Article pp.339-347 du Vol.25 n°5-6 (2005)

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Dans chaque numéro, Sciences des Aliments reproduit, pour son actualité, son originalité ou ses implications scientifiques, un article précédemment publié dans Cholé-Doc, bimestriel d’actua- lités nutritionnelles du CERIN, destiné aux médecins, chercheurs et spécialistes de la nutrition.

Le CERIN (Centre de recherche et d’information nutritionnelles), association loi 1901, est un organisme scientifique dont la mission est de favoriser le développement et la diffusion des connaissances sur les relations entre alimentation et santé. En partenariat avec les organismes de santé publique et les professionnels de santé, le CERIN met en place des programmes de recherche, de formation et d’information. Ces actions ont pour objectif de valoriser les bénéfi- ces des comportements alimentaires équilibrés dans une perspective de prévention nutrition- nelle adaptée aux différents groupes de population.

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L’ACTUALITÉ EN NUTRITION

De l’obésité au diabète de type 2 : épidémiologie et physiopathologie

F. Fumeron

INSERM U695 – Déterminants génétiques du diabète de type 2 et de ses complications vasculaires –Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris.

En 1995, le nombre de diabétiques dans le monde était estimé à 135 millions. En 2003, ce nombre a été estimé à 189 millions. L’évolution prévue est de 221 millions en 2010 et 324 millions en 2025, représentant environ 6,3 % de la population mondiale (1).

Le diabète de type 2 – plus de 90 % des diabètes – représente l’essentiel du problème de Santé publique constitué par cette épidémie (2). Cet accroissement du nombre de diabé- tiques est essentiellement dû aux changements de mode de vie : sédentarité croissante et surabondance de l’offre alimentaire favorisant le surpoids et l’obésité.

1 – ÉPIDÉMIOLOGIE

1.1 L’exemple américain

Aux États-Unis, la prévalence de l’obésité a doublé en 20 ans (enquêtes NHANES National Health and Nutrition Examination Survey : enquêtes nationales sur la santé et l’alimentation) (3-5). En 2000, 33 % des adultes US étaient en surpoids (IMC entre 25 et 30) et 31 % obèses (IMC ≥ 30). Actuellement 59 millions d’adultes américains environ sont obèses.

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On estime que l’augmentation de 25 % de la prévalence du diabète ces 20 dernières années aux États-Unis est due à cette explosion du nombre d’obèses (6) : l’indice de masse corporelle (IMC), le gain de poids et la localisation abdominale de la graisse sont en effet des facteurs de risque majeurs du diabète de type 2. Les deux tiers des adultes diabétiques de type 2 ont un IMC au moins égal à 27 (7). De plus, le risque de diabète augmente de manière linéaire avec l’IMC : 2 % chez les sujets en surpoids (IMC ≥ 25), 8 % chez les obèses modérés (30-34,9 kg/m²) et 13 % chez les obèses massifs (IMC ≥ 35 kg/m²) (6). La fameuse étude prospective sur les infirmières américaines montre une augmentation du risque chez les femmes de poids « normal » avec un IMC supé- rieur à 22 kg/m² (8,9). Un gain de poids à l’âge adulte est également un facteur diabétogène, même chez des individus à niveau initialement bas d’IMC (9, 10).

1.2 En France

Depuis 1980, on observe une augmentation de la prévalence du diabète, de 3 à 5 % par an. Ainsi, elle est passée de 1,8 % en 1980 à 3,4 % en 2002 (1, 2). Ces chiffres repo- sent sur les données de la CNAMTS fondées sur les remboursements de traitements anti- diabétiques. On estime à 0,3 % les diabétiques traités par le régime seul, le plus difficile étant d’estimer le nombre de diabétiques qui s’ignorent. Ce doublement de la fréquence du diabète accompagne une augmentation de la prévalence de l’obésité, évaluée par un IMC supérieur ou égal à 30, chez les sujets de 18 ans ou plus. Entre 1981 et 2003, celle- ci est passée de 6,1 % à 11,9 % (enquêtes « Obépi »).

