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Cellules tumorales disséminées, métastases du cancer du sein et microenvironnement osseux

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La Lettre du Sénologue • n° 58 - octobre-novembre-décembre 2012 | 13

DOSSIER THÉMATIQUE

* Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.

Cellules tumorales

disséminées, métastases du cancer du sein et

microenvironnement osseux

Disseminated tumor cells, breast cancer metastasis and bone microenvironment

François-Clément Bidard*

Le processus métastatique hématogène comporte de multiples étapes : intravasation des cellules tumorales dans les vaisseaux sanguins, circulation dans le sang des cellules tumo- rales circulantes (CTC), arrêt des cellules sur l’endo- thélium d’un organe distant, extravasation. S’ensuit alors une étape considérée comme cruciale, la dormance cellulaire, où les cellules tumorales dissé- minées (Disseminated Tumor Cells [DTC]), longtemps appelées micrométastases) vont rester quiescentes (“dormantes”) pendant une durée indéterminée, jusqu’à éventuellement donner lieu à une nouvelle croissance tumorale métastatique. La compréhen- sion des mécanismes biologiques régulant ces DTC et leur interaction avec leur microenvironnement semble donc cruciale pour améliorer la prévention des rechutes métastatiques.

Rappels sur la détection des DTC

La détection de DTC dans le cancer du sein a fait l’objet de nombreuses études remontant, pour les premières d’entre elles, aux années 1980. Pour des raisons évidentes d’acceptabilité par les patientes, la recherche de DTC s’est essentiellement concen- trée au niveau de la moelle osseuse, accessible par aspiration médullaire sternale ou iliaque. La mise en évidence des DTC, généralement isolées et parti-

culièrement rares, repose sur un principe similaire à la détection des cellules isolées (pN0i+) dans les curages axillaires : il s’agit avant tout de détecter les cellules d’origine épithéliales présentes parmi d’innombrables cellules d’origine mésenchymateuse (tissu lymphoïde dans le cas des ganglions, cellules hématopoïétiques dans le cas de la moelle osseuse) grâce à des antigènes épithéliaux (cytokératines épithéliales). De nombreux anticorps “pan-cytoké- ratines épithéliales” ont été testés dans différentes études ; les 2 plus communément utilisés semblent être les clones AE1/AE3 et A45-B/B3, dont on sait qu’ils ne mettent pas en évidence exactement les mêmes cellules. Ces marquages ayant une sensibilité correcte, mais une spécificité imparfaite, les cellules marquées sont ensuite validées ou non comme DTC par un cytologiste, selon des critères consensuels.

Il faut noter que la plupart des études rapportées ne comportaient que cette caractérisation phéno- typique des cellules isolées, mais il a été établi que ces cellules épithéliales présentent effectivement des remaniements génomiques qui prouvent leur origine tumorale. La détection de DTC correspond donc à un test non automatisé (comme peut l’être en partie la détection des CTC dans le sang), qui a un coût limité mais dont les principaux freins à la diffusion sont qu’elle nécessite une ponction médullaire (perçue comme invasive en oncologie), puis une expertise cytologique prenant du temps au médecin.

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Points forts

» La présence de cellules tumorales disséminées (DTC) au diagnostic est un facteur pronostique indépen- dant dans le cancer du sein localisé.

» Il n’y a pas d’association entre DTC et sous-groupe moléculaire.

» Les patientes présentant des DTC sont considérées comme cM0i+ dans la dernière classification TNM.

» Les DTC sont un matériel biologique de premier intérêt pour étudier le processus métastatique.

» Plusieurs thérapies pourraient à l’avenir cibler ces cellules dormantes “graines de métastases”.

» Les bisphosphonates ont montré une activité intéressante sur les DTC.

» Les études avec le dénosumab sont attendues.

Mots-clés

Cellules tumorales disséminées Micrométastases médullaires Bisphosphonate Dénosumab

Highlights

» DTC are a strong independent prognostic factor in early breast cancer.

» There is no interaction between DTC and breast cancer subtype.

» DTC-positive patients are now considered as cM0i+ in the last TNM classification.

» DTC may provide interesting insights into the biology of metastasis.

» Several therapeutic agents may target these dormant cancer cells, which are the

“seeds” of metastasis.

