D et al. Phylogenetic

analysis of metastatic progres- sion in breast cancer using somatic mutations and copy number aberrations. Nat Commun 2017;8:14944.

3. Aurilio G et al. A meta-ana-

lysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer 2014;50:277-89.

4. Landman Y et al. Rapid

response to larotrectinib (LOXO-101) in an adult che- motherapy-naive patient with advanced triple-negative secretory breast cancer expres- siong ETV6-NTRK3 fusion. Clin Breast Cancer 2017 Nov 28.

[Epub ahead of print]

R é f é r e n c e s

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