La fréquence du surpoids (IMC à 25 ou plus) a également largement progressé, l’augmentation du poids moyen étant de 1,7 kg en 6 ans (entre 1997 et 2003) (1, 2).

1.3 Chez les jeunes

Le vieillissement de la population dans les pays occidentaux s’accompagne d’une élévation du nombre de diabètes de type 2, mais l’épidémie d’obésité chez les jeunes s’accompagne également d’une augmentation ou plutôt de l’apparition de cas de diabète de type 2 (jusqu’à une époque récente, le diabète des sujets jeunes était exclusivement le diabète de type 1, insulino-dépendant). D’abord observé aux États-Unis, ce phénomène peut maintenant être vu en France. Au dernier congrès de l’ALFEDIAM (Association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques), une enquête sur une cohorte suivie à l’hôpital Robert Debré montre que sur 271 nouveaux cas de diabète chez les moins de 16 ans apparus entre 2001 et 2003, 14 (5,2 %) ont été classés DT2 (11). Dans le même centre, dans la période 1993-1998, sur 370 sujets, le nombre de DT2 n’était que de 8 (2,2 %).

1.4 L’obésité abdominale (centrale ou androïde) est très fortement liée au diabète de type 2

Dans la cohorte des professionnels de santé américains, sur 27 200 sujets inclus et suivis pendant 13 ans, 884 sont devenus diabétiques de type 2 (12). Le risque relatif augmente de manière continue en fonction des quintiles d’IMC, du tour de taille, et du rapport taille/hanches. Le tour de taille est très fortement corrélé à la corpulence totale, mais même lorsqu’on ajuste sur l’IMC, le risque associé au tour de taille et au rapport taille/

hanches reste très significatif. 82,5 % des diabètes de type 2 se situent au-dessus de la médiane de l’IMC (24,8), 83,6 % au-dessus de la médiane du tour de taille (94 cm) et 74,1 % au-dessus de la médiane du rapport (0,94). La corpulence totale et l’obésité abdominale sont donc des facteurs indépendants très importants dans la prédiction du risque de diabète de type 2 (12).

En France, dans les enquêtes déjà citées, le tour de taille est passé de 84,6 cm en 1997 à 86,2 en 2000 et 87,2 en 2003.

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2 – LIEN PHYSIOPATHOLOGIQUE ENTRE OBÉSITÉ ET DIABÈTE DE TYPE 2

Schématiquement, le diabète de type 2 résulte d’une résistance à l’insuline et d’une diminution de la capacité de sécrétion de l’insuline par les cellules β des îlots de Langerhans. En effet, avec la résistance à l’insuline des tissus, l’homéostasie glucidique se maintient aux dépens d’une sécrétion accrue d’insuline. Quand les cellules β^{ne peu-} vent plus accroître leur production d’insuline, la glycémie augmente. À terme, la capacité de sécrétion s’altère puis s’épuise, nécessitant parfois la mise sous insuline des patients.

80 % des diabétiques de type 2 sont obèses ou en surpoids. Une perte ou un gain de poids sont étroitement corrélés à des variations de sensibilité à l’insuline, ce qui constitue un argument fort en faveur d’une relation de cause à effet entre obésité et insulino-résis- tance (13, 14). Celle-ci est particulièrement corrélée à l’obésité abdominale (localisation

« androïde », liée à l’augmentation du tissu gras viscéral) (15). Le tissu adipeux est reconnu comme un acteur majeur dans la résistance à l’insuline et le syndrome qui lui est associé encore appelé syndrome métabolique, souvent précurseur du diabète de type 2.

Le tissu adipeux est maintenant considéré comme un organe endocrine métaboliquement actif capable de produire des substances modifiant la sensibilité à l’insuline et impliquées dans le syndrome métabolique : acides gras libres, cytokines pro- ou antiinflammatoires (13, 14, 16).