» Biphosphonates demon- strated an interesting activity on DTC.

» Studies with denosumab are awaited.

Keywords

Disseminated tumor cells Bone marrow micrometastasis Bisphosphonate

Denosumab

DTC et rechute métastatique, données cliniques

La littérature rapporte plus d’une trentaine d’études différentes sur la détection et l’impact des DTC dans le cancer du sein non métastatique (M0), effectuées depuis les années 1980, mais surtout 1990 (1). Ces études ont permis une amélioration graduelle de la qualité analytique, mettant ainsi au point un consensus sur les modalités de détection.

Une méta-analyse des études les plus récentes, correspondant aux standards de détection actuels, a été publiée en 2005 (2) et portait sur l’analyse des données individuelles d’environ 5 000 patientes M0, avec un suivi médian de plus de 5 ans. Cette analyse rapportait une détection de DTC chez environ 30 % des patientes, corrélée avec le grade tumoral, le statut des récepteurs hormonaux et l’envahissement ganglionnaire axillaire. La présence de DTC au diagnostic était un facteur pronostique indépendant pour la survie globale (HR = 2,15 ; p <

0,001), sans sous-groupe particulier isolé. La qualité méthodologique de cette méta-analyse correspond à un niveau de preuve I, le plus élevé pour un facteur pronostique, conduisant à la reconnaissance des DTC dans la classification TNM. En effet, outre les clas- siques M0 et M1, la classification TNM décrit depuis 2010 un troisième niveau d’extension métastatique pour le cancer du sein : cM0i+. Chez les patientes cM0i+, les DTC sont détectées au diagnostic (les CTC sont aussi acceptées) et elles sont considérées comme ayant un risque de rechute métastatique significativement plus élevé.

Depuis cette méta-analyse “pivotale” essentiel- lement européenne, d’autres études sont encore venues renforcer l’intérêt des DTC : la cohorte de l’institut Curie (3), mais surtout l’étude américaine ACOSOG Z0010 (4), qui comparait prospective- ment l’impact pronostique de la détection des cellules tumorales isolées dans les ganglions axil- laires (pN0i+) et dans la moelle (cM0i+) chez plus de 5 000 patientes ayant un petit cancer du sein (cT1-2 N0M0). Après un suivi de 6 ans, le statut pN0i+ n’a eu aucun impact sur la survie des patientes (qui n’avaient pas de curage complémentaire) alors que la présence de DTC était, quant à elle, signifi- cativement associée à la survie globale.

Dans un dernier type de données cliniques dispo- nibles, il est intéressant de noter que les DTC peuvent être détectées après le traitement initial du cancer du sein, lors de la période de surveillance/rémission.

Là encore, plusieurs études et une méta-analyse reprenant les données individuelles de 676 patientes (5) ont montré que cette détection, jusqu’à plusieurs années après le diagnostic, était associée à un risque d’évolution métastatique significativement augmenté.

Au-delà de ce premier niveau (basique) de compré- hension clinique, qui associe DTC et risque métas- tatique et que l’on peut retrouver aisément pour de nombreux autres facteurs pronostiques tumoraux bien connus, il faut rappeler que ces DTC corres- pondent biologiquement à une fenêtre d’étude du processus métastatique, et ne sont donc pas simple- ment “encore un autre facteur pronostique”. La compréhension des processus biologiques à l’œuvre derrière le critère binaire “présence/absence” des DTC semble particulièrement importante pour mieux comprendre le processus métastatique des cancers du sein.

DTC et microenvironnement osseux

En préambule des analyses sur la biologie des DTC, il faut rappeler un phénomène incompris : le processus de dissémination cellulaire à partir d’une tumeur mammaire primitive ne semble pas être associé à un profil transcriptomique particulier.

Les multiples tentatives d’élaborer des signatures permettant, à partir des données d’expression, de prédire la présence de cellules tumorales dans les ganglions axillaires, dans le sang (CTC) ou dans la moelle osseuse (DTC) se sont jusqu’à présent globa- lement soldées par des échecs, alors que l’intérêt de tels tests (notamment pour éviter les gestes axillaires) semblerait majeur. La présence des DTC fait donc vraisemblablement appel à des processus plus complexes qu’une “simple” combinatoire de gènes au niveau de la tumeur primitive, et résulte de l’interaction entre une tumeur primitive et les différentes étapes du processus métastatique dans un organe hôte distant.

