La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 517 En direct de
San Antonio
Pr Jean-François Morère
Service d’oncologie médicale, hôpital Paul-Brousse, Villejuif.
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L’immunothérapie marque des points (enfin !) dans les cancers du sein
Les investigateurs de l’International Breast Cancer Study Group devaient avoir grand espoir dans la réussite de leur étude pour la nommer PANACEA. Si cette “panacea” n’est pas universelle, elle semble apporter des résultats concrets dans le traitement des cancers du sein avancés HER2+
résistant au trastuzumab.
S. Loi, professeure associée au Peter Mac Callum Cancer center de Melbourne, nous a expliqué que leur souhait était de rechercher si l’immunothérapie pouvait agir dans cette situation (abstr. GS2-06) [figure].
Leur raisonnement était fondé sur les observations suivantes :
➤ les cancers HER2+ ont un taux élevé d’infiltration par les cellules T ;
➤ les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) sont associés à un meilleur pronostic et à une réponse au trastuzumab et à la chimiothérapie (1, 2) ;
➤ le trastuzumab présente des mécanismes d’action médiés par l’immunité (3, 4) ;
➤ les études précliniques suggèrent également des mécanismes immuns de résistance à ce médicament ;
➤ enfin, ces mécanismes de résistance pourraient être surmontés par des associations d’inhibiteurs de checkpoint (5).
Selon S. Loi, “l’évasion immunitaire représente une partie de la résistance biologique au trastuzumab chez ces patientes”.
Dans cet essai clinique de phase Ib/II à 1 bras mais plusieurs cohortes, S. Loi et ses collègues ont inclus 58 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé dont la maladie avait progressé sous un traitement à base de trastuzumab.
Toutes les tumeurs étaient testées de façon centralisée pour la positivité HER2, le statut de PD-L1 et la quantité de TIL.
TRIBUNE
• HER2+ confirmé
• ECOG 0-1
• Échantillon tumoral < 1 an
• Tumeur mesurable
• Progression sous trastuzumab ou TDM-1
Phase Ib Pembrolizumab 2 mg/kg et 10 mg/kg IV +
trastuzumab/3 semaines Phase II Pembrolizumab 200 mg i.v. +
trastuzumab/3 semaines
Phase II Pembrolizumab 200 mg i.v. +
trastuzumab/3 semaines PD-L1+
PD-L1–
Figure. Schéma de l’étude PANACEA.
© La lettre du Sénologue 201;78;34-42
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La phase Ib consistait en une escalade de dose du pembolizumab, associée à une dose fixe standard de trastuzumab. Aucune toxicité dose-limitante n’a finalement été observée.
La phase II comportait 2 cohortes :
➤ une cohorte de 40 patientes PD-L1+ ;
➤ une cohorte de 12 patientes PD-L1–.
Les patientes recevaient le traitement combiné pendant 24 mois ou jusqu’à progression.
Les objectifs, dans la population PD-L1+ en intention de traiter, ont été atteints : taux de réponse objective de 15 %, taux de contrôle de la maladie de 25 %.
Dans le sous-groupe des patientes PD-L1+ et TIL > 5 %, le taux de réponse objective montait à 39 % et le taux de contrôle de la maladie à 47 %,
alors qu’aucune réponse n’a été observée dans la cohorte PD-L1–.
Finalement, 5 patientes de la cohorte (soit 10,8 % des patientes de ce groupe) sont toujours en contrôle de leur maladie.
Si l’on s’intéresse maintenant à la tolérance, S. Loi a souligné que l’association a bien été supportée, avec seulement une fatigue de grade 1-2 comme événement le plus fréquent (21 %).
Quatre effets indésirables liés à l’immunothérapie ont été constatés, dont 2 (chez la même patiente) étaient complètement régressifs.
Résumons, avec les investigateurs, que :
➤ la quantification des TIL pourrait permettre de sélectionner les patientes les plus à même d’obtenir une réponse ;
➤ cette combinaison offre, pour les répondeurs, un contrôle durable sans chimiothérapie ;
➤ il sera nécessaire de développer des combinaisons à base de thérapeutiques anti-HER2 (plus) efficaces, en particulier en cas de TIL bas.
Laissons le mot de la fin à S. Loi : “Nos résultats suggèrent que l’inhibition de PD-1 fera probablement partie de l’arsenal thérapeutique en cas de tumeurs HER2+ dans le futur”.
J.F. Morère déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Pierre Fabre.
Références bibliographiques
1. Loi S, Sirtaine N, Piette F et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol 2013;31(7):860-7.
2. Loi S, Michiels S, Salgado R et al. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial. Ann Oncol 2014;25(8):1544-50.
3. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6(4):443-6.
4. Park SG, Jiang Z, Mortenson ED et al. The Therapeutic Effect of Anti-HER2/neu Antibody Depends on Both Innate and Adaptive Immunity. Cancer Cell 2010;18(2):160-70.
5. Stagg J, Loi S, Divisekera U et al. Anti-ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti-PD-1 or anti-CD137 mAb therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108(17):7142-7.
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