2.1 Faux paradoxe

Le facteur de transcription PPARγ est indispensable au développement du tissu adipeux. Son activité est modulée par les acides gras. Un de ses polymorphismes modifiant la protéine (Pro12Ala) est protecteur vis-à-vis du diabète de type 2. Des molécules qui stimulent l’activité PPARγ, les thiazolidinediones (ou glitazones), forment une nouvelle classe d’antidiabétiques. Ainsi, la stimulation de PPARγ est liée à une amélioration de la résistance à l’insuline, avec entre autres, une augmentation de l’adiponectine circulante et une diminution de TNFα (cf. infra). Paradoxalement, un des effets secondaires des glitazones est d’augmenter la masse grasse.

Ce paradoxe n’est qu’apparent. En effet l’activité PPAR stimule la prolifération de petits adipocytes au niveau sous-cutané, aux dépens des adipocytes de grande taille du tissu viscéral, à l’activité lipolytique intense, ce qui montre encore une fois l’importance de la localisation de la graisse dans le risque diabétique.

3 – ACIDES GRAS LIBRES

3.1 Acides gras libres et résistance à l’insuline

Chez les obèses, on observe une augmentation de la concentration circulante d’acides gras libres provenant de la lipolyse des triglycérides du tissu adipeux (17). La lipolyse est augmentée malgré l’action anti-lipolytique de l’insuline, elle-même plus élevée chez les obèses. Physiologiquement, ces acides gras libres sont la principale source d’énergie chez les sujets à jeun. Avec l’obésité, le flux circulant excède les besoins des différents tissus, ce qui met en jeu des mécanismes de défense contribuant aux troubles métaboli- ques. L’importance du rôle des acides gras dans la résistance à l’insuline explique en grande partie la relation entre l’obésité abdominale et le risque de diabète (18).

La graisse viscérale est elle-même plus résistante à l’action de l’insuline que la graisse sous-cutanée. Elle est ainsi moins sensible à l’action anti-lipolytique de l’insuline et la production d’acides gras à partir du tissu viscéral est plus prononcée qu’à partir des autres dépôts (19). De plus, le tissu adipeux viscéral a un accès direct à la circulation

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portale ; l’augmentation des acides gras dans la circulation portale est responsable de leurs effets.

Une entrée excessive d’acides gras dans le muscle entraîne une résistance à l’insuline. Randle (20) a donné il y a une quarantaine d’années une explication, devenue classique, à ce phénomène : un excès d’acides gras libres in vivo contribue à la diminution de l’utilisation du glucose en inhibant son oxydation (cycle « glucose-acides gras »), et donc au développement du diabète de type 2. Cependant, cette hypothèse n’explique pas tous les effets des acides gras (21). Plus récemment, le rôle des acides gras dans la signalisation insulinique (blocage) a été évoqué. Une augmentation des métabolites des acides gras (diacylglycérol et acyl-coA) au niveau du muscle stimule la phosphorylation des récepteurs à l’insuline par la protéine kinase C, inhibe les mécanismes de la signalisation insulinique et entraîne ainsi une réduction du transport du glucose et une hyperglycémie (22-25).

Au niveau du foie, les acides gras libres augmentent son contenu en triglycérides.

Cette accumulation provoque une insulino-résistance comme elle le fait dans le muscle.

L’inhibition de l’action de l’insuline stimule la néoglucogénèse hépatique et la sortie hépa- tique de glucose. De plus, les acides gras fournissent également les cofacteurs nécessai- res à la néoglucogénèse hépatique (21, 23). L’accumulation de lipides hépatiques entraîne aussi la dyslipoprotéinémie classique du syndrome métabolique et du diabète de type 2 : hypertriglycéridémie, diminution des HDL, accumulation de LDL petites et den- ses.