1. Vincent-Salomon A, Bidard FC, Pierga JY. Bone marrow microme- tastasis in breast cancer: review of detection methods, prognostic impact and biological issues. J Clin Pathol 2008;61(5):570-6.

2. Braun S, Vogl FD, Naume B et al.

A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer.

N Engl J Med 2005;353(8):793-802.

3. Bidard FC, Vincent-Salomon A, Gomme S et al. Disseminated tumor cells of breast cancer patients: a strong prognostic factor for distant and local relapse. Clin Cancer Res 2008;14(11):3306-11.

Références bibliographiques

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DOSSIER THÉMATIQUE

Circulation, “réservoir” et recirculation des cellules tumorales

Physiquement, les DTC sont donc détectées dans un organe distant de la tumeur primitive. Elles corres- pondent à des cellules tumorales ayant quitté la tumeur primitive grâce à des vaisseaux sanguins ou lymphatiques (intravasation), elles ont ensuite survécu dans la circulation sanguine (en tant que CTC) et se sont arrêtées au niveau de la moelle osseuse. Cette étape d’arrêt des CTC, puis d’extravasation au niveau des organes cibles correspond à la mise au point d’un certain nombre de mécanismes moléculaires diffé- rents. Il a été montré notamment que l’adressage vers la moelle osseuse et, de manière plus générale, vers les sites osseux, fait intervenir un chimiotactisme reposant sur l’expression par les cellules tumorales de CXCR4, récepteur de CXCL12, produite notamment par les tissus osseux (6). D’autres mécanismes molé- culaires pourraient aussi jouer un rôle dans le tropisme osseux et/ou médullaire des cellules tumorales de cancer du sein, notamment l’expression de CXCR1 par les cellules tumorales (7), voire des processus plus complexes, multigéniques (8).

L’une des grandes inconnues sur les DTC repose sur le fait que l’on ne sait si la moelle osseuse correspond au réservoir unique (ou principal) de cellules tumorales après la chirurgie de la tumeur mammaire, ou s’il ne s’agit que du reflet d’une dissémination plus globale dans les différents organes hôtes. Il est extrêmement difficile de conclure sur ce sujet chez l’homme, car le repérage des cellules tumorales isolées dans d’autres organes est quasi impossible. Les modèles animaux sont, semble-t-il, relativement peu fiables sur ce sujet sensible. La théorie proposant la moelle osseuse comme réservoir est soutenue par l’existence des processus de circulation de la tumeur vers la moelle et de recirculation de la moelle vers la tumeur (self- seeding) mis en évidence récemment par Comen et al. (9). Plusieurs études ont également montré que la présence de DTC était non seulement un pronostic de rechutes métastatiques, mais aussi de rechutes locorégionales de la tumeur mammaire (10), soute- nant quelque peu cette notion de recirculation des cellules tumorales depuis un réservoir médullaire vers d’autres sites.

Plasticité : transition épithélio- mésenchymateuse, ostéomimétisme La transition épithéliomésenchymateuse (EMT) est un processus embryonnaire convertissant une

cellule épithéliale en cellule mésenchymateuse.

Réactivé au cours de la progression tumorale sous l’influence d’un certain nombre de mécanismes moléculaires (TGFbeta, Twist, etc.), ce mécanisme génère des cellules dotées de capacités de motilité et d'invasion, favorisant la dissémination métasta- tique de tumeurs épithéliales (11). Plusieurs études ont rapporté l’expression de marqueurs de l’EMT au cours du processus métastatique, notamment dans les CTC (12). Ce processus pourrait s’inverser (transition mésenchymo-épithéliale) sous l’effet du microenvironnement, notamment osseux, des DTC (13), permettant à nouveau l’expression par les cellules des marqueurs épithéliaux grâce auxquelles elles sont détectées.