3.2 Acides gras libres et sécrétion d’insuline

Les acides gras qui jouent un rôle majeur dans la résistance à l’insuline pourraient également jouer un rôle aussi important dans la perte de fonction des cellules β^{(21). En} effet, ce sont des substrats énergétiques majeurs de la cellule β des îlots de Langerhans. À court terme, les acides gras potentialisent la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. À long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline et provoquent une lipotoxicité. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer cet effet. Les acyl-coA qui s’accu- mulent dans la cellule β en réponse à une exposition chronique à des concentrations éle- vées d’acides gras se lient au canal K+ dépendant de l’ATP et empêchent sa fermeture, contribuant à la perte de sensibilité de la cellule β au glucose. Une 2^e explication est la modification de l’expression des gènes contrôlant le métabolisme du glucose et des acides gras (Glut 2, glucokinase, acétyl-coA carboxylase, etc.) aboutissant à une diminution du métabolisme du glucose dans les îlots. Les acides gras ont également un effet décou- plant sur les mitochondries (diminution de la synthèse d’ATP) partiellement responsable de l’inhibition de l’insulino-sécrétion en réponse au glucose, avec augmentation de la production de radicaux libres jouant certainement un rôle dans les phénomènes d’apop- tose. L’augmentation du contenu en lipides des îlots entraîne une augmentation de la synthèse de céramide qui stimulerait la formation de monoxyde d’azote (NO) et le déclen- chement de l’apoptose.

La perte des cellules β observée dans le diabète de type 2 expliquant le passage d’une insulino-résistance compensée à une insulino-requérance (21) serait donc une conséquence de la lipotoxicité ajoutée à la glucotoxicité liée à l’exposition chronique à l’hyperglycémie (26).

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4 – LE TISSU ADIPEUX SÉCRÈTE À LA FOIS DES PROTÉINES

ACTIVATRICES ET DES PROTÉINES INHIBITRICES DES PROCESSUS INFLAMMATOIRES

4.1 Adipocytokines pro-inflammatoires

Le tissu adipeux produit et sécrète de l’IL-6, du TNFα et d’autres cytokines impli- quées dans les processus inflammatoires augmentant l’insulino-résistance. Chez les obè- ses, on note une augmentation de la production de cytokines, qui interfère avec l’action anti-lipolytique de l’insuline et provoque la résistance à l’insuline du tissu adipeux, impli- quant un relargage d’acides gras plus important.

L’interleukine 6 (IL-6) est une cytokine secrétée à hauteur de 30 % par le tissu adipeux, essentiellement viscéral. La sécrétion d’IL6 par certaines cellules comme les macrophages est induite par d’autres cytokines comme l’IL1 et le TNFα et inhibée par l’IL-4 et l’IL-10. Les concentrations plasmatiques de IL-6 sont statistiquement plus éle- vées chez les obèses et les insulino-résistants (27). Une concentration plasmatique éle- vée d’IL6 est prédictive du risque de survenue d’un diabète type 2 (28, 29).

Les catécholamines stimulent la sécrétion d’IL-6, in vivo et in vitro, par des adipocytes humains (30-32). Il apparaît ainsi que l’insulino-résistance induite par les agonistes β3 adrénergiques et le TNFα serait due, en partie, à une augmentation de l’expression de IL-6 au niveau des adipocytes. L’IL-6 agirait essentiellement via une diminution de l’insulino-sensibilité, avec pour principales cibles l’IRS-1 et la PI3-Kinase, deux protéines inter- venant dans la signalisation de l’insuline, au niveau des adipocytes. Ce mécanisme a été montré sur des cellules 3T3-L1 et des cultures primaires d’hépatocytes murins. L’injec- tion d’IL-6 recombinante chez des souris et chez l’homme entraîne une augmentation de la néoglucogenèse hépatique, favorisant ainsi l’hyperglycémie (33, 34).

Le TNFα est une cytokine proinflammatoire à effets multiples. Ses effets biologiques dépendent de sa concentration. À concentration basse, il agit localement comme régula- teur de l’immuno-inflammation (effets autocrine et paracrine). À concentration élevée, il entre dans la circulation et agit comme un facteur endocrine, associé à la résistance à l’insuline (13, 35, 36). Il inhibe la transduction du signal de l’insuline et pourrait également diminuer sa sécrétion.

De plus, le TNFα augmente la production des AG libres ainsi que l’expression de la leptine dans le tissu adipeux, ce qui peut également avoir un rôle indirect dans le déve- loppement de la résistance à l’insuline des muscles et du foie (13). Les effets reliant la sensibilité à l’insuline et le TNFα ont été bien démontrés chez les rongeurs ; chez l’homme, l’augmentation de la masse du tissu adipeux n’entraîne pas de modifications significatives de la concentration de TNFα, et la neutralisation de son activité biologique n’a pas d’effet majeur sur la sensibilité à l’insuline chez des sujets diabétiques. Cepen- dant un polymorphisme génétique du gène du TNFα est associé à son expression et au risque de diabète (37, 38). De plus, TNFα et IL-6 interagissent, TNFα régulant l’expression d’IL-6 et IL-6 « downrégulant » l’expression de TNFα. Le tissu adipeux ne contient pas seulement des adipocytes mais aussi d’autres types de cellules, appartenant notam- ment au système immunitaire. Chez les obèses, le tissu adipeux se caractérise par une infiltration de macrophages, peut-être en raison de la sécrétion par les adipocytes de MCP1 (monocyte chemotactic protein-1) en réponse au TNFα, ce qui augmente la réponse inflammatoire (39).

La résistine est également sécrétée par l’adipocyte (40). Chez la souris, la résistine est associée à l’insulino-résistance et son expression est réduite par les thiazolidinediones (41). Ce dernier résultat n’a cependant pas été confirmé. Chez l’homme, son expression est faible et ne semble pas liée à la sensibilité à l’insuline. De plus, contrairement à la souris, sa sécrétion provient majoritairement des cellules non grasses du tissu adipeux.

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4.2 Adipocytokines insulino-sensibilisatrices

Une autre de ces adipocytokines de découverte récente, l’adiponectine, est au contraire associée négativement à l’obésité, au diabète et aux maladies cardiovasculai- res. Des expériences chez l’animal montrent que cette association pourrait être due à une relation de cause à effet, l’adiponectine protégerait effectivement de ces pathologies.

Chez l’homme, il a été montré chez les Indiens Pima (la population dont la prévalence du diabète de type 2 est la plus élevée au monde) ainsi qu’en Europe et dans nos propres études (42), qu’une concentration faible prédisait la survenue de l’insulino-résistance à long terme. L’effet de l’adiponectine passe par l’activation d’une enzyme, l’AMP kinase, qui active le transport musculaire de glucose et augmente l’oxydation des acides gras.

Ainsi, l’amélioration de la sensibilité à l’insuline est due en grande partie à une stimulation de l’oxydation des acides gras au niveau du foie et du muscle, diminuant ainsi leur contenu en triglycérides, et à une augmentation du captage de glucose par le muscle. Au niveau du foie, l’adiponectine inhibe la sortie hépatique de glucose. De plus elle inhibe l’action du TNFα et des interleukines proinflammatoires. Les polymorphismes de son gène sont liés à des concentrations variables de l’adiponectine, des variations de poids au cours du temps, et à une susceptibilité au diabète de type 2 (42).

Synthétisée en priorité par le tissu adipeux, la leptine, largement décrite comme signal de satiété (35, 43, 44) par une action sur les récepteurs hypothalamiques, pourrait influencer la sensibilité à l’insuline. Des récepteurs de la leptine sont également présents au niveau des tissus cibles du métabolisme énergétique (foie, muscles et tissu adipeux), tissus dans lesquels la leptine favorise l’oxydation des acides gras. En cas de résistance à la leptine, une accumulation de triglycérides se produirait en dehors du tissu adipeux, induisant une résistance hépatique et musculaire à l’insuline et inhibant sa sécrétion pan- créatique par un phénomène de lipotoxicité (cf. supra). Dans des modèles de souris surexprimant la leptine, la leptine augmente la sensibilité à l’insuline. Les souris déficien- tes en leptine ou en son récepteur sont obèses et diabétiques. Cependant les rares cas homologues chez l’homme ne sont pas particulièrement insulino-résistants comparés à des obèses de poids équivalents, et ne sont pas diabétiques. Chez l’homme, les effets de la leptine dans la susceptibilité à l’insulino-résistance et le diabète de type 2 ne sont pas clairs (35) mais il a été suggéré qu’une leptinémie basse dans le diabète de type 2 aug- mentait encore l’insulino-résistance et la gravité de la maladie (43).