Une autre plasticité phénotypique soupçonnée des DTC est l’ostéomimétisme, qui consiste à activer, à la suite de l’interaction avec le microenvironnement osseux, l’expression de gènes normalement exprimés par les cellules osseuses (14). Si cet ostéomimé- tisme semble être présent à des stades relativement avancés de la croissance métastatique osseuse, il n’est pas encore déterminé s’il intervient avant, pendant ou après la sortie de l’étape de dormance des DTC.

Régulation de la dormance

La dormance des DTC se traduit par l’existence de cellules au stade G0 du cycle cellulaire et, comme cela a été démontré dans les études cliniques, qui peuvent rester ainsi dans la moelle osseuse des années après le traitement de la tumeur primitive.

Cette quiescence est probablement responsable d’une résistance augmentée aux thérapies adju- vantes, notamment aux cytotoxiques cycle-dépen- dants. L’étape critique semble ici être la régulation de la sortie de dormance. Plusieurs effecteurs molé- culaires potentiellement ciblables ont été rapportés comme jouant un rôle important dans la régulation de la dormance : voie src (15), récepteur à l’acide lysophosphatidique (16), facteur de transcription Fra-1 (17), etc. Par ailleurs, l’expression de V-CAM1 par les DTC pourrait aussi induire une activation de l’ostéolyse osseuse, qui permettrait la libération des nombreux facteurs de croissance contenus dans la matrice extracellulaire, qui stimuleraient à leur tour la sortie de dormance des DTC (18). L’intérêt de l’inhibition de ces différentes voies reste cependant à apprécier par des essais cliniques.

4. Giuliano AE, Hawes D, Ballman KV et al. Association of occult metastases in sentinel lymph nodes and bone marrow with survival among women with early-stage invasive breast cancer.

JAMA 2011;306(4):385-93.

5. Janni W, Vogl FD, Wiedswang G et al. Persistence of disseminated tumor cells in the bone marrow of breast cancer patients predicts increased risk for relapse--a Euro- pean pooled analysis. Clin Cancer Res 2011;17(9):2967-76.

6. Hirbe AC, Morgan EA, Weil- baecher KN. The CXCR4/SDF-1 chemokine axis: a potential thera- peutic target for bone metastases?

Curr Pharm Des 2010;16(11):1284- 90.

7. Jamieson-Gladney WL, Zhang Y, Fong AM, Meucci O, Fatatis A. The chemokine receptor CX₃CR1 is directly involved in the arrest of breast cancer cells to the skeleton.

Breast Cancer Res 2011;13(5):R91.

8. Kang Y, Siegel PM, Shu W et al.

A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone.

Cancer Cell 2003;3(6):537-49.

9. Comen E, Norton L, Massagué J.

Clinical implications of cancer self-seeding. Nat Rev Clin Oncol 2011;8(6):369-77.

10. Bidard FC, Kirova YM, Vincent- Salomon A et al. Disseminated tumor cells and the risk of locore- gional recurrence in nonmetas- tatic breast cancer. Ann Oncol 2009;20(11):1836-41.

11. Thiery JP, Chua K, Sim WJ, Huang R. Epithelial mesenchymal transition during development in fibrosis and in the progres- sion of carcinoma. Bull Cancer 2010;97(11):1285-95.

12. Kasimir-Bauer S, Hoffmann O, Wallwiener D, Kimmig R, Fehm T.

Expression of stem cell and epithelial-mesenchymal transi- tion markers in primary breast cancer patients with circulating tumor cells. Breast Cancer Res 2012;14(1):R15.

13. Gao D, Vahdat LT, Wong S, Chang JC, Mittal V. Microenviron- mental regulation of epithelial- mesenchymal transitions in cancer.

Cancer Res 2012 1;72(19):4883-9.

14. Bellahcène A, Bachelier R, Detry C, Lidereau R, Clézardin P, Castronovo V. Transcriptome analysis reveals an osteoblast-like phenotype for human osteotropic breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2007;101(2):135-48.

Références biblio- graphiques (suite)

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DOSSIER THÉMATIQUE Os et cancer du sein

DTC et thérapies ciblant le remodelage osseux

L’état des lieux est assez simple à faire : il existe actuellement des données uniquement avec les bisphosphonates, même si la littérature pourrait s’enrichir à court terme d’études clinique avec les inhibiteurs de RANK-ligand, notamment le déno- sumab.