Les sujets lipodystrophiques, ne possédant pas de tissu adipeux (donc produisant très peu de leptine) ont une résistance à l’insuline sévère, due à l’accumulation anormale de lipides dans les autres tissus. L’administration de leptine chez ces sujets montre un effet insulino-sensibilisateur (44). Comme l’adiponectine, la leptine est capable d’activer l’AMP kinase, ce qui est un argument pour son rôle insulino-sensibilisateur. Dans ce cas, les obè- ses qui, dans le cas général, sécrètent de grandes quantités de leptine, seraient leptino- résistants. De manière intéressante, il existe des effets complémentaires de la leptine et de l’adiponectine sur l’amélioration de la sensibilité à l’insuline dans la lipodystrophie.

5 – CONCLUSION

Les arguments épidémiologiques et physiopathologiques démontrent de manière absolue le lien causal entre obésité et diabète de type 2. Le rôle des acides gras issus du tissu adipeux est démontré, non seulement dans la résistance à l’insuline, mais aussi dans la diminution de la capacité insulino-sécrétoire. Les effets des cytokines produites par le tissu adipeux renforcent les arguments anciens en faveur d’une origine inflammatoire du diabète de type 2 et ouvrent la voie à de nouvelles voies de prévention et/ou de traitement du diabète de type 2 (39). Ainsi, chez les animaux obèses ou soumis à un régime gras, et chez l’homme diabétique de type 2, les salicylates ou l’aspirine à haute dose inhibent les voies de signalisation pro-inflammatoires et entraînent une amélioration de l’insulino-résistance (45, 46).

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DERNIÈRES NOUVELLES

17 mars 2005 : « Special report » dans le New England Journal of Medecine : l’espé- rance de vie va diminuer au cours du XXIe siècle dans la population américaine (47).

L’augmentation de l’espérance de vie des prévisions de l’administration américaine, extrapolée à partir des anciennes tendances, est fausse si l’on prend en compte les tendances actuelles d’expansion de l’obésité…

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. SIMON D., FAGOT-CAMPAGNA A., ESCHWÈGE E., BALKAU B. Diabète : défi- nition, dépistage et épidémiologie. In Traité de Diabétologie, coordonnateur Grimaldi A.

Médecine-Sciences Flammarion 2005; 3-21.

2. ESCHWÈGE E. Diabète de type 2 : l’épi- démie mondiale, données françaises. Offi- ciel Santé 2005 ; mars-avril (29): 60-62.

3. FLEGAL K.M., CARROLL M.D., OGDEN C.L., JOHNSON C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999- 2000. JAMA 2002; 288: 1723-1727.

4 HEDLEY A.A., OGDEN C.L., JOHNSON C.L., CARROLL M.D., CURTIN L.R., FLE- GAL K.M. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002. JAMA 2004; 291:

2847-2850.

5. OGDEN C.L., FLEGAL K.M., CARROLL M.D., JOHNSON C.L. Prevalence and trends in overweight among US children and adolescents, 1999-2000. JAMA 2002;

288: 1728-1732.

6. HARRIS M.I., FLEGAL K.M., COWIE C.C., EBERHARDT M.S., GOLDSTEIN D.E., LITTLE R.R., WIEDMEYER H.M., BYRD- HOLT D.D. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in US adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998; 21: 518- 524.

7. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Overweight, obesity, and health risk. Arch Intern Med 2000; 160: 898-904.

8. COLDITZ G.A., WILLETT W.C., STAMP- FER M.J., MANSON J.E., HENNEKENS

C.H., ARKY R.A., SPEIZER F.E. Weight as a risk factor for clinical diabetes in women.

Am J Epidemiol 1990; 132: 501-513.

9. COLDITZ G.A., WILLETT W.C., ROT- NITZKY A., MANSON J.E. WEIGHT gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 1995; 122:

481-486.

10. CHAN J.M., RIMM E.B., COLDITZ G.A., STAMPFER M.J., WILLETT W.C. Obesity, fat distribution and weight gain as risk fac- tors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994; 17: 961-969.

11. TUBIANA-RULI N., RAMOS E., BUBU- TEISHVILI L., CHEVENNE D., LEVY-MAR- CHAL C., CZERNICHOW P. Augmentation de l’incidence du diabète de type 2 dans une large cohorte pédiatrique française.

Diabetes Metab 2005; 31: suppl. 1, 1S19.

12. WANG Y., RIMM E.B., STAMPFER M.J., WILLETT W.C., HU F.B. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men. Am J Clin Nutr 2005; 81: 555–563.

13. ARNER P. The adipocyte in insulin resistance: key molecules and the impact of the thiazolidinediones. Trends Endocrinol Metab 2003; 14:137-145.

14. GRUNDY S.M. Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2595-2600.

15. CAREY D.G., JENKINS A.B., CAMPBELL L.V., FREUND J., CHISHOLM D.J. Abdo- minal fat and insulin resistance in normal and overweight women: direct measure- ments reveal a strong relationship in sub- jects at both low and high risk of NIDDM.

Diabetes 1996; 45: 633-638.

(8)

16. FERRÉ P. Tissu adipeux et insulino-résis- tance. In Traité de Diabétologie, coordonnateur Grimaldi A. Médecine-Sciences Flammarion 2005; 271-276.

17. HEPTULLA R., SMITTEN A., TEAGUE B., TAMBORLANE W.V., MA Y.Z., CAPRIO S.

Temporal patterns of circulating leptin levels in lean and obese adolescents: rela- tionships to insulin, growth hormone, and free fatty acids rhythmicity. J Clin Endocri- nol Metab 2001; 86: 90-96.

18. GOLDSTEIN B.J. Insulin resistance as the core defect in type 2 diabetes mellitus.

Am J Cardiol 2002; 90 (suppl): 3G-10G.

19. ZIERATH J.R., LIVINGSTON J.N., THÖRNE A., BOLINDER J., REYNISDOT- TIR S., LÖNNQVIST F., ARNER P. Regio- nal difference in insulin inhibition of nonesterified fatty acid release from human adipocytes: relation to insulin receptor phosphorylation and intracellular signalling through the insulin receptor substrate-1 pathway. Diabetologia 1998;

41: 1343-1354.

20. RANDLE P.J., GARLAND P.B., HALES C.N., NEWSHOLME E.A. The glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensiti- vity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963; i: 785–

789.

21. GIRARD J. Acides gras et résistance à l’insuline. Métabolisme, Hormones, Dia- bète et Nutrition 2004; VIII (1):14-20.

22. GRIFFIN M.E., MARCUCCI M.J., CLINE G.W., BELL K., BARUCCI N., LEE D., GOODYEAR L.J., KRAEGEN E.W., WHITE M.F., SHULMAN G.I. Free fatty acid–induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C and altera- tions in the insulin signaling cascade. Dia- betes 1999; 48: 1270-1274.

23. SHULMAN G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106:

171-176.

24. RUDERMAN N.B., SAHA A.K., VAVVAS D., WITTERS L.A. MALONYL-CoA, fuel sensing, and insulin resistance. Am J Phy- siol 1999; 276 (1 Pt 1): E1-E18.

25. YU C., CHEN Y., CLINE G.W., ZHANG D., ZONG H., WANG Y., BERGERON R., KIM J.K., CUSHMAN S.W., COONEY G.J., ATCHESON B., WHITE M.F., KRAEGEN E.W., SHULMAN G.I. Mechanism by which fatty acids inhibit insulin activation of IRS-1 associated phosphatidyl inositol

3-kinase activity in muscle. J Biol Chem 2002; 277: 50230-50236.

26. POITOUT V., ROBERTSON R.P. Secon- dary b-cell failure in type 2 diabetes. A convergence of glucotoxicity and lipotoxi- city. Endocrinology 2002: 143; 339-342.

27. VOZAROVA B., WEYER C., HANSON K., TATARANNI P.A., BOGARDUSC, PRAT- LEY R.E. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. Obes Res 2001; 9: 414-417.

28. PICKUP J.C., MATTOCK M.B., CHUSNEY G.D., BURT D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 1997; 40: 1286-1292.

29. PRADHAN A.D., MANSON J.E., RIFAI N., BURING J.E., RIDKER P.M. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of deve- loping type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286: 327-334.