La principale étude a été publiée en 1998 dans le New England Journal of Medicine par une équipe allemande. Dans cet essai prospectif,

302 patientes cM0i+ ont été randomisées entre clodronate pendant 2 ans ou observation, en complément de leur traitement adjuvant standard.

Après un suivi médian court (36 mois), la publication initiale rapportait un bénéfice majeur en faveur du bras clodronate, tant sur la survie sans progression que sur la survie globale (HR = 0,25) [19]. Une actua- lisation, publiée récemment (20), retrouve avec un suivi médian supérieur à 8 ans un seul bénéfice en survie globale (figure 1) sans impact sur la survie sans progression.

L’autre étude principale sur l’interaction DTC et bisphosphonate a été conduite en situation néo- adjuvante chez 120 patientes, avec administration de zolédronate de manière randomisée, en concomitant avec une chimiothérapie standard (4 x EC, puis 4 x docétaxel) [21]. Cette étude a montré une diminu- tion significative de la proportion de patientes cM0i+

(présentant des DTC au niveau médullaire) dans le bras zolédronate, cette proportion restant inchangée dans le bras chimiothérapie seule (figure 2).

Globalement, ces études sont à mettre en perspec- tive avec l’échec des bisphosphonates, notamment le zolédronate, à démontrer un bénéfice quelconque en situation adjuvante dans l’ensemble de la popula- tion des patientes M0. On peut finalement émettre l’hypothèse que l’efficacité des bisphosphonates en adjuvant est essentiellement restreinte aux patientes cM0i+, facteur que les études dirigées par les indus- triels pharmaceutiques n’ont pas pris en compte, visant une autorisation de mise sur le marché dans la population des patientes M0, sans restriction à un sous-groupe de patientes pourtant plus à risque.

Conclusion

La mesure des DTC nécessite la réalisation de ponc- tion médullaire, geste peu fréquent en oncologie

“solide”, ce qui est un frein évident à la réalisation d’études cliniques tant que le “bénéfice individuel direct” pour les patientes reste hypothétique. Néan- moins, le potentiel d’information pronostique et biologique de ces cellules “graines de métastases”

est majeur pour la compréhension du mécanisme métastatique. À terme, la mise au point de théra- pies ciblant les mécanismes de dissémination ou la dormance cellulaire pourrait largement contribuer à l’amélioration du pronostic plus défavorable des patientes que la nouvelle classification TNM consi- dère dorénavant comme “cM0i+”.

15. Zhang XH, Wang Q, Gerald W et al. Latent bone metastasis in breast cancer tied to Src- dependent survival signals. Cancer Cell 2009;16(1):67-78.

16. Marshall JC, Collins JW, Nakayama J et al. Effect of inhi- bition of the lysophosphatidic Acid receptor 1 on metastasis and metastatic dormancy in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104(17):1306-19.

17. Lu D, Chen S, Tan X et al. Fra-1 promotes breast cancer chemo- sensitivity by driving cancer stem cells from dormancy. Cancer Res 2012;72(14):3451-6.

18. Lu X, Mu E, Wei Y et al. VCAM-1 promotes osteolytic expansion of indolent bone micrometastasis of breast cancer by engaging α4β1- positive osteoclast progenitors.

Cancer Cell 2011;20(6):701-14.

19. Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD et al. Reduction in new metas- tases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998;339(6):357-63.

20. Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up.

Ann Oncol 2008;19(12):2007-11.

21. Aft R, Naughton M, Trinkaus K et al. Effect of zoledronic acid on disseminated tumour cells in women with locally advanced breast cancer: an open label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;11(5):421-8.

Figure 1. Survie globale dans l’étude clodronate chez les patientes cM0i+ (d’après 20).

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

0 2 4 6 8 10 12 p = 0,049

Groupe clonodrate Groupe contrôle

Nombre d’années après la chirurgie Probabilité de survie sans événement

0 10 20 30 40 50 60

26/60 28/58

17/56 25/53

p = 0,054

Avec acide zolédronique Sans acide zolédronique

Patients avec cellules tumorales osseuses positives

Figure 2. Proportion de patientes avec DTC détec- tées avant (à gauche) et après (à droite) le traite- ment néo-adjuvant (d’après 21).

Références biblio- graphiques (suite)

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