30. MOHAMED-ALI V., FLOWER L., SETHI J., HOTAMISLIGIL G., GRAY R., HUM- PHRIES S.E., YORK D.A., PINKNEY J.

Beta-Adrenergic regulation of IL-6 release from adipose tissue: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:

5864-5869.

31. PATH G., BORNSTEIN S.R., GURNIAK M., CHROUSOS G.P., SCHERBAUM W.A., HAUNER H. Human breast adipocytes express interleukin-6 (IL-6) and its receptor system: increased IL-6 production by beta- adrenergic activation and effects of IL-6 on adipocyte function. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2281-2288.

32. VICENNATI V., VOTTERO A., FRIEDMAN C., PAPANICOLAOU D.A. Hormonal regulation of interleukin-6 production in human adipocytes. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 905-911.

33. STITH R.D., LUO J. Endocrine and carbo- hydrate responses to interleukin-6 in vivo.

Circ Shock 1994; 44: 210-215.

34. TSIGOS C., PAPANICOLAOU D.A., KYROU I., DEFENSOR R., MITSIADIS C.S., CHROUSOS G.P. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin- 6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4167-4170.

35. FASSHAUER M., PASCHKE R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance.

Diabetologia 2003; 46: 1594-1603.

(9)

36. KOPP H.P., KOPP C.W., FESTA A., KRZYZANOWSKA K., KRIWANEK S., MINAR E., ROKA R., SCHERNTHANER G.

Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1042-1047.

37. ROSMOND R. Association studies of genetic polymorphisms in central obesity:

a critical review. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27: 1141-1151.

38. KUBASZEK A., PIHLAJAMAKI J., KOMA- ROVSKI V., LINDI V., LINDSTROM J., ERIKSSON J., VALLE T.T., HAMALAINEN H., ILANNE-PARIKKA P., KEINANEN- KIUKAANNIEMI S., TUOMILEHTO J., UUSITUPA M., LAAKSO M. Promoter polymorphisms of the TNF-alpha (G- 308A) and IL-6 (C-174G) genes predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes.

2003; 52: 1872-1876.

39. TATARANNI P.A., ORTEGA E. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes?

Diabetes 2005; 54: 917-927.

40. SHULDINER A.R., YANG R., GONG D.-W.

Resistin, obesity, and insulin resistance:

the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl J Med 2001; 345:

1345-1346.

41. STEPPAN C.M., BAILEY S.T., BHAT S., BROWN E.J., BANERJEE R.R., WRI- GHT C.M., PATEL H.R., AHIMA R.S., LAZAR M.A. The hormone resistin links

obesity to diabetes. Nature 2001; 409:

307-312.

42. FUMERON F., AUBERT R., SIDDIQ A., BETOULLE D., PÉAN F., HADJADJ S., BALKAU B., TICHET J., WILPART E., CHESNIER M.C., FROGUEL P., MARRE M. and the DESIR study group. Adiponec- tin gene polymorphisms and adiponectin levels are independently associated with the development of hyperglycemia during a three-year period: the DESIR prospective study. Diabetes 2004; 53: 1150-1157.

43. SANDOVAL D.A., DAVIS S.N. Leptin:

metabolic control and regulation. J Diabe- tes Complications 2003; 17: 108-113.

44. PETERSEN K.F., ORAL E.A., DUFOUR S., et al. Leptin reverses insulin resistance and hepatic steatosis in patients with severe lipodystrophy. J Clin Invest 2002;

109: 1345-1350.

45. YUAN M., KONSTANTOPOULOS N., LEE J., et al. Reversal of obesity- and diet induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta. Science 2001; 293: 1673-1677.

46. HUNDAL R.S., PETERSEN K.F., MAYER- SON A.B., et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose meta- bolism in type 2 diabetes. J Clin Invest 2002; 109: 1321-1326.

47. OLSHANSKY S.J., PASSARO D.J., HERSHOW R.C., LAYDEN J., CARNES B.A., BRODY J., HAYFLICK L., BUTLER R.N., ALLISON D.B., LUDWIG D.S. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med 2005; 352: 1138-1145